脑胶质瘤放化疗进展课件.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,脑胶质瘤,绝大多数恶性,起源于神经上皮组织,最常见的脑肿瘤，约占颅内肿瘤的46%,发病率为3-10/10 万。,第一页，共35页。,表1-1 神经胶质瘤的WHO（1999）分类,星形细胞性肿瘤弥漫星形细胞性肿瘤 9400/31 纤维性 9420/3 原浆性 9410/3 肥胖细胞生 9411/3 间变性星形细胞瘤 9401/3 胶质母细胞瘤 9440/3 巨细胞胶质母细胞瘤 9441/3 胶质肉瘤 9442/3 毛细胞型星形细胞瘤 9421/1 多形性黄色星形细胞瘤 9424/3 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 9384/1 少突胶质肿瘤 少突胶质瘤 9450/3 间变性少突胶质瘤 9451/32 混合性胶质瘤少突星形细胞瘤 9382/3 间变性少突星形细胞瘤 9382/3 室管膜肿瘤室管膜瘤 9391/3 细胞型 9391/3 乳头型 9393/3 透明细胞型 9391/3 伸展细胞型 9391/3 间变性室管膜瘤 9392/3 黏液乳头型室管膜瘤 9394/1 室管膜下室管膜瘤 9383/1 脉络丛肿瘤脉络丛乳头状瘤 9390/0 脉络丛癌 9390/3 未定来源的胶质肿瘤星形母细胞瘤 9430/3 大脑胶质瘤病 9381/3 三脑室脊索样胶质瘤 9441/1 ,第二页，共35页。,神经胶质瘤的Kernohan分类,表1-2,星形细胞瘤 级,神经元-星形细胞瘤 级,室管膜瘤 级,髓母细胞瘤 级,少突胶质瘤 级,第三页，共35页。,偏良性的胶质瘤 混合型少突-星形细胞瘤,毛细胞型星形细胞瘤 视神经胶质瘤,室管膜下巨细胞型星形细胞瘤 恶性胶质瘤,原浆型星形细胞瘤 间变性星形细胞瘤,神经节胶质瘤 间变性少突胶质细胞瘤,黄色瘤型星形细胞瘤 间变性混合性胶质瘤,室管膜下瘤 高度亚性的胶质瘤,低度恶性的胶质瘤 多形性胶质母细胞瘤,纤维型（肥胖型）星形细胞瘤 胶质肉瘤,室管膜瘤 大脑半球胶质瘤病,少突胶质细胞瘤,美国神经外科协会胶质瘤分类方法,第四页，共35页。,（胶质细胞：由神经外胚层分化而来的细胞）,特点：,个别肿瘤为良性肿瘤，无需放化疗（毛细胞型星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤等）,瘤细胞增生迅速并产生占位效应，,弥散浸润且浸润边界不清,沿神经纤维和周围组织进行渗透性扩散，侵袭并损伤脑组织和血管,抗放疗和化疗效应,发生部位：可发生于脑组织任何部位，但大部分位于幕上、大脑半球,第五页，共35页。,胶质瘤的治疗至今没有突破性进展，仍沿用传统的综合治疗：,外科手术+经静脉或口服化疗+经颅放疗,第六页，共35页。,胶质瘤的预后 （2年生存率）,低级别星形细胞瘤 66%,间变性星形细胞瘤 45%,多形性胶质母细胞瘤 9%,第七页，共35页。,问 题,手术切除肿瘤：会激活处于G,0,期的瘤细胞进入增殖期，形成复发和恶性程度升级,术 后 化 疗：静脉或口服给药后，进入全脑的药物仅为给药剂量的 1/5，肿瘤局部的药物浓度更低,术后放疗：脑组织放射耐受剂量约为60Gy，73-80Gy才能对瘤细胞形成有效杀伤,第八页，共35页。,局部放疗优于全脑放疗,Reni等对147例胶母细胞瘤术后放射治疗的患者进行回顾性分析，一组为全脑4450Gy照射后缩野加量至5670Gy；,另一组为局部扩大野照射后缩野照射6170Gy,;,结果局部放疗组生存率优于全脑放疗组（P=0.046）。,第九页，共35页。,三维适形放疗及适形调强放疗,是否能提高疗效？,Chan等报道共109例高分级胶质瘤术后患者分别接受三维适形放射治疗70Gy，80Gy和90Gy（均为常规分割，2Gy/次，5次/周）,其中位生存期分别为13.9，12.9和11.7个月，2 年生存率分别为25%，14.6%，12.9%，差异均无统计学意义。结果提示提高剂量并未使局部复发率下降。,而Nakagawa等对38例多形胶母细胞瘤术后患者分别进行三维适形放射治疗90Gy与6080Gy（中位68.5Gy），发现虽然高剂量组较低剂量组靶区内复发明显降低（31%vs 84%），但2年生存率却有所下降（22%vs 40%）。,因此，目前在高分级胶质瘤中精确放疗技术主要应用与保护正常脑组织，如常规放疗后的补量照射，进一步的研究应寻找更佳的剂量、剂量分割以及正常组织的耐受性以求提高疗效。,第十页，共35页。,化疗,1980年Walker等对脑胶质瘤术后进行随机分组研究，分别行单纯,化疗（BCNU）、单纯放射治疗、放疗联合化疗（BCNU），结果表,明，三组总生存率无统计学意义。,2001年英国医学研究协会（MRC）对674例胶质母细胞瘤进行随机分组研究，进行单纯放疗、放疗联合化疗（PCV方案）比较，生存率无统计学意义。