17缓释、控释制剂.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十七章,缓释、控释制剂,缓释制剂,（sustained-release preparations）,系指药物在规定的溶剂中，按要求缓慢地,非恒速,释放（主要是一级速度过程）、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。,17-1 概述,系指药物能在,预定的时间,内自动以,预定速度,释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。,控释制剂,（controlled-release preparations）,广义地讲，控释制剂包括控制释药的,速度,、,方向,和,时间,，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。,狭义的控释制剂则一般是指在,预定时间内以零级或接近零级速度释放药物,的制剂。,控释制剂,（controlled-release preparations）,缓释与控释制剂主要有以下特点,可以减少服药次数，方便患者长期服药，提高病人的顺应性。,血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。,可减少用药的总剂量。,一、缓释、控释制剂释药原理和方法,缓、控释制剂主要有,骨架型,和,贮库型,两种,17-2,缓释、控释制剂的制备和评价,骨架型,药物以分子或微晶、微粒的形式,均匀分散,在各种载体材料中,贮库型,药物被,包裹,在高分子聚合物膜内,（一）溶出原理,根据Noyes-Whitney的溶解扩散理论，溶出速率（dC/dt）可用下式表示：,dC/dt,S.k,.（,C,s,C,t,）,由此可见，通过减小药物的溶解度或表面积，可降低药物的溶出速率。,1、水不溶性包衣膜,如乙基纤维素包衣的缓、控释制剂的药物释放可用Fick第一定律来描述。,dM/dt=ADKC/L,若A、D、L、K与C保持恒定，则释药速度就是常数，系零级释放过程；若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。,2、含水性孔道的包衣膜,乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。,药物的释放接近零级过程,3、骨架型的药物扩散,骨架型结构中药物的释放特点是,不呈零级释放,，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来。,骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法包括,包衣,制成微囊,制成不溶性骨架片剂,增加粘度以减少扩散速度,制成植入剂,制成乳剂,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,溶蚀性骨架系统的释药是外层表面的磨蚀分散溶出过程。,药物从骨架中扩散的同时，骨架同时也处于溶蚀之中，当骨架溶解并逐渐消失时，药物扩散路径的长度也在发生改变，因而释药过程较复杂。,（四）渗透压原理,口服渗透泵片由药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料构成固体片芯，外包一层半渗透膜（水可渗过此膜，但药物不能），然后用激光在包衣膜上开一个或多个的释药小孔。,（四）渗透压原理,口服后水分通过半透膜进入片芯，使药物成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故在片剂膜内形成高渗溶液。,由于膜内外存在大的渗透压差，药物通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等。,片芯中药物未完全溶解时，释药速率按,恒速,进行，,当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度，释药速率也,逐渐下降,（四）渗透压原理,（五）离子交换作用,离子交换树脂可与荷正电或荷负电药物结合形成不溶性聚合物（药物树脂）。,药物树脂可进一步制成胶囊剂、片剂或混悬剂供口服，在胃肠液中与内源性离子发生离子交换反应，药物被交换而释放。,二、缓释、控释制剂的设计,（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素,1、理化因素,（1）,剂量大小,对口服给药系统的剂量大小有一个上限，一般认为0.51.0g的单剂量是常规制剂的最大剂量。,（2）pKa、解离度和水溶性,溶解度小于0.01mg/ml的药物制成缓释、控释系统时，常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题,原则,既达到缓释作用，又不降低生物利用度。,（3）油/水分配系数,药物的油/水分配系数大，脂溶性高，容易通过生物膜，但不易进一步渗入水性体液；,相反，分配系数小的药物，水溶性大，容易渗入体液，但不易透过生物膜。,（4）体内稳定性,在胃酸环境中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成定位释药系统，使药物在小肠释放。,一些在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物，不适于设计成缓释或控释制剂和定位释药系统。,2、生物因素,（1）生物半衰期,通常口服缓释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内，因此，药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环。,半衰期短的，可设计制成缓释或控释制剂延长作用时间、减少用药频率。,但半衰期很短（,1h,）的药物，要维持缓释作用，单位药量必须很大，故不适宜制成缓释制剂。