巨球蛋白血症课件.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,华氏巨球蛋白血症,定义,华氏巨球蛋白血症是一种源于能分化为成熟浆细胞的,B,淋巴细胞的恶性增生性疾病，有其独特的临床病理特点，主要表现为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，并合成单克隆,lgM,。,原发性巨球蛋白血症的临床表现特征是老年发病、贫血、出血倾向及高黏滞综合征。血中出现大量单克隆,lgM,和骨髓中有淋巴样浆细胞浸润。本病呈慢性过程，无临床症状时不宜化疗，对进展性疾病采用化疗。,原发性巨球蛋白血症又称巨球蛋白血症。系分泌大量单克隆,IgM,（巨球蛋白）的浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病，常累及,B,细胞发生的部位包括骨髓、淋巴结和脾脏。主要临床表现为巨球蛋白所致的高粘滞血症。本病病因不明。多发于,50,岁以上，男性约占,2/3,。,继发于其它疾病的单克隆或多克隆,lgM,增多称之为继发性巨球蛋白血症。是指在其他类型淋巴瘤中伴发的,lgM,升高，如,伴发,lgM,升高,粘膜相关,淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,CLL/SLL,套细胞淋巴瘤,边缘带淋巴瘤,弥漫大,B,细胞淋巴瘤,流行病学,较为罕见的惰性淋巴系统恶性肿瘤,;,占血液系统恶性肿瘤的,1%-2%,发病年龄,23-92,岁，其中位发病年龄为,63-68,岁，男性多于女性，有症状患者中位生存时间为,5-6,年。,环境因素,研究观察,181,个巨球蛋白血症病人，其一级家属中约,20%,患巨球蛋白血症或其他,B,细胞性疾病，而健康亲属中也易患其他免疫性疾病，有低丙种球蛋白血症，高丙种球蛋白血症（尤其是多克隆,lgM,），产生自身抗体（尤其是针对甲状腺的），活性,B,细胞增多。是否与环境因素有关还不肯定。,发病机制,遗传学的多项研究虽病例数有限，但也证明了巨球蛋白血症病人多存在染色体数目或结构异常。常见的数目异常的有,17,、,18,、,19,、,20,、,21,、,22,、,X,及,Y,染色体缺失，另外,3,、,4,、,12,号染色体数目的增加也有报导。,40-90%,巨球蛋白血症病人存在,6q21-22,缺失，尤其有家族史的病人出现率相对更高。该区域可能包含了几种抑癌基因，其中,BLIMP-1,是涉及淋巴浆细胞分化的一种主要的调节基因。,临床表现,男性略多于女性，平均年龄,63,岁。,常见症状有乏力，虚弱，体重减轻，发作性出血及高粘滞综合症。,体格检查可发现淋巴结肿大，肝脾肿大，紫癜及粘膜出血，周围感觉神经病变，雷诺现象。,贫血是最常见的临床表现，,80%,患者在诊断时已有贫血。引起贫血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、红细胞破坏加速、失血等。,出血多表现为鼻、口腔黏膜出血、皮肤紫癜、晚期可发生内脏或脑出血。出血是由于单克隆,lgM,与多种凝血因子形成复合体或覆盖血小板表面，影响凝血因子和血小板的功能。,临床表现,临床表现,高黏滞综合症是当血清粘滞度高于,4,倍正常水平时才出现。常见症状有头痛，视力损害，精神状态异常如意识模糊或痴呆，意识改变可发展至昏迷，共济失调或眼震。充血性心力衰竭。,眼底镜检查视网膜静脉腊肠样改变，视网膜出血和视乳头水肿。,神经系统改变可有周围神经病，又可有局限性中枢神经系统损害。以周围神经病最为常见，四肢感觉和运动障碍呈对称性，感觉障碍常重于运动障碍，下肢症状常首先出现，且常重于上肢。,本病的肾功能不全发生率显著低于多发性骨髓瘤，本,-,周蛋白尿也较少见。淀粉样变性见于部分患者。,临床表现,实验室检查,实验室发现血清,lgM,升高（常,30g/L),，,75%,病例单克隆,lgM,有,轻链，血清中其他免疫球蛋白正常或减少，大多数患者血清粘滞度升高，但仅,20%,有高粘滞综合症，,80%,患者确诊时有正常细胞正常色素性贫血，大多数患者确诊时白细胞及血小板计数无明显减少。