但有两项荟萃分析的结果表明，辅助化疗可使患者的生存率有所提高（1年生存率增加6%10%）。,Stewart对12项随机对照临床试验进行Meta分析，3000例胶质母细胞瘤术后患者，1年生存率，放化疗结合组高于单纯放疗组（46%对40%）。研究结果表明药物化疗确实可以延长胶质母细胞瘤患者的生存期。,第十一页，共35页。,欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和加拿大国家癌症研究,所（NCIC）进行了一项多中心随机期临床试验,（2005年报道）,，在新诊断GBM患者中比较单纯放疗和放疗联合替莫唑胺化疗的疗效，两组放疗总剂量均为60Gy/6周，联合组放疗期间加用TMZ同步化疗：75mg/（m2,/,d），共6周，放疗后进行TMZ辅助治疗150200mg/（m,2,/,d），共5d，28d为1个疗程，共6个疗程。联合放疗和替莫唑胺化疗时，不良反应在可接受的范围内，而且与单纯放疗相比，联合治疗可增加患者的中位生存期（14.6个月对12.1个月）（P0.0001）。且联合治疗组2年生存率显著高于单纯放疗组（26.5%对10.4%）（P0.001）。,该项研究结果首次证明，放射治疗联合替莫唑胺化疗可使胶质母细胞,瘤患者生存获益。,第十二页，共35页。,15,研究设计：一项回顾性多中心临床研究，用于确定肿瘤体积对于患者预后的重要性。,1980,年,-1983,年，共纳入,510,例恶性胶质瘤患者（,80%,为多形性胶质母细胞瘤），所有患者均进行放疗（,17.2-60.2Gy,）及化疗（卡莫斯汀等）。肿瘤体积通过,CT,测定，生存率通过,log-rank,检验。主要研究终点为总生存期。,17 Wood JR.Green SB,Shapiro WR.the prognostic importance of tumour size inMalignant gliomas:a computed tomographic study by the TumourCooperative Group.J Clin Oncol.1998;6:338-343.,术后残留的肿瘤组织越少，患者生存期越长,17,第十三页，共35页。,18,Walker MD,Strike Ta,Sheline GE.An Analysis of dose-effet relationship in the radiotherapy of malignant gliomas,Int.J.Radiation Oncology Biol Phys.1979:5:1725-1731,19,Pradoc MD et al.Phaco|Trial of accelerated hyperfractionation with or without difluromethylomithine(DFMO)versus standard fractionated radiotherapy with or without DFMO for newly diagnosed patients with glioblastoma multiforme.Int J Radiation Oncology Biol.,Phys.Vol 49,No.1,pp.71-77,2001.,16,手术+放疗延长GBM患者生存期,18,19,术后放疗与未放疗患者生存率曲线,未接受放疗治疗，中位生存期为,18,周，接受,60Gy,治疗，中位生存期为,42,周。手术后接受放疗的患者，中位生存期明显优于未接受放疗的患者,18,放疗对患者生存获益提高有限，研究显示，与标准分割放疗相比，加速超分割放疗（,1.6Gy/d,70.4Gy),并不能延长患者生存期（,42,周,vs41,周，,P=0.75,）,19,第十四页，共35页。,20 Medical Research Council Brain Tumour Working Party.Randomized trial of procarbazine,lomustine,and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma:a Medical Research Council trial.J Clin Oncol.,2001,Vol19,No 2(Jan 15):509-518,.,单独放疗组中位生存期为,9.5,月，放疗,+PCV(PCBZ+CCNU+VCR),辅助化疗组中位生存期为,10,月，两组无显著差异（,P=0.5,）,17,研究设计：一项随机双盲临床研究，用于评估,PCV,辅助化疗治疗,GBM,的疗效。,674,例脑胶质瘤患者随机分为单独放疗组及放疗,+PCV,辅助化疗组。放疗总量为,45-60Gy,。,PCV,给药方案：甲基苄肼,100mg/m,2,/d,，疗程第,1-10,天用药，洛莫司汀,100mg/m,2,/d,，疗程第,1,天用药，长春新碱,1.5mg/m,2,/d,，疗程第,1,天用药。