肾衰病人的药物代谢特点和药物剂量调整.pdf

瞥衰病人药物代谢特点 和药物剂量调整药物的体内过程肾脏是药物代谢的重要器官。肾功能 衰竭时，机体对药物的吸收、生物利用度、分布容积、蛋白结合率及药效反应等均会 发生很大的改变。同时肾脏易受各种药物或毒物的损害,因此肾衰患者用药更应慎重。根据肾功能 情况选择合适的药物种类和剂量。肾衰对药物代谢的影响及用药调整血液净化患者药物的调整肾衰时抗感染药物调整肾衰对药物代谢的影响肾衰对药物代谢和清除的影响主要是肾脏 对原形药和代谢产物排泄情况的改变，药物的 生物利用度，药物的分布，排泄均受影响：嵯 药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响 吸收。睽 药物的分布：低蛋白血症，毒素影响药物蛋 白结合位点，游离型药物浓度高。睽 药物的排泄：肾小球滤过功能减退，肾小管 分泌减少，药物半衰期延长。肾衰时药物的调整策略整体把握患者病情判断肾功能损害程度进行药物的调整监测血药浓度重新评价药物的效果和副作用维持足够的疗效，最大限度的减低副作用患者病情的整体把握暧患者的现病史、既往史、个人史M尤其是用药史及药物过敏史处详细的体格检查，如身高、体重、身体水潴 留状态、慢性肝病表现等嘲结合临床辅助检查判断肾功能损害程度患者的尿量血清肌酎、尿素氮内生肌酎清除率肾功能损伤多以肌酎清除率表示Cockcroft-Gault 公式：CCr=(140-年龄)X BW(kg)/72 X SCr(mg/dl)女性：CCrXO.85药物的调整药物分为：肾功能损害时仍能正常给药 肾功能损害后应禁用的药物 肾功能损害后应调整用药方法或剂量药物的调整：药物种类选择药物剂量调整药物种类选择墨检查正在使用的药物，停掉不再需要的 药物暧准备使用的药物确实是必要的总尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄 的药物藏分析药物的相互作用：所选药物与正在 使用的药物不产生不良相互作用，不使毒 性增加。药物种类选择X 由于药物容易损伤肾脏，因此应尽量 选择肾毒性小或无肾毒性的药物，药物及 其代谢产物对肾脏及其他系统毒性小。如 果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功 能变化。药物调整方法方法：温减少给药剂量照延长药物使用间期嘲减量+延长间期工血液净化后补充药物剂量调整药物及其代谢产物非经肾脏途径排 泄，无需调整剂量药物及其代谢产物主要经肾脏途径 排泄，则需要调整剂量确定负苻剂量许多药物需要给予一个负荷剂量以迅速达到 有效的治疗血药浓度。负荷剂量=CinitialXVdCinitial:开始要达到的目标血药浓度Vd:药物分布容积(L/kg)肾功能不全时，负荷剂量是否需要调整取决于 药物分布容积的变化。修正的负荷剂量二通常的负荷剂量X病人的Vd正常人Vd确定维持剂量维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。维持剂量=平均血药浓度X药物的清除率维持剂量调整:根据Ccr粗略估计根据血清肌酎根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据半衰期根据教科书、文献、厂商推荐确定维持剂量病人的清除率调整后的维持剂量二通常的维持剂量X通常的清除率嘲每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物 嘲给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物 蹴同时改变给药间隔和每次剂量根据肾衰程度粗略估计用药量粗略估计Ccr ml/min41-6010-40884药物用量正常量%75-10051-7525-50根据血肌肝调整药物剂量假设前提药物全部经肾脏排泄药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性延长给药间期病人用药间期=正常人用药间期x病人Scr(mg/dl)减少每次剂量病人所需剂量=正常人剂量/病人Scr(mg/dl)根据肾小球滤过率和肾排泄率I假设前提药物经肾脏排泄的百分数（公）不变，公式中 fe可从药理学书籍中获得；药物的代谢产物没有活性也没有毒性；肾脏病对药物代谢没有影响；药物的总体清除率和GFR成正比。