,半衰期（,24h,）长的药物，无需采用缓释制剂，因为其本身已有药效较持久的作用。,2、生物因素,2、生物因素,（2）,吸收,：一般在胃肠道整段或较长部分都能吸收的药物是制备缓释、控释系统的良好候选药物。口服后吸收不完全或吸收无规律的药物很难制成理想的缓释、控释制剂。,（3）,代谢,：经肠壁代谢的药物或具首过效应的药物，不宜制成缓释或控释制剂。,（二）缓释、控释制剂的设计,1、,药物的选择,缓释、控释制剂一般适用于消除半衰期比较短（28小时）的药物。浓度依赖型抗菌药宜制成脉冲式给药系统。,剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差或剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓释或控释制剂。,2、设计要求,（1）,生物利用度,缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜每12小时给药一次；,若药物在结肠、大肠也有一定吸收，则可考虑每24小时服一次。,（2）,峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。,一般半衰期较短、治疗指数窄的药物，可设计每12小时给药一次，而半衰期较长的或治疗指数宽的药物则可每24小时服一次。,2、设计要求,3、缓释、控释制剂的剂量计算,缓释、控释制剂一般采用与普通制剂相同的日剂量，然后根据服药间隔时间确定剂量。,也可采用药动学方法计算剂量，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。,4、缓释、控释制剂的辅料,缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放。,其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,（1）骨架型阻滞材料,溶蚀性骨架材料，是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油等。它们可延缓,水溶性药物,的溶解-释放过程；,亲水性凝胶骨架材料如MC等；,不溶性骨架材料如EC等。,是能成膜的高分子材料，对药物释放起膜控作用。,常用的有,不溶性高分子材料如EC；,肠溶性高分子如CAP、丙烯酸树脂等，主要利用其肠液中的溶解特性产生缓释作用。,（2）包衣膜阻滞材料,（三）缓释、控释制剂的处方,和制备工艺,1、骨架型缓释、控释制剂,（1）骨架片,亲水性凝胶骨架片,主要骨架材料为HPMC，常用K4M和K15M等高粘度规格。,HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。,凝胶骨架最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。可采用,直接压片法或湿法制粒压片,工艺制备。,亲水性凝胶骨架片,溶蚀性骨架片（蜡质类骨架片）,主要骨架材料为水不溶但可溶蚀的脂肪类或蜡质材料。,这类骨架片是由于固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀，通过孔道扩散与蚀解控制药物的释放。,溶蚀性骨架片制备工艺,水分散法,是采用溶剂蒸发技术将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合制成团块，再制成颗粒，然后装胶囊或制备成片剂。,凝固法,是采用熔融技术，即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点即90，熔融的物料铺开冷却、再固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再研磨过筛制成颗粒。,溶蚀性骨架片制备工艺,溶蚀性骨架片制备工艺,热混合法,将药物与十六醇在60混合，团块用玉米朊乙醇溶液制粒，此法得到的片剂释放性能稳定。,不溶性骨架片,主要骨架材料为水不溶性材料。常将骨架材料粉末与药物混合后直接压片。含乙基纤维素时，常用乙醇为润湿剂，按湿法制粒压片工艺制备。,（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片,制备,将三种不同释药速度的颗粒混合后，压片。,微囊压制片，如将阿司匹林结晶，采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制备微囊，再压制成片剂。本方法适于药物含量高的情况。,将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。,缓释、控释颗粒（微囊）压制片的制备,（3）胃内滞留片,胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收的骨架片剂。它一般可在胃内滞留时间达56h，具有骨架片释药的特性。,又称胃内漂浮片，为一种不崩解的亲水性凝胶骨架片。,（4）生物黏附片,采用具有生物黏附性的聚合物作为辅料，能黏附于生物黏膜，缓慢释药并由黏膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。,（5）骨架小丸,骨架小丸系采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他辅料，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸。,骨架处方组成,用于片芯的填充剂（如乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素等）；,骨架材料（如溶蚀性骨架材料、亲水性凝胶骨架材料、不溶性骨架材料等）；,润湿剂或粘合剂；调节释药速率的辅料（如聚乙二醇类）；表面活性剂等。