每,6,周为一治疗周期，疗程不超过,12,周。,与单独放疗相比，术后放疗+PCV辅助化疗并不能提高GBM患者生存率,20,第十五页，共35页。,21 Rhee DJ et al.Efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone for glioblastomas.Clin Neurol Neurosurg.2009 Nov;111(9):748-51.Epub 2009 Aug 28.,TMZ,组中位生存期为,18.2,月，而,NUBC,组中位生存期为,14.5,月，两组差异显著（,P=0.019,）,TMZ,组,2,年生存率为,29.3%,优于,NUBC,组（,14.8%,）,18,NUBC=,亚硝基脲类药物（卡莫司汀等）,与放疗+NUBC相比，放疗+泰道,(替莫唑胺)辅助化疗显著改善新诊断GBM患者生存率,21,一项随机开放性临床研究，用于确定泰道,辅助化疗的疗效。,119,例新诊断,GBM,患者分别接受,TMZ,辅助化疗和,NUBC,辅助化,疗。,TMZ,剂量方案，,200mg/m,2,/d,，疗程第,1-5,天用药，每,28,天为一个周期。,NUBC,给药方案：卡莫司汀,200mg/m,2,/d,，,疗程第,1,天用药，每,8,周为一个疗程，共,6,个疗程；或,PCV,方案：洛莫司汀,110mg/m,2,/d,，疗程第,1,天用药，甲基苄肼,60mg/m,2,/d,，疗程第,8-21,天用药，长春新碱,1.4mg/m,2,/d,，疗程第,1,天用药。每,6-8,周为一个疗程，共,6-8,个周期。,第十六页，共35页。,21 Rhee DJ et al.Efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone for glioblastomas.Clin Neurol Neurosurg.2009 Nov;111(9):748-51.Epub 2009 Aug 28.,19,泰道辅助化疗组与亚硝脲类辅助化疗组患者,3-4,度血液学毒性发生情况,毒性反应率（,%,）,*,*,*,*,*,放疗,+,泰道,(,替莫唑胺,),辅助化疗,不良反应发生率低于放疗,+,亚硝基脲类药物,21,与亚硝脲类药物相比，泰道,(,替莫唑胺,),辅助化疗,3-4,度血液学毒性的患者比例明显更低,第十七页，共35页。,20,泰道,（替莫唑胺）治疗的总体疗效优于亚硝基脲类药物，临床显著的生存获益持续达,24,个月,泰能,（替莫唑胺）组,24,个月的,ABI,（,17%),明显高于局部治疗组（,5%,）和亚硝基脲类药物组（,1%,）,泰道,(替莫唑胺)辅助化疗治疗新诊断GBM患者的生存获益更多,22,22 Spiegel B.M.R et al.Clinical Impact of Adjuvant Chemotherapy in Glioblastoma Multiforme.A Meta-Analysis.CNS Drugs 2007:21(9):775-787.,各治疗组与安慰组相比的绝对生存获益,一项对,1996-2006,年间发表的,16,个随机、照研究进行的荟萃分析，用于评估不同化疗药物，如亚硝基脲类，局部治疗药物（卡莫司汀植入膜剂等）以及泰道对新诊断,GBM,的疗效。该研究共纳入,2792,例新诊断,GBM,患者。平均年龄,49-59,岁，平均随访时间,42,个月。,第十八页，共35页。,泰道,(,替莫唑胺,),组绝对生存获益高于亚硝基脲类药物组（,27%,）和局部治疗组（,35%,），泰,道,(,替莫唑胺,)+,局部治疗组绝对生存获益高达,50%,。,22 Spiegel B.M.R et al.Clinical Impact of Adjuvant Chemotherapy in Glioblastoma Multiforme.A Meta-Analysis.CNS Drugs 2007:21(9):775-787.,21,绝对生存获益率（,%,）,泰道,(替莫唑胺)治疗新诊断GBM绝对生存获益高于局部治疗和亚硝基脲类药物,22,第十九页，共35页。,放疗,+,泰道,辅助化疗与泰道,同步放化疗,+,辅助化疗治疗,新,诊断,GBM,患者生存率曲线,22,与放疗+泰道,(替莫唑胺)辅助化疗相比，泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著提高新诊断GBM患者生存率,23,23 Sher DJ el et.The added value of concurrently-adminstered temozomide versus adjuvant trmozolomide alone in newly-diagnosed,glioblastoma J Neurooncol.2008 May:88(1):43-50,一项开放性临床研究，用于比较泰道,同步放化疗,+,辅助化疗与放疗,+,泰道,辅助化疗治疗新诊断,GBM,的疗效。