临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础.ppt

第三章、第三章、药物治物治疗的的临床床药理学基理学基础临床药效学与临床药动学1 1.第一第一节临床床药效学效学2 2.一、药物的作用（一）概念药物作用物作用:是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制，有其特异性 药物效物效应:是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性 作用与效应的区别3 3.阿托品M受体激动作用扩瞳效应4 4.（二）药物治疗作用分类1 1、根据用、根据用药药目的分目的分为为（1 1）对对因治因治疗疗(治本）治本）（2 2）对对症治症治疗疗（治（治标标）急急则则治治标标,缓则缓则治本治本,应标应标本兼治。本兼治。2 2、根据作用部位分、根据作用部位分为为（1 1）局部作用：吸收入血之前在用）局部作用：吸收入血之前在用药药部位部位产产生的作用，生的作用，如硫酸如硫酸镁导镁导泻等泻等（2 2）全身作用（吸收作用）：吸收入血后）全身作用（吸收作用）：吸收入血后产产生的作用生的作用5 5.3、根据作用、根据作用产生的先后生的先后顺序，可分序，可分为（1）原）原发作用（直接作用）：作用（直接作用）：药物物对机体机体先先产生的作用生的作用l l钙钙通道阻滞通道阻滞通道阻滞通道阻滞剂剂降降降降压压作用作用作用作用（2）继发作用（作用（间接作用）：由接作用）：由药物原物原发作用引起的作用引起的进一步作用一步作用l l钙钙通道阻滞通道阻滞通道阻滞通道阻滞剂剂降降降降压压作用，反射性交感活性增作用，反射性交感活性增作用，反射性交感活性增作用，反射性交感活性增强强，导导致心率增快致心率增快致心率增快致心率增快6 6.（三）药物的不良反应副反副反应应（side reaction)side reaction)指指药药物在治物在治疗剂疗剂量量时产时产生生与治与治与治与治疗疗目的无关目的无关目的无关目的无关的作用。的作用。可随治可随治疗疗目的改目的改变变。毒性反毒性反应应（toxic reaction)toxic reaction)指指药药物物剂剂量量过过大或用大或用药时间过长药时间过长而而引起机体引起机体引起机体引起机体损损害害害害性反性反应应。急性毒性：毒性反急性毒性：毒性反应应因因剂剂量量过过大而立即大而立即发发生。生。CVSCVS、CNSCNS、R R 长长期毒性：因期毒性：因长长期使用而逐期使用而逐渐发渐发生的毒性。生的毒性。肝、肝、肾肾、骨髓、内分泌、骨髓、内分泌7 7.变态反应（过敏反应）定定义义：指少数人：指少数人对对某些某些药药物物产产生的病理性免疫反生的病理性免疫反应应。特点：特点：l l免疫反免疫反应应，l l与与剂剂量无关，量无关，l l与与药药物原有效物原有效应应无关，无关，l l药药理性拮抗理性拮抗药药无效无效表表现现：（1 1）过过敏性休克：快速敏性休克：快速过过敏反敏反应应（2 2）免疫复合体反）免疫复合体反应应（IgGIgG与致敏与致敏药药补补体系体系统统）（3 3）细细胞毒性反胞毒性反应应（4 4）迟发迟发性性细细胞反胞反应应8 8.后遗效应指停药后原血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。特异质反应某些病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。反应与药物的固有药理作用基本一致。9 9.三致作用（致癌、致畸、致突变）药物依赖性是指患者是指患者连续连续使用某些使用某些药药物后，物后，产产生一种不可停生一种不可停用的渴求用的渴求现现象。象。（1 1）生理依）生理依赖赖性（成性（成瘾瘾性）性）指反复使用某些指反复使用某些药药物后造成一种身体适物后造成一种身体适应应状状态态，中断用中断用药药可可导导致戒断症状。致戒断症状。（2 2）心理依）心理依赖赖性：中断用性：中断用药药无明无明显显戒断症状戒断症状依赖性药物的分类（1 1）麻醉）麻醉药药品：品：吗吗啡等啡等（2 2）精神）精神药药品：品：镇镇静催眠静催眠药药、抗焦、抗焦虑药虑药（3 3）其他：烟）其他：烟1010.