:首先计算药物调整因子Qr,病人明？Q=1-根据肾小球滤过率和肾挑泄率，每次剂量不变，延长用药间隔用药间隔=正常间隔+Q 用药间隔不变，减少每次剂量每次剂量=正常剂量xQ 同时改变用药间隔和用药剂量每次剂量=（正常剂量xQx选定间隔）/正常间隔根据半衰期调整药物剂量嘲假设前提药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄延长给药间隔，每次剂量不变给药间隔=正常间隔X（l;/2肾衰/K/2正常）感减少每次剂量，给药间隔不变每次剂量=正常剂量X（l;/2正常/K/2肾衰）同时改变每次剂量和给药间隔每次剂量=正常剂量X（L/2正常/A/2肾衰）X（选定间隔/正常间隔）参考教科书、文故和厂商推荐蝎可参考的书目美国医师学院出版的成人药物剂量调整指南美国医院药师协会出版的药物信息Brenner BM主编的肾脏病学Owen WF主编的透析与移植各种期刊数据库嬲文献、临床实践指南吸厂商推荐其他计算公式减量法：病人所需剂量二正常人剂量/(a+b)病人Scr(u mol/L)/Ka:非肾排泄分数；b:经肾排泄分数；K:正常人药物排泄常数延长间期法：病人用药间期二正常人用药间期X69.3/(a+b)病人Ccr部分抗生素常教抗生素abK（正常）正常半衰期（小时）头胞菌素IV30.67701氨革青霉素110.59701青霉素G31.371400.5苯嗖青霉素351.051400.5庆大霉素20.28302.3甲碉霉素20.24262.7红霉素130.37501.4林可霉素60.09154.6多粘菌素B20.14164.3万古霉素0.30.117125.8唯机体对药物的敏感性千差万别，影响药物 的代谢的因素很多。上述公式的使用受严 格的条件限制，不能盲目照搬套用愚书本上总结的也是某药物的一般规律送临床病人复杂多样，必须个体化考虑嘲要考虑药物-药物相互作用要考虑药物-食物相互作用治疗药物监测城治疗药物监测必须注意病人的年龄、性别、体重，是否合并使用其他药物、是否有肾脏以外其 他器官损伤。嘲治疗药物监测成为一个发展很快的新领域,它 体现了用药方案的个体化;提高药物疗效,预防药 物中毒,减轻医生负担。嬲 但目前在临床工作中血药浓度监测并没有得 到很好的、广泛的应用。治疗药物监测以下情况特别需要进行治疗药物监测:混合并肝肾衰竭的病人密肝肾毒性较强的药物血液净化病人有必要进行治疗药物监测的药物抗癫痫药：苯妥英钠；酰胺咪嗪；苯巴比妥；扑痫酮；乙琥胺；丙戊酸抗心律失常药：利多卡因；奎尼丁；普鲁卡因酰胺；普奈洛尔强心药：地高辛抗哮喘药：氨茶碱三环类抗抑郁药：阿米替林；去甲阿米替林；丙米嗪；去甲丙米嗪抗躁狂症药：锂氨基糖虱类抗生素：庆大霉素；链霉素；卡那霉素；妥布霉素 免疫抑制剂：环抱素A药物调整总结药物蓄积的治疗原则停用可疑的过量致中毒药物 给予拮抗药物非透析病人：利尿、导泄血液净化技术清除过量药物血液透析血液灌流腹膜透析血浆置换药物蓄积时应用血液净化技术适应症：然经停药及支持治疗，中毒症状无明显缓解募引起心血管、呼吸、中枢神经系统严重合并症嘲合并严重的水、电解质、酸碱紊乱不同血液净化技术的选择依据药物特性分子量体内分布容积溶解特性蛋白结合率嚅病人的情况嘲有无禁忌症血液透析嘲最适于血透清除的药物特点中小分子量水溶性，Vd 1 L/kg蛋白结合率 80%啜举例水杨酸，青霉素族抗生素，头抱菌素，喳喏酮类，万古霉素，异烟脱，ACEI等血液灌流用装有活性碳的碳罐吸附、清除药物 适用于血液灌流清除的药物特点高蛋白结合率高脂溶性，Vd大举例巴比妥类，庆大霉素，地高辛，奎尼丁 硫氮卓酮，西米替丁等禁忌：出血倾向腹膜透析可用于清除中低分子量、低Vd的药物 爱清除效率低于血液透析透和血液灌流 廉对蛋白结合率高的药物清除稍优于血透 政适用于婴幼儿或无血透条件的情况血集置换高效清除具极高蛋白结合率的药物限制：价格昂贵易感染传染性疾病血液净化患者药物的调整CBP完成其有效治疗的同时对药物也起 到清除作用。