共纳入,43,名患者，放疗剂量为,60Gy,，泰道,同步放化疗阶段剂量为：,75mg/m,2,/d,，辅助化疗阶段剂量为,150-200mg/m,2,/d,，连续用药,5,天，每,28,天为一个疗程，多数患者持续治疗至疾病进展。,与放疗,+,泰道,(,替莫唑胺,),辅助化疗相比，泰道,(,替莫唑胺,),同步放化疗,+,辅助化疗显著延长患者中位生存期（,25.5,月,vs15.6,月）和,2,年生存率（,51%vs36%,，,P0.05,）。,第二十页，共35页。,第二十一页，共35页。,泰道,(,替莫唑胺,),治疗新诊断,GBM EORTC 26981,期临床研究,EORTC=,欧洲癌症研究和治疗组织,23,第二十二页，共35页。,研究设计（,N=573,）,24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-96,-,年龄,18 70,岁,-,组织学证实新诊断,GBM,-,多中心、对照,-WHO,体能状态,2,-,无立体定向或近距离放疗,总生存率,无进展生存率,安全性,生活质量,替莫唑胺,同步放化疗,辅助化疗,随机,单独放疗,替莫唑胺,:75 mg/m,2,/,天，口服，共,6,周；随后,150 200 mg/m,2,/,天，第,1 5,天，每,28,天重复,0,6,10,14,18,22,26,30,周,放疗,:,每天,30 x 200 cGY,，总剂量,60 GY,EORTC=,欧洲癌症研究和治疗组织,24,EORTC 26981,研究,24,第二十三页，共35页。,24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-96,EORTC=,欧洲癌症研究和治疗组织,25,EORTC 26981,研究,24,入选标准：,新诊断、经组织学证实为多形性胶质母细胞瘤,年龄：,18-70,岁,WHO,机体状态评分,2,活检或手术切除肿瘤后,6,周内进入试验,骨髓、肝肾功能良好,无其他严重基础疾病,亚组分组依据：,年龄,肿瘤切除与活检,机体状态评分（,0-1,分和,2,分）,医疗机构,第二十四页，共35页。,24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-996,27,与单独放疗相比，泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM显著提高患者总生存率,24,单独放疗与,TMZ,同步放化疗患者生存率曲线,泰道,(,替莫唑胺,),同步放化疗,+,辅助化疗治疗新诊断,GBM,中位生存期,14.6,月，优于单独放疗组（,12.1,月），,P0.001,。,与单独放疗相比，泰道,(,替莫唑胺,),同步放化疗,+,辅助化疗治疗新诊断,GBM,死亡风险降低,37%,。,第二十五页，共35页。,28,25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-66.,总生存率,(%),与单独放疗相比，泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM持续提高患者生存率，5年生存率达9.8%,25,第二十六页，共35页。,24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-96,26,与单独放疗相比，泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期,24,泰道,(,替莫唑胺,),同步放化疗,+,辅助化疗组中位无进展生存期长达,6.9,月，优于单独放疗组（,5,月），差异具有统计学意义。,第二十七页，共35页。,MGMT,启动子甲基化患者总生存率,MGMT,启动子未甲基化患者总生存率,29,显著提高,MGMT,启动子甲基化患者的生存率,显著提高,MGMT,启动子未甲基化患者的生存率,泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM，对不同MGMT启动子甲基化状态的患者均有显著疗效,25,25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-66.,第二十八页，共35页。