,诊断依据,IgM,单克隆免疫球蛋白血症,淋巴样浆细胞浸润骨髓的组织学证据。,细胞免疫表型（流式细胞检测或免疫组化）：,sIgM+CD19+CD20+CD22+CD79+.,高达,20%,的病例可能会表达,CD5,、,CD10,、,CD23.,细胞遗传学：高达一半的患者包括,6q21-25,缺失在内的,6q,缺失，但不推荐做常规的染色体检查。,需提出，,IgM,并不是诊断的唯一标准，所有,B,细胞疾病患者均可以有,IgM,升高。,鉴别诊断,主要是与,lgM,多发性骨髓瘤鉴别，巨球蛋白血症主要是淋巴细胞或浆样淋巴细胞，而,lgM,多发性骨髓瘤是浆细胞，可见到骨髓瘤细胞（原始浆细胞、幼稚浆细胞、异型浆细胞）。,MM,主要表达浆细胞的标志,CD38+CD138+,而,lgM MM,主要表达,CD19+CD20+CD22+,。多发性溶骨性病变常见于,MM,而巨球蛋白血症一般无溶骨性病变。,高钙血症、肾功能不全多见于,MM,而少见于巨球蛋白血症,随着细胞生物学及分子生物学的进展，通过,G,带及,FISH,检测分析,MM,常有,t,（,4,14),，（,11,14,）,(14,16),，,13q-,等染色体异常，而巨球蛋白血症较少有染色体异,常。,治疗原则,1.,降低高粘滞血症，包括血浆置换术。,2.,化疗。,3.,对症治疗、支持治疗。,4.,严重贫血者可输血和人体白蛋白。,治疗,巨球蛋白血症第二次国际专题研讨会把烷化剂（如苯丁酸氮芥），核苷类似物及单克隆抗体美罗华作为巨球蛋白血症初治的理想选择。,特别强调在选择一线治疗时要根据是否存在血细胞减少、是否需要尽快地控制疾病，年龄及是否要自体移植个体化选择药物，若需自体移植，就要慎用烷化剂或核苷类似物。,核苷类似物,每,28,天给予克拉屈滨（,0.1mg/kg7d,）或氟达拉宾（,25mg/m25d,）可作为姑息治疗或使用烷化剂治疗病情进展后的补救治疗。核苷类似物治疗反应率较烷化剂高。主要毒性为骨髓抑制，感染风险增高。,单克隆抗体,多项回顾性和前瞻性研究均显示，用标准计量美罗华（即,375mg/m2,注射，每周一次，共,4,周）治疗初治及经治的病人，约,27%-35%,的患者取得主要缓解。此外，对那些疗效甚微的病人，使用美罗华治疗后血红蛋白，血小板升高及肿大的淋巴结和脾缩小。,主要的副反应为发热，寒战，头痛，很少出现骨髓抑制，因此对那些适合干细胞移植及大剂量化疗，美罗华就成为了理想之物。美罗华起效时间慢，平均超过,3,周。美罗华是一种有效的又无骨髓抑制的药物，因此可与化疗联合。,联合化疗,RCD(,美罗华,+CTX+DXM),BDR(,硼替佐米,+DXM+,美罗华,),FR(,氟达拉滨,+,美罗华,),VR(,硼替佐米,+,美罗华,),在选择合适的一线治疗药物时必须考虑到具体患者的情况，包括是否有血细胞减少、是否需要更快的控制疾病、年龄以及是否适合行,AST.,WM,的治疗方法,需要尽快控制病情的患者的治疗措施,-,血浆置换,正常情况下需要行,2-3,次的血浆置换将血清,IgM,水平降低,30%-60%,。,每次血浆置换中都置换掉全部的血浆并且用,白蛋白作为替代物,。,给有高粘滞血症症状的患者输红细胞过程中应该密切观察，最好在血浆置换之后进行，以免使血液粘滞度增加。,血浆置换之后应立即开始治疗，因为如果不进一步治疗则,IgM,会稳步上升并在,4-5,周内升到原来的水平。,WM,的治疗方法,需要尽快控制病情的患者的治疗措施,-BDR,方案,最短起效（微小缓解）时间为,1.1,个月而总体反应率为,96%,，完全缓解率为,22%,。试验中位随访时间为,2,年，,80%,病例无疾病进展,全程使用口服抗病毒药如阿昔洛韦、泛昔洛韦预防带状疱疹，并至少用到,6,个月后。