因此在CBP治疗的同时要保证 药物治疗的有效性与安全性。影响CBP病人药物代谢及药效的因素：嘲药物因素病人因素吸血液净化的方式及相关参数药物因素分子量：在CBP过程中由于采用合成膜滤器，且采用对流转运的原理，其药物清除率接近于血浆药物 的非蛋白结合率。通常分子量小于500Da的小分子在 传统血透可有效清除，分子量1000-5000Da者CBP可 有效清除。尿液中药物原型清除比率：以肾脏排泄为主要途 径的药物需调整剂量。主要以原型形式经肾脏排泄 的药物，在开始CBP后总体清除率可能较CBP前有较 为明显的增加。而主要以非肾脏途径排泄的药物其 总体清除率则在CBP前后可能无明显变化。药物因素药物分布容积（Vd）：Vd过大，可能在特定组织 或器官中蓄积。CBP由于治疗时间的延长，可为组织 与血管间药物转移提供时间，因而可显著影响该类 药物的总体清除效率。血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率的高低，影响药 物在体内的分布和转运速度，作用强度及清除速率。血浆蛋白结合率高的药物，由于药物-蛋白结合的复 合物分子量多大于50000Da,因此无论传统血透还是 CBP,其清除效率均较差。病人因素病人残余肾功：较为准确地评价CBP对病 人总体清除率的影响。病人容量状况其他脏器功能状态：尤其肝功能状态，对于药物的清除、蛋白结合、分布容积 均有影响。血液净化的方式及相关参数血液净化方式：CVVH、CVVHD、CVVHDF等不同方式 药物清除率的不同，取决于透析液或血滤置换液 的流量、超滤率及血流量的大小。CVVH、CVVHDF 药物清除率优于CVVHD血液净化参数：CAVH/CVVH/SCUF：滤器特性、超滤率 CAVHD/CVVHD：滤器特性、透析液流量 CAVHDF/CVVHDF：滤器特性、透析液流量、超滤率 此外：血流量滤器对药物清除的影响影响CBP药物清除的主要因素：超滤率滤器的筛选系数(SC,sieving coefficient)由于血滤过程中滤器的凝血、搬运病人导致治 疗中断和除水量的变化都可影响超滤率，导致实际 CBP时超滤率可变性较大，目前临床CBP治疗过程中,往往假定超滤率不变，这样常导致计算所得的药 物清除率高于实际值。一些研究证实丁胺卡那、亚胺培南、万古霉 素等在CBP时药物清除率与超滤率呈正相关。滤器的筛选系数SC：为超滤液中药物浓度与 滤器前血浆药物浓度的比值，是药物透过滤器膜的 能力的一个定量指标。SC接近100%,提示药物近乎可自由通过滤器膜。许多药物的SC近似于药物的血浆非蛋白结合率。然而有一些药物的SC值与血浆非蛋白结合率相 差较大，因此单纯以药物的血浆非蛋白结合率预计 SC,进而预计药物的清除率必然与实际情况发生偏 差。此外SC值还受滤器膜成分的影响。(CPss)(CLtotal)(t)Dose(血滤时药物用量)=-(S)(F)Cltotal：机体总清除率(亦称血浆清除率)CPss：稳态血药浓度T：给药间隔时间S：药物盐形式存在的量F：药物生物利用度Melani S Joy,et al.A Primer on Continuous Renal Replacement Therepy for Critically Ill Patients.The Annals of pharmacotherapy 1998 March,Vol 32:362-375行CBP时抗真菌药物的选择在药物对致病菌敏感的前提下，首先选 择CBP不能清除或清除很少的药物，如伊曲 康嘎,卡泊芬净,Micafungin。