,30,患者年龄,2,年,3,年,4,年,5,年,50,岁，,预后不良患者仍有显著治疗意义,24,25,24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-96,25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-66.,C,组患者为大于,50,岁，,MMSE,评分小于等于,26,分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好,Kaplan-Meier,曲线表明：与单独放疗相比，泰道,（替莫唑胺）同步放化疗,+,辅助化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效。,第三十页，共35页。,24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-996,24,32,24,研究中,TMZ,治疗的,3-4,级血液学毒性反应发生率仅,7%,21,，,TMZ,的骨髓抑制可预见（一般在开始几个周期的第,21-28,天），通常早,1-2,周内迅速恢复，未发现有累积的骨髓抑制,最常见的非血液学不良反应为重度疲劳（,TMZ,同步放化疗,+TMZ,辅助化疗组与单独放疗组的发生率分别为,33%,和,26%,）,24,*,入组至疾病进展后,7,天,泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM额外毒性反应发生率低,24,第三十一页，共35页。,33,26 Stupp R et al.Health-related quality of life in patients with glioblastoma:a randomised controlled trial.Lancet Oncol.2005 Dec:6(12):937-44.,泰道,(,替莫唑胺,),同步放化疗,+,辅助,化疗保证患者生活质量,26,。,一项临床调查研究，对于参加,EORTC 26981,研究的,573,名患者中的,490,名患者进行健康相关生活质量（,HRQOL,）,随访评估，评估泰道,同步放化疗,+,辅助化疗的疗效及患者的生活质量,泰道,同步放化疗,+,辅助化疗组,HRQOL,总体评分自基线无显著改变,第三十二页，共35页。,与单独放疗相比，泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗 治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期和总生存率，5年生存率达9.8%,24,25,。,不同MGMT启动子甲基化状态的患者以及不同年龄段的患者均从泰道,(替莫唑胺)治疗中获益,24,。,泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM额外毒性反应发生率低，有效保证患者生活质量,24,。,24 Stupp R et al.Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma.N Engl J Med 2005;352:987-96,25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised,Phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10:459-66,35,.,EORTC 26981研究-小结,24-25,第三十三页，共35页。,36,研究设计：一项观察性研究，用于评估泰道,同步放化疗,+,辅助化疗在临床实践中对新诊断,GBM,的疗效。共纳入,125,例新诊断,GBM,患者，分为泰道,同步放化疗组（,n=67,）和单独放疗组（,n=58,）。泰道,同步放化疗组用药方案为：,TMZ,同步放化疗期剂量为,75mg/m,2,/d,，连续,42,天，休息,4,周然后进入辅助化疗期。,TMZ,辅助化疗期剂量为,150-200mg/m,2,/d,，第,1-5,天用药，每,28,天一个周期，两组放疗总量均为,60Gy,。主要研究终点为总生存率，次要研究终点为无进展生存率，,2,年生存率和毒性反应。,27,Van Genugten J.A.B et al.Effectiveness of temozolomide for primary glicblastoma multiforme in routine clinical practice.J Neurooncal,(2010)96:249-257.,临床实践证实，与单独放疗相比，泰道,(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著提高新诊断GBM患者生存获益,27,总生存率,(OS),曲线,与单独放疗相比，显著延长患者中位生存期（,8,个月,vs12,个月）以及,2,年生存率（,4%vs18%,）,与单独放疗相比，泰道,(,替莫唑胺,),同步放化疗,+,辅助化疗显著延长患者中位无进展生存期（,4,个月,vs7,个月）,第三十四页，共35页。,靶向治疗,第三十五页，共35页。,