二、二、药物作用的受体学物作用的受体学说（一）概念：1 1、受体：是存在于、受体：是存在于细细胞膜或胞膜或细细胞内的一种能胞内的一种能选选择择性地同相性地同相应应的的递质递质、激素、自体活性物、激素、自体活性物质质或或药药物等相物等相结结合，并能合，并能产产生特定生理效生特定生理效应应的一种大分的一种大分子物子物质质（主要（主要为为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或或酶酶的一部分）。的一部分）。2 2、配体：是指内源性、配体：是指内源性递质递质、激素、自体活性物、激素、自体活性物质质或或结结构特异的构特异的药药物。物。3 3、受点：受体某个部位的构象具有高度、受点：受体某个部位的构象具有高度选择选择性，性，能正确能正确识别识别并特异地并特异地结结合某些立体特异性配体，合某些立体特异性配体，这这种特异的种特异的结结合部位称受点。合部位称受点。1111.（二）受体的类型：1 1、细细胞膜受体胞膜受体2 2、胞、胞浆浆受体受体3 3、细细胞核受体胞核受体1、特异性2、敏感性（生物放大系统，第二信使）3、饱和性4、可逆性（三）受体的特点：（四）受体特异性的相对性：出现副作用和毒性的基础1212.（五）受体与药物的结合1 1、结结合方式：合方式：非共价鍵、共价非共价鍵、共价键键后者牢固，后者牢固，药药效持久效持久2 2、产产生生理效生生理效应应的必的必须须条件：条件：亲亲和力：是指和力：是指药药物与受体物与受体结结合的能力。是作用合的能力。是作用强强度的决定因素。度的决定因素。内在活性：是指内在活性：是指药药物与受体物与受体结结合引起受体激合引起受体激动动产产生效生效应应的能力。是的能力。是药药物最大效物最大效应应或作用性或作用性质质的的决定因素。决定因素。1313.3、分类：激动剂：指与受体既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。拮抗剂：指与受体具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。竞竞争性拮抗争性拮抗剂剂：可逆性：可逆性结结合，降低激合，降低激动药动药与受与受体的体的亲亲和力，但不降低其内在活性和力，但不降低其内在活性非非竞竞争性拮抗争性拮抗剂剂：不可逆性：不可逆性结结合，既降低激合，既降低激动动药药与受体的与受体的亲亲和力，又降低其内在活性和力，又降低其内在活性部分激动剂：具有激动药和拮抗药双重特性。与受体的亲和力较强，但内在活性较弱。1414.（六）受体储备 激激动剂产动剂产生最大效生最大效应时应时，仍存在未被占，仍存在未被占领领的受体的受体（七）受体调节（数目、亲和力）1 1、衰减性、衰减性调节调节（激（激动剂动剂、高、高浓浓度）度）敏感性降低、耐受敏感性降低、耐受2 2、上增性、上增性调节调节（拮抗（拮抗剂剂、低、低浓浓度）度）增敏、反跳增敏、反跳3 3、同种、同种调节调节和异种和异种调节调节（八）药物受体作用学说1 1、占、占领领学学说说2 2、速率学、速率学说说3 3、二、二态态学学说说（活化状（活化状态态和静息状和静息状态态）1515.（九）跨膜信息传递的受体分类1 1、门门控离子通道受体控离子通道受体2 2、GG蛋白耦蛋白耦联联受体受体3 3、酪氨酸激、酪氨酸激酶酶受体受体4 4、细细胞内受体胞内受体5 5、细细胞因子受体胞因子受体6 6、其他、其他1616.（十）跨膜信息传递1 1、第一信使：激素、神、第一信使：激素、神经递质经递质、细细胞因子胞因子2 2、第二信使：第一信使作用于靶、第二信使：第一信使作用于靶细细胞后刺激胞胞后刺激胞浆产浆产生的信息分子。生的信息分子。cAMPcAMPcGMPcGMPIP3,DAGIP3,DAGCaCa2+2+GG蛋白蛋白1717.二、药物作用的非受体机制1 1、影响、影响酶酶：抑制、激活、复活、：抑制、激活、复活、诱导诱导、生成或、生成或补补充充2 2、影响离子通道：控制离子、影响离子通道：控制离子转转运运3 3、影响、影响转转运：运：钠钠离子排出离子排出4 4、影响代、影响代谢谢：抗：抗肿肿瘤瘤药药很多很多5 5、影响免疫、影响免疫6 6、理化反、理化反应应7 7、导导入基因入基因1818.