如要选择氟康哇或伏立康哇，则无论负荷量还是维持剂量都要考虑加倍（最好根据药物清除剂量来计算所需增加的药物剂量或增加给药次数），以保障临床治疗的充分性和有效性。CBP时应用抗真菌药物要点题密切注意患者的免疫功能嘲脏器功能的变化邮患者的危重度评分在抗真菌的时机选择和药物选择上都要考虑到上 述因素，建议借鉴“降阶梯治疗”方案行CBP时注意抗真菌药物的选择和药物剂量的调整Uraemic Toxinslow molecularpetides and small molecular weight proteinsprotein-boundindoxyl-sulfatehippuric-acid(179)spermin(203)putrescin(88)P-cresole(108)AGE-peptidesinterleukinguanynn(1,4 k)creatinine(113)phosphate(96)B-endorphin(3,5 k)urea(60)homo|cystein(135)calcitoningeqerelated-proteinendotheUn-leptin(4,3 k)(16 k)(21,5 k)B2microqlobulin(11J k)interleukinparathormone(曾,5 k)(9,4 k)agiogenin-tmQ(21-26 k)albumin prolactin(66 k)(21,5 k)factor Ba(33 k)(3,8 k)fdctor D tkier*(24 k)黑1 1,4 3,5 3,8 4,3 9,4 11,8 15 17,5 20 24 33 66molecular weight(kD)原理与机制吸附 对流弥散500 5000 50000常见几种抗真菌药物分子量和血浆蛋白结合率药 物分子量半衰期血浆蛋白结合率氟康哇306.2830h11.5%伊曲康喋705.6433h99.8%伏立康喋349.306h58.0%卡泊芬净1213.4227h97.0%micafungin126614h99%透析病人药物调整药物调整必须结合临床情况做综合判断，参考书籍、文献、临床实践指南、厂商资 料等，决定透析病人药物剂量调整方法。并根据疗效不断修正治疗方案。督衰时抗感染药物调整肾衰情况下抗感染药物的应用可分为以下情 况：肾衰时可按常规剂量继续使用：红霉素、克林霉素、氨茉西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯哇西林、克拉霉素、林可霉 素、头抱克洛、头抱三嗪、头抱哌酮、头抱 睡后、氯霉素、异烟肿、利福平、乙胺丁醇、环丙沙星、甲硝嗖、酮康噗、伊曲康隆等肾衰时需调整剂量使用：青霉素、竣茉西林、阿洛西林、头抱氨苇、头抱拉定、头抱哇琳、头抱西丁、头抱他咤、头抱嗖胎、拉氧头抱、阿齐霉素、氨曲南、亚胺培南、复方新诺明、氧氟沙星、依诺沙星、氟康噗等。肾衰时不宜使用：氨基糖虱类（包括庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡那、奈替米星等）、万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素类、四环素类等。肾衰时抗感染药物调整踝 对肾衰患者来讲，合理的应用抗感染药 物是至关重要的。了解患者的药物中毒和过敏史以及合并 使用的药物修 必须详细体检患者的身高和体重，以及 是否存在水肿、腹水或失水情况践评估患者的肝功能及是否合并有肝脏疾 病的存在。嘲 抗感染药物的首次剂量可用正常人的一次 量。使用初始剂量是为使药物尽快达到一个有 效的治疗剂量水平。若不用负荷剂量，需经过 34个半衰期，血药浓度才能达到稳态。盛对于合并严重的感染时，首次剂量可加量,以便使药物迅速地达到有效血浓度，有必要 时可使用该药物正常剂量的L 52倍。以后则 根据患者的肌酎清除率（Ccr）情况，使用维 自日 持里。