,观察有无万珂引起的,神经病变,9%,的病例会出现,美罗华相关性的,IgM,的反弹,万珂剂量调整,：,每周一次用高剂量的,(ie,1.6 mg/m2),用与美罗华联用代替,BDR,方案中每周二次,WM,的治疗方法,需要尽快控制病情的患者的治疗措施,替代方案,年龄小于,70,的患者,-,CTX,为基础的含美罗华的方案,年龄大于等于,70,岁的患者和不考虑用以万珂或,CTX,为基础的方案的小于,70,岁的患者,-,核苷类似物联合美罗华的方案,CTX,或核苷类似物为基础的化疗方案时应按照美国临床肿瘤学会制定的指南,给予细胞因子,支持。,CP-R,或,R-CD,优于,CVP-R,或,CHOP-R-,并发症少,R-CD,方案与用,CHOP-R,方案治疗初治的,WM,患者的数据相似。,WM,的治疗方法,需要尽快控制病情的患者的治疗措施,-,美罗华的使用,WM,患者在用美罗华后发生,IgM,升高的现象比较常见单药治疗约为,40%-50%,-,加重高粘滞症状,可以在第一个或头两个疗程中不用美罗华,.,高水平的,IgM,的患者应最好避免使用美罗华单药治疗,发生率与何种方案以及美罗华的给药顺序都有关,WM,的治疗方法,不需要尽快控制病情的患者的治疗措施,兼顾各自疾病控制的目的。,合适做移植的年轻患者用,CP-R,或,R-CD,方案,大于,70,岁的患者也可以考虑用核苷类似物为基础的方案，对于病程更加惰性的患者而言减量的,4,疗程的氟达拉滨（,25 mg/m2*4d,）可能更加合适,TR,方案,该尽量避免用雷利度胺治疗,WM,。,WM,的治疗方法,周围神经病变的治疗,症状轻以及症状缓解中的神经病变的患者,-,美罗华单药治疗,中重度,IgM,相关性的神经病变的患者,-,CP-R,或,R-CD,方案,作为对,CP-R,或,R-CD,方案无效的患者的补救方案,-,万珂和反应停,WM,的治疗方法,有症状患者的治疗措施,Guide to the primary therapy of WM.,复发难治患者可重新使用一线药物，也可以使用新的靶向治疗药物阿仑单抗，沙利度胺、苯达莫司汀，自体干细胞移植、减低剂量的异基因干细胞移植。,其他治疗方法,一线治疗中,BR(,苯达莫司汀,+,美罗华,),方案比,CHOP-R,方案更适合。,依维莫司（免疫抑制药）,(RAD001),是口服的的,mTOR,途径的抑制剂。抑制该途径会使早期,WM,细胞和,WM,细胞株凋亡。,必要时应考虑入组加入临床试验。几项新近的包括用美罗华、万珂、苯达莫司汀组成的新的化疗方案和新的信号通路的抑制剂、蛋白酶体抑制剂。,epigenetic modifiers,基因调节修饰剂以及免疫调节剂的临床试验。,疗效判定,完全缓解,(CR),免疫固定电泳未发现单克隆的免疫球蛋白；,没有骨髓累及的组织学依据，通过,CT,扫描发现肿大的淋巴结消退、肿大的器官复原，并且没有,WM,引起的临床症状和体征,;,至少间隔,6,周后通过免疫固定电泳再次确认处于,CR,状态。,疗效判定,部分缓解,(PR),蛋白电泳发现血清单克隆的,IgM,下降,50%,；,通过体检或,CT,扫描发现肿大的淋巴结和器官缩小,50%,，并且没有,WM,疾病活动引起的新的临床症状和体征。,疗效判定,微小缓解,(MR),蛋白电泳发现血清单克隆的,IgM,下降,25%,但,50%,，,并且没有,WM,疾病活动引起的新的临床症状和体征。,疗效判定,疾病稳定,(SD),蛋白电泳发现血清单克隆的,IgM,下降和上升均,25%,并通过另一种检测手段确认；,或者疾病所致的临床重要指标进展,(,如贫血、血小板减少、白细胞减少、淋巴结,/,脏器肿大,),；,或,WM,导致的症状,(,无法解释的体温,38.4C,的反复发热、严重盗汗、体重下降,10%,、高粘滞血症,神经病变,有症状的冷球蛋白血症或者淀粉样变性,),预后,巨球蛋白血症是一种惰性进展较慢的疾病，其预后差别较大。尽管有报导生存期,9,年甚至,10,年的达,55%,，但大宗研究报导中位生存期仅为,5-7,年。,Merlini,等研究了,215,例病人，最新结果显示血清,2-MG,、血红蛋白、白蛋白和年龄等因素对巨球蛋白血症病人的预后起决定作用。,最常见的死因是进行性的淋巴增殖（约占,50%,）、感染及心衰，少数病人死于脑血管意外，肾衰或消化道出血。,谢谢！,