三、三、药物的量效关系及物的量效关系及时效关系效关系（一）（一）剂量：量：无效量无效量无效量无效量最小有效量（最小有效量（最小有效量（最小有效量（阈剂阈剂量）：量）：量）：量）：刚刚引起引起引起引起药药理效理效理效理效应应的的的的剂剂量量量量治治治治疗疗量（常用量）：比量（常用量）：比量（常用量）：比量（常用量）：比阈剂阈剂量大而小于极量的量大而小于极量的量大而小于极量的量大而小于极量的剂剂量量量量最大有效量（极量）：引起最大效最大有效量（极量）：引起最大效最大有效量（极量）：引起最大效最大有效量（极量）：引起最大效应应而不出而不出而不出而不出现现中毒的中毒的中毒的中毒的剂剂量量量量最小中毒量最小中毒量最小中毒量最小中毒量致死量致死量致死量致死量1919.无效量无效量最小有效量常用量极量最小中毒量中毒量最小致死量致死量2020.（二）量效曲线1、量反应的量效曲线2、质反应（全或无反应）量效曲线2121.量反应的量-效曲线2222.量反应曲线的特征强强度、效能、量效度、效能、量效变变化速度和差异。化速度和差异。强强度（效价）：指度（效价）：指药药物作用物作用强强弱的程度。弱的程度。效能：指效能：指药药物物产产生的最大效生的最大效应应，以，以药药物作用指物作用指标标的最大数的最大数值值表示。表示。量效量效变变化速度化速度差异（生物差异（生物变变异性）异性）2323.质反应的量效曲线（频率分布曲线、累加量效曲线）2424.安全性评价指标半数有效量（ED5050）半数中毒量（TD5050）半数致死量（LD5050）治疗指数（TI）LD50/ED50 可靠安全系数（CSF）LD1/ED99安全范围 ED95 LD5之间对数值差2525.第二第二节、临床床药动学学2626.研究内容研究药物在体内变化过程(ADME)的规律及影响因素：l l四个四个变变化化过过程程 吸收吸收 (Absorption)(Absorption)分布分布 (Distribution)(Distribution)转转化化 (Metablisom)(Metablisom)排泄排泄 (Excretion)(Excretion)研究药物（浓度）随时间变化的动力学（或速率）过程l l数学数学l l图图表表2727.吸收吸收定义：药物由给药部位进入血液循环的过程l l静脉给药直接入血，无吸收过程起效快慢：静脉静脉注射注射皮下皮下注射注射肌肉肌肉注射注射吸吸入入，舌舌下下直直肠口口服服贴皮皮2828.2929.一、消化道给药1、口服(per os)吸收部位：主要小肠粘膜口服口服药吸收的影响因素吸收的影响因素:l l药物因素：酸碱、剂型、生物利用度、稳定性l l胃肠方面因素：蠕动、血流l l首过消除效应：l l其他：吸收部位的pH值3030.首过消除(first pass elimination)：l l药物在胃肠道吸收后先经门静脉进入肝脏，再进入体循环。其在肠粘膜和肝脏中极易被代谢灭活，使得其进入体循环的药量减少，这种现象称为首过消除。l l首过消除明显的药物不宜口服：硝酸甘油，95%l l存在饱和性，给药剂量，血药浓度加大3131.口服给药特点：l l经济经济方便方便l l引起胃引起胃肠肠道反道反应应l l吸收率受吸收率受许许多因素的影响多因素的影响l l不适用于昏迷、抽搐及呕吐患者不适用于昏迷、抽搐及呕吐患者3232.2、舌下给药(sublingual)：硝酸甘油l l吸收部位：粘膜l l特点：经经舌下静脉直接舌下静脉直接进进入血液循入血液循环环，起效快，起效快不被消化液破坏不被消化液破坏不不经经肝肝脏脏，无首，无首过过效效应应3、直肠给药(per rectum)l l吸收部位：直肠粘膜l l特点：避免上消化道刺激性避免上消化道刺激性适用于胃适用于胃肠肠反反应应重或口服有困重或口服有困难难者者应应用不方便，吸收受限用不方便，吸收受限3333.