,（5）骨架小丸,2、膜控型缓释、控释制剂,主要适用于水溶性药物，用适宜的包衣液（主要为不同性质的高分子聚合物成膜材料），采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓释、控释目的。,（1）微孔膜包衣片,由水不溶性或胃肠液不溶性成膜材料与水溶性致孔剂混合包衣制成。微孔膜包衣片进入胃肠道后，包衣膜上存在的,致孔剂遇水部分溶解或脱落,，在片剂的包膜上,形成无数微孔或弯曲小道,，使衣膜具通透性。,常用的水不溶性成膜材料有EC、PVC、醋酸纤维素等；,水溶性致孔剂可以是水溶性膜材料如PVP、HPC、PEG，或水溶性增塑剂如甘油，或无机物。,（1）微孔膜包衣片,先按常规制备水溶性药物的片芯,再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水溶性致孔剂材料,亦可将药物加在包衣膜内作为速释部分，用此包衣液包在制成的片芯上，即成微孔膜包衣片。,（1）微孔膜包衣片,（2）膜控释小片,膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为23mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或20片不等。,在同一胶囊中的小片可包上不同缓释作用的衣料或不同厚度的包衣。,（3）肠溶膜控释片,肠溶控释片系将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。,（4）膜控释小丸,膜控释小丸系将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。先将药物粉末和辅料（如稀释剂、粘合剂等）制成粒径小于2.5mm的圆球状丸芯。,制成的丸芯再包缓释衣或肠溶衣等。,3、渗透泵片,即利用渗透压原理制备的渗透泵制剂。,口服渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透活性物质和推动剂等组成。,根据其结构特点可分为单室和双室两种。,半透膜材料,常用的有醋酸纤维素、乙基纤维素等，,渗透活性物质,的作用是调节片内渗透压，常用的有乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇及其混合物。,推动剂,亦称促渗透聚合物，能吸水膨胀产生推动力，将片内药物溶液或混悬液挤出释药孔，常用的有聚羟甲丙烯酸烷酯、聚乙二醇、聚丙烯酸等。,3、渗透泵片,（1）单室渗透泵片,将水溶性药物与具有高渗透压的渗透促进剂及其他辅料压制成片芯，外包一层半透膜，在膜上开一个或几个小孔（通常用激光），即得。,（2）双层或双室渗透泵片,如果难溶性药物无法形成均匀溶液，可使药物形成混悬液，释放后在体内再溶解吸收。,但由于混悬液渗透压低，不宜采用以上的单室渗透泵片，可用双层或双室渗透泵片。,双层渗透泵片的上层由药物、渗透促进剂等组成，下层由推动剂组成，在双层片外包半透膜，在上层用激光打孔。,（2）双层或双室渗透泵片,4、植入剂,主要为用皮下植入方式给药的植入剂，按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。,主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。,三、缓释、控释制剂体内、外评价,（一）,体外释放度试验,释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度。,释放度试验是在模拟体内条件下（如消化道的温度、介质的pH值、搅拌速率等）对制剂进行药物释放速率试验。,（一）体外释放度试验,释放度试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对缓释、控释制剂的质量控制有着重要作用。,释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到90%以上,。,释放度试验采用溶出度试验的装置，有转篮法、浆法和小杯法3种方法。,通常水溶性药物制剂选用转篮法，难溶性药物制剂选用浆法，小剂量药物选用小杯法。,（一）体外释放度试验,释放介质,以去除空气的新鲜纯化水为最佳的释放介质，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸（0.0010.1mol/L）或pH38的磷酸盐缓冲液。,（一）体外释放度试验,取样时间点,缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点，,第一点,为开始0.52小时的取样时间点（累积释放率约30%），用于考察药物是否有突释；,第二点,为中间的取样时间点（累积释放率约50%），用于确定释药特性；,最后的取样时间点,（累积释放率75%），用于考察释药是否基本完全。,（一）体外释放度试验,（二）体内生物利用度和生物等效性试验,生物利用度,是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度。,生物等效性,是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。,（二）体内生物利用度和生物等效性试验,（三）体内外相关性,缓释、控释制剂要求进行体内外相关性的试验，它应反映整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系。,只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。,（三）体内外相关性,根据中国药典，缓释、控释系统体内外相关性系指在各对应的时间点时，体内吸收相的吸收曲线上的吸收百分率数值与体外释放曲线上的累积释放度数值回归。,得到直线回归方程的相关系数若符合要求，即当药物释放为体内药物吸收的限速步骤时，所得直线的相关系数大于临界相关系数（,P0.01,），可确定体内外相关。