魏常规的减量方法有两种：第一种，用药的剂量不变，但延长用药的 时间间隔；第二种，减少每次的用药计量，但间隔时 间不变。临床上有时也将上面两种方法结合起来应 用。由于第一种方法与第二种方法相比，其有效血药浓度保持不稳定，对于有严重 感染者，可能达不到有效的治疗目的。鲤不能一味的照搬公式，真正在临床上 还应考虑具体的实际情况：然 如有严重水肿或腹水的患者应该适当增加负荷计量，相反，身体瘦弱或有脱水情况的患者应相应地减少初始计量。艇 四环素的抗代谢作用可导致血尿素氮增加，应用时应注意避免增加代谢负荷。嘲 老年人或严重衰弱的患者，由于肌肉的减 少可造成血肌酎偏低，有可能使得计算出来 的药物使用剂量偏大，从而导致严重的超剂 量与药物的蓄积。然 肥胖患者计算时应按参考的标准体重计算总 因肾衰患者有很大的个体差异性，如有条 件，最好监测患者抗感染药物的血中浓度，以防止药物浓度太低而无效，或药物浓度太高而引起副反应的增加。药物名称主要排泄 途径半衰卿h)正常给药的方法肾衰时剂量调节GFR(mVmin)10透析后的追加剂员正常ESRD5(M010-50MG孑0.56-205CM00 万 U,q6h100%75%20%-50%HDHD后给药PD：GFRIO的剂，才!7-20250mg2g.q6hq6hq612hql224hHD：HD后力药PD：250mg,ql2h15-20250-500mg,q8hq8hq8T 2hq24hHD:HD后妗筠PD：250mgm2h13.3-5.13Ug.q4hq46hq63hq8hHD:HD后给药PD：GFR】0的剜*等卡西林肾1-1.511163g,q4Whl2g,q4hI2g,q8hI2g,ql2hHI):HD后蛤+3g PD:GFRIO的/北时洛缶林计5423g,q4hq4-6hq64hq8hHD:HD后冷药PD：GFR10的剂量双衣占林计0.549 M.625O5OOmg,6h100%100%HD:不需吴 PD：不常矣头色M卡*0.716250-500mg.q6hq8hq12hql2hHD:HD后给药PD:GFRvlO的削支头他金咻240-7005l 5g,q6hq8hq!2hq23hHH:HD后给药PD:GFRclO的剂量决奥克洛t13250500mg.lid)00%50%-100%50%HD后使用 250mg PD:250mgq12h头地及京卡1.420-2505lg,ql2hq!2hql224hq24ThHD后05山PD:0.5g/d药物名称主要排泄途径半衰期（h）正常给药的方法肾衰时剂量调节GFR(mVmin)10透析后的追加剂正常ESRD5(M010-50头他在定肾0.7-1310O.25-2gq6h100%50%25%HDHD后用药PD:GFRIO的阴量头地由松*7M12-240.2-lg.ql2g100%100%100%HD:HD后蛤为 PD:0,75g.qql2h生地火新t1.2170.7515q8h100%100%100%HD:HD后给药PD:GFRdO的荆支头艳吸防片1151.0g.q6hq6hq812hq24hHD:HD 后给 05Tg PD:lg/d头把他发片1.213-25l2g,q8hq8M 2hq24M8hq4ShHD:HD 后给 IgPDQ5gd灰地生朽曾2.2180.25-2g,q8hq!2hq16-24hq36hHD:HD 后给 IgPD:GFRlOMf失朗扬L6-2.5 19l2g,q12h100%imHD:HD 后防 IgPD:不需要失效丙坤彳L76O.5g.ql2h0.25ql2h0.25ql2-16h025cl24hHDHD后用0.25gPD：GFR|0的剂北丁腔十那皆L4-2.3171507.5mg/kgql2h100%ql2h100%q24h100侬|48hHD:HD后用 1/2fPD：15-20mg/L/d友大本十詈1.820do1.7mg/kg.q8h100%qI2h10()除q24h100%q48hHD:HD 后 JR 