二、注射给药l l皮下注射皮下注射(sc)(sc)l l肌内注射肌内注射(im)(im)l l静脉注射静脉注射(iv)(iv)l l静脉滴注静脉滴注(iv in drop)(iv in drop)特点：l l适用于消化道吸收不好的适用于消化道吸收不好的药药物物l l适用于首适用于首过过消除明消除明显显的的药药物物l l起效更快起效更快3434.不同的注射方式l l静脉注射：危急病人，缓慢（静脉滴注）l l肌肉注射：吸收快、维持时间长 局部疼痛、组织坏死 注射液量5 mll l皮下注射：吸收慢，维持时间长，注射方便 不适用于油剂或刺激性较大的药物 注射液量2-3 ml l l皮内注射：皮肤试验或疫苗，磺胺磺胺噻唑噻唑，所，所以以为为治治疗疗化化脓脓性性脑脑膜炎的首膜炎的首选药选药。l l例例2 2：左旋多巴治：左旋多巴治疗疗帕金森病帕金森病（2）胎盘屏障：将母将母婴婴之之间间血液分开，但与一般毛血液分开，但与一般毛细细血管无血管无显显著著差异，不能保差异，不能保证证胎儿免遭外源性化合物的影响胎儿免遭外源性化合物的影响（3）血眼、血关节屏障：局部直接给药3939.3、体液pH值：胞外：pH7.4 胞内：pH7.0 弱碱性药物在细胞内浓度高，弱酸性药物在细胞外浓度高。例：治例：治疗疗苯巴比妥（弱酸）中毒的方法及机理？苯巴比妥（弱酸）中毒的方法及机理？（1 1）碱化血液促使）碱化血液促使药药物迅速由物迅速由细细胞内向血胞内向血浆转浆转移移（2 2）碱化尿液减少）碱化尿液减少药药物在物在肾肾小管的重吸收。小管的重吸收。4040.转化化定义：药物在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。器官：肝脏。1、药物转化的方式与步骤第I时相：氧化、还原、水解（引入或暴露极性集团）第II时相：结合（生成易溶于水、极性高的药物，易于排出体外）4141.2、转化的意义l l灭灭活：大部分活：大部分l l活化：少部分，阿斯匹林活化：少部分，阿斯匹林4242.3 3、药药物物转转化的化的酶酶系系统统分分类类：l l专专一性一性酶类酶类：胆碱胆碱酯酶酯酶l l非非专专一性一性酶类酶类（混合功能氧化（混合功能氧化酶酶系系统统）肝肝药酶药酶（肝（肝脏脏微粒体微粒体细细胞色素胞色素P P450450酶酶系系统统）7070余种余种针对针对数百种数百种药药物物组组成：血成：血红红蛋白蛋白类类黄素蛋白黄素蛋白类类磷脂磷脂类类4343.药酶诱导剂：凡能增强药酶活性的药物称为药酶诱导剂。药酶抑制剂：凡能抑制药酶活性的药物称为药酶抑制剂。效应：l l增增强强或减弱自身或减弱自身转转化；化；l l增增强强或减弱其它或减弱其它药药物的效物的效应应。常见的药酶诱导剂和抑制剂：了解4444.排泄排泄定义：药物及其代谢产物被排出体外的过程称为排泄。排泄途径l l1 1、肾脏肾脏：肾肾小球小球滤过滤过：大多数：大多数药药物物 肾肾小管被小管被动动重吸收：部分脂溶性高，非解离型重吸收：部分脂溶性高，非解离型药药物，重吸收多物，重吸收多 肾肾小管主小管主动动分泌分泌:存在存在竞竞争性抑制争性抑制l l丙磺舒抑制青霉素主丙磺舒抑制青霉素主动动分泌分泌 影响因素：血影响因素：血浆结浆结合率；合率；肾肾血流量血流量4545.2、胆汁肝肠循环(hepato-enteral circulation):l l如：洋地黄如：洋地黄类药类药物肝物肝肠肠循循环环血血浆浆t t1/21/2延延长长4646.3、其它l l唾液：血唾液：血药浓药浓度度监测监测l l乳汁：碱性乳汁：碱性药药物排泄多物排泄多l l汗液：尿毒症汗液：尿毒症时时的尿素的尿素l l泪液：利福霉素泪液：利福霉素钠钠血血红红色眼泪色眼泪4747.药物代物代谢动力学的一些重要概念力学的一些重要概念药药物代物代谢谢是一个是一个动态过动态过程，因此程，因此为为了定量研究，了定量研究，必必须须引入引入动动力学概念。力学概念。特点：用曲特点：用曲线图线图、数学方程、参数来描述、数学方程、参数来描述药药物代物代谢谢的的过过程程l l1 1、药药物物浓浓度度时间时间曲曲线线l l2 2、生物利用度（、生物利用度（F F）l l3 3、药药物消除物消除类类型（一型（一级动级动力学、零力学、零级动级动力学）力学）l l4 4、半衰期（、半衰期（t t1/21/2)及多次用及多次用药药的的药药时时曲曲线线l l5 5、房室模型（一室模型、二室模型）、房室模型（一室模型、二室模型）4848.1.