,（三）体内外相关性,17-3 口服定时和定位释药系统,一、,口服定时释药系统,是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物的一种新型给药系统。,包括,渗透泵定时释药系统,、,包衣脉冲系统,柱塞型定时释药胶囊,（一）渗透泵定时释药系统,是用渗透泵技术制备的定时释药制剂，如美国上市的产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米，在服药后间隔特定的时间（5h）以零级形式释放药物。,（二）包衣脉冲系统,1、膜包衣技术,（1）膜包衣定时爆释系统,是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。,如双氯芬酸钠定时爆破系统为多层包衣制剂，其核心是蔗糖颗粒，在核心上首先包药物，再利用HPMC作粘合剂将崩解剂L-HPC包于药物层外，最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料作控释膜。,（2）薄膜包衣片：,可采用普通片薄膜包衣技术制成。,（1）膜包衣定时爆释系统,2、压制包衣技术,压制包衣脉冲片按其外层材料可分为,半渗透型、溶蚀型和膨胀型,三类。,半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；,溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；,膨胀型脉冲压制包衣片选用的材料主要有高粘度的HPMC等。,（三）柱塞型定时释药胶囊,组成,水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶塞帽。,柱塞有,膨胀型,、,溶蚀型,和,酶可降解,型等。,二、口服定位释药系统,（一）胃定位释药系统,胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统（OSDDS）。具体有胃内滞留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。,（二）口服小肠释药系统,主要是包肠溶衣的释药系统,（三）口服结肠定位释药系统（OCDDS）,OCDDS是指用适当方法，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。,结肠的生理特点,结肠的转运时间较长，药物在口服后512小时到达结肠，而且酶的活性较低，因此药物的吸收增加；,结肠液pH值6.57.5或更高；,结肠内有大量细菌。,结肠定位给药系统的类型,时滞型,：利用口服药物到达结肠的时滞效应（512小时）设计；,pH敏感型,：利用结肠液pH值比胃、小肠高的特点设计；,生物降解型,：利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成。,17-4 靶向制剂,一、概述,靶向制剂又称靶向给药系统（targeting drug system，TDS），是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构的给药系统。,（一）靶向制剂的分类,从,到达的部位,可分,第一级指到达特定的靶组织或靶器官,第二级指到达特定的细胞,第三级指到达细胞内的特定部位,（一）靶向制剂的分类,从方法上分类，靶向制剂大体可分为以下3类,1、,被动靶向制剂,即自然靶向制剂，是载药微粒被巨噬细胞摄取，通过正常生理过程药物选择性地浓集于肝、脾、肺等器官而实现靶向性。,（一）靶向制剂的分类,2、,主动靶向制剂,是以修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂。,3、,物理化学靶向制剂,是用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。如磁性微球制剂、热敏感靶向制剂、pH敏感靶向制剂、栓塞性微球制剂等。,（一）靶向制剂的分类,（二）靶向性评价,1、,相对摄取率（,r,e,）,r,e,（,AUC,i,）,p,/（,AUC,i,）,s,其中,AUC,i,为第,i,个器官或组织的药时曲线下面积，,P,、,S,分别代表药物制剂和药物溶液。,r,e,1，表示药物制剂在该器官或组织中具有靶向性；,r,e,1，表示无靶向性；,r,e,越大，靶向效果越好。,（二）靶向性评价,2、,靶向效率（,t,e,）,t,e,（,AUC,）,靶,/（,AUC,）,非靶,t,e,1，表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；,t,e,越大，选择性越强。,（二）靶向性评价,3、,峰浓度比（,C,e,）,C,e,（,C,max,）,p,/（,C,max,）,s,C,max,越大，表明改变药物分布的效果越明显。,二、被动靶向制剂,（一）,乳剂,乳剂的靶向性特点在于它对淋巴系统的亲和性。,W/O型比O/W型乳剂易浓集于淋巴系统。,（一）乳剂,药物经淋巴系统转运，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；,如果淋巴系统存在细菌感染或癌细胞转移等病灶，淋巴系统的定向性给药具有重要的临床价值。,（一）乳剂,乳剂的释药机制,通过细胞膜扩散,通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易通过细胞膜,通过复乳中形成的混合胶束转运,影响乳剂释药特性与靶向性的因素,乳滴粒径和表面性质,油相的性质,乳化剂的种类和用量,乳剂的类型,（一）乳剂,（二）脂质体,脂质体可以包封脂溶性药物或水溶性药物，进入体内可被巨噬细胞作为外界异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，从而提高药效，降低毒性。