1/21PD:37mg/lJd卡小霍米胃1.8-540367.5mg/kgql2h100%ql2h100%i24hIOO%q48hHD:HD后用1/2量PD:l5-20nig/L/d奈普柬（什k335-722mg/kg q8h100%ql2h100%q24h100%q48hHD:HD fl 1/21PD:3-Img/L/1一H1.45WO.I54),3q6h100%KX)%5(*75%HD:不常要PD：不禽臭前冲主要半半期(h)正常给肾衰时剂量调节名称排泄1 1药的方法GFR(nWmin)透析后的追加剂n途径正常ESRD5(M010-5010ir+肝10W0025R5q24him100%100%HD:不雷矣PD：不害要片M3 3-7115mg/kgq6h100%100%100%HD;不雪美PD:稔弃3+Jtt2340.5Tgql2h100%75%5O%-75%HD:无数据PD：不合关1M0,1 q4*h100%100%5M75%HD:HD后给苏PD:GFRvlO的剂苗A3俞17-2.9 MI2 5mg/kgq8-12h 100%5O%-75%25%HD:HD 后给 05gPD:GFR10的剂米讣可春W4510-200.5gq6hq6hq612hql224hHD:不常唾PD：不需要亚胧姆由tIT0.25确i(m50%25%HD:HD后给舟PD:GFR10的礼上14洛培南fLIM0.51 gq6h0.5gq6h 02M5jqJ2h OM的HD:HD后给药PD:GFR50ml/min,GFR 10 50ml/inin,蟋 GFR 50ml/min,q8 12h峨 GFR 10 50ml/min,q24 48h然 GFR 50ml/min,q8h吃 GFR 10 50ml/min,q812h嘲 GFR 50ml/min,q6h吸 GFR 10 50ml/min,q8 12h啜GFR 50ml/min,啜 GFR 10 50ml/min,了GFR 50ml/min,q8h GFR 1050ml/min,q812h GFR 10ml/min,ql2h嚅血透后给药；CAPD 同GFR 10ml/min;嗯 CRRT 1.0 g,ql2h透析对药物代谢的影响嘲临床中肾衰患者替代治疗主要以血液透析和腹膜透 析为主。嘲透析改善机体状况，药物吸收可增强嘲某些药物通过透析被清除这些药物往往是水溶性较 好，且和组织或蛋白质结合比较少的。因此有时可 以利用透析来治疗药物中毒，如能使用血液灌流则 更佳。睽透析可改善机体代谢，有可能使药物的氧化、还原、乙酰化、水解等灭活过程增加。对于这类药物，最 好在透析后给药，或透析后给予适当补充剂量。透析对药物代谢的影响曦对于脂溶性大、和蛋白质结合紧密的药物，透 析不能将药物清除。对于这类药物，给药时间不受 透析限制，也无须透析后补充剂量。麒但必须注意许多药物因体内分为游离部分和蛋 白结合部分，药物靠游离部分发挥作用。尿毒症患 者由于体内血液pH值改变、低蛋白血症等等因素 均可使药物和蛋白质的亲和力发生变化，导致药物 游离部分浓度升高或降低，而透析仅能清除药物的 游离部分。这些因素在临床用药中都应加以考虑。透析影响药豳7清除的因素嘲 药物特点：分子量，脂溶性、蛋白结合情况等 艘药物及其代谢产物的分子量：500可自由通过 透析膜蟋药物蛋白结合率：90%者透析清除率低注药物分布容积：分布容积大者透析清除率低 嘲透析器特点：透析膜的化学性质、膜面积 陞透析液：流速，流量，温度蛟透析时间：时间长清除率高血液透析对药物的清除注肾脏替代治疗病人的药物清除量=机体清除 量+替代治疗清除量嘲对于非蛋白结合的药物透析清除率=尿素清除率X60+药物分子量高通量透析能清除分子量较大的药物。可 通过选择大面积透析器、提高血流速和透 析液流速、延长透析时间来提高药物的清 除率。透析病人药物调整对于可经透析清除的药物，必须给与相应 的补充剂量由于血液透析是一种间断治疗,应每次透析 后补充被清除的药物由于腹膜透析是一种持续治疗,应根据机体 清除量与腹膜透析清除量之和调整药物剂 量和用药间隔