药药物物物物浓浓度度度度时间时间曲曲曲曲线线(time-concentration curve)：时量曲线4949.AUC：药时曲线下的面积表示一段时间内药物吸收到血中的累积量，反映药物的吸收情况。5050.2、生物利用度（F）定定义义：指血管外：指血管外给药时给药时，药药物制物制剂剂被机体吸收利被机体吸收利用的程度。用的程度。用一定用一定时间时间内内药药物被机体吸收的百分率表示。物被机体吸收的百分率表示。绝对绝对生物利用度：生物利用度：F=F=口服等量口服等量药药物物AUC 100%AUC 100%静注等量静注等量药药物物AUCAUC相相对对生物利用度：生物利用度：F=F=受受试药试药物物AUC 100%AUC 100%标标准准药药物物AUCAUC5151.3、药物消除类型消除：指药物转运或转化。消除速率常数(k)：表示单位时间内药物被消除的百分率。P3434l l为为一常数一常数l l反映反映药药物消除的快慢物消除的快慢 kk，消除快，消除快5252.（1）一级动力学消除（恒比消除）特点:l l药药物消除的速率与血物消除的速率与血药浓药浓度成正比，度成正比，单单位位时间时间内消除相同比例的内消除相同比例的药药物物等比消除。等比消除。l l大多数大多数药药物的常用物的常用剂剂量按一量按一级动级动力学力学进进行消除。行消除。5353.dcdt=-kc 其中其中dcdt为消除速率，消除速率，k为消除消除转运速率常数，运速率常数，c为血血药浓度。度。Ct t=Co oe-kt-kt一一级消除半衰期消除半衰期t 0.693/K5454.（2）零级动力学消除（恒量消除）特点：l l药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。l l多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。l l血浆药物的t 1/21/2随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。5555.（3）非线性消除先以零级动力学消除再以一级动力学消除少数药物如此：阿司匹林5656.4、半衰期（t1/2）和多次给药的药时曲线定义：指血药浓度下降一半所需的时间，也称血浆半衰期。意义：反映药物消除的快慢以t1/2为时间间隔给药，经过（4-6）个半衰期，血药浓度可接近坪值稳态血药浓度区分药效长短剂量与给药时间调整的依据5757.5858.指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，以L或 L/kg表示。l lVd=Vd=体内体内药药物物总总量（量（A A）/血血药浓药浓度（度（C C）l l反映反映药药物在体内分布的广泛程度物在体内分布的广泛程度 如70kg的人:Vd 为l l5L=5L=分布于血分布于血浆浆；l l10-20L=10-20L=细细胞外液，全身体液；胞外液，全身体液；l l40L=40L=细细胞内外液，胞内外液，组织组织器官；器官；l l100L=100L=特定特定组织储组织储存存5、表观分布容积（Vd）5959.6、房室模型及、房室模型及药动学参数学参数计算：算：了解了解二室模型：二室模型：二室模型：二室模型：中央室、周中央室、周边边室室药物物一室模型一室模型二室模型二室模型药物物中央室中央室周周边室室吸收吸收消除消除吸收吸收消除消除6060.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用6161.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！6262.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求6363.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field6464.