,（二）脂质体,在体内细胞水平上的作用机制有,吸附:为作用的开始,脂交换:发生在外部单分子层,内吞：被巨噬细胞作为异物吞噬,融合：脂质体的膜材与细胞膜相融合,（三）微球,靶向微球的材料多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸等）。,微球具有下列特性,靶向性,大于710m的微球可被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留；,小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取。微球的这种靶向分布特性属于被动靶向作用。,微球具有下列特性,缓释性,：微球中的药物释放主要依赖于微球的降解和体液的流动，使药物释放缓慢；,栓塞性,：将粒径30m以上的微球直接经动脉血管导入体内，阻塞于器官的动脉末梢血管或肿瘤组织，同时定位释放药物。,（四）纳米粒,纳米粒包括纳米囊和纳米球，一般粒径多在101000nm范围内。,纳米粒具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。,三、主动靶向制剂,（一）,修饰的药物载体,药物载体经修饰后，可减少或避免巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于分布到缺少巨噬细胞系统的组织（靶向于肝、脾以外）。,1、修饰的脂质体,（1）长循环脂质体,脂质体表面经,PEG,修饰后，可避免或减少巨噬细胞系统的吞噬，延长在体内血液循环系统的时间，有利于肝、脾以外的器官的靶向性。,（2）,免疫脂质体,：在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力。,（3）,糖基修饰的脂质体,：脂质体表面接上不同糖基，可产生不同的分布。,1、修饰的脂质体,2、修饰的纳米乳,纳米乳经过修饰增加亲水性后，可增加其在循环系统的滞留时间，降低在血中的清除率，延长消除半衰期，减少肝、脾、肺中的分布。,3、修饰的微球,用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的微球，称为免疫微球，除可用于抗癌药物的靶向治疗外，还可用于标记和分离细胞作诊断和治疗。,4、修饰的纳米球,（1）,聚乙二醇修饰的纳米球,：纳米球表面经聚乙二醇修饰后，延长在循环系统的滞留时间。,（2）,免疫纳米球,：单克隆抗体与载药纳米球结合后，通过静脉注射可实现主动靶向。,（二）前体药物和药物大分子复合物,1、,前体药物,前体药物是活性药物衍生而成的药理惰性物质，在体内经化学反应或酶反应，前体药物转化成活性母体药物而发挥其治疗作用。,常用的前体药物有抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物、结肠靶向前体药物。,（1）抗癌药前体药物,因为癌细胞比正常细胞含有较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，所以某些抗癌药制成磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞定位聚集；,若干肿瘤能产生大量的纤维蛋白溶酶原活化剂，故将抗癌药与合成肽联结，可使抗癌药在肿瘤部位再生聚集。,（2）脑部靶向前体药物,如氧化-还原脑内释药系统，利用某些亲脂性二氢吡啶（作为载体）能进入脑内的性质，在脑内氧化成为相应的、难以跨过血-脑屏障的季铵盐而滞留在脑内经脑脊液的酶或化学反应水解，缓慢释放药物而延长药效。,（3）结肠靶向前体药物,主要是利用结肠特殊菌落产生的酶的作用，在结肠释放出活性药物从而达到结肠靶向作用。,2、药物大分子复合物,是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。,四、物理化学靶向制剂,物理化学靶向制剂是指用物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。,（一）磁性靶向制剂,系指利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中的制剂。主要有磁性微球和磁性纳米囊。,（二）栓塞靶向制剂,动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织或靶器官的医疗技术。,栓塞的目的,是阻断靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。,（三）热敏靶向制剂,1、热敏脂质体,利用相变温度不同可制成热敏脂质体。将不同比例类脂质的二棕榈酸磷脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂（DSPC）混合，可制得不同相变温度的脂质体。,在相变温度时，脂质体膜的通透性增加，被包封的药物释放速率增大，而偏离相变温度时则释放速率减慢。,但对热敏脂质体若加热时间过长，可造成正常结缔组织损伤。,1、热敏脂质体,2、热敏免疫脂质体,在热敏脂质体膜上交联抗体，可得热敏免疫脂质体。,具有物理化学靶向和主动靶向的双重作用。,（四）pH敏感的靶向制剂,1、,pH敏感脂质体,利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点设计而成。其原理是pH降低时加速释药。通常采用对pH敏感的类脂（如DPPC、十七烷酸磷脂）为类脂质膜。,2、,pH敏感的口服结肠定位给药系统,利用结肠pH值较高的特点可制成pH敏感的口服结肠定位给药系统。,（四）pH敏感的靶向制剂,设计题,某药物口服，每天3次，每次5mg，试应用骨架片和渗透泵片技术，设计每天口服给药1次的缓控释制剂的处方、制备工艺，并说明释药机理。,盐酸维拉帕米能溶于水，常用剂量是40mg，每天3次，消除半衰期约4小时，口服易吸收，请设计一天给药1次的缓释或控释制剂，写出处方、处方中各组分的作用及制备方法。,设计题,