抗恶性肿瘤药物.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,2015-11-10,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,成都军区昆明总医院药学部,成都军区昆明总医院药学部,抗恶性肿瘤药物,成都军区昆明总医院 临床药师室,陈炅,抗肿瘤药物知识结构三维体系,抗肿瘤药物,支持治疗,化疗理论基础,细胞周期,方案形成,询证,癌痛,不良反应对抗,不良反应,作用机制,分类,前言,从人类诞生伊始，肿瘤便一直伴随,美国科学家在,12,万年前的穴居人肋骨中发现了最古老的人类,肿瘤,（骨,纤维异常增殖,肿瘤）,2250,年历史的男性木乃伊进行研究后发现，其骨盆和腰椎之间有高密度的圆形肿瘤,肿瘤的本质是什么？,细胞,病,死亡,细胞生长失控,高度,增殖、低度分化、不,死化,浸润、,转移、破坏,正常,组织,功能障碍、,营养耗竭,器官,衰竭、恶,液质,中国古代医学家,积聚、噎膈、乳岩、石瘕、症瘕,分析研究其产生的原因时，就注意到了,精神因素、外邪因素（环境因素）,和体质因素（遗传因素）,在肿瘤发生中的作用。,1676年，荷兰人,Antony Van leeuwenhoek,发明了显微镜。由此使医学家认识到肿瘤是一种,细胞,疾病。,近现代,病毒因素,遗传因素,物理因素,化学因素,依据动物诱癌实验的技术和方法，人类已经发现了 1000多种化学结构明了、经准确定量研究的化学致癌物（香烟）,1894年：阳光；,1902,年：辐射；1928年：,X,射线；1930年：紫外线诱发动物肿瘤,1911年：鸡肉瘤病毒。1936年：小鼠乳腺癌病毒。,HPV,与宫颈癌密切相关：,疫苗已经进入临床,视网膜细胞瘤、肾母细胞瘤等共同特征是发病年龄早，家系亲子2代都患癌。患者后代的12患病，无性别差异,广义的,“癌”（,cancer,）：泛指,所有恶性肿瘤，包括癌、肉瘤、白血病,等,狭义的,癌（,carcinoma,）：指,上皮来源的,恶性肿瘤,乳腺癌、食道癌、结肠癌,肉瘤（,sarcoma,）：间叶或结缔组织来源的恶性肿瘤,骨肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤,肿瘤（,tumor,）,是机体遗传和环境致癌因素以协同或序,贯的,方式，引起遗传物质,DNA,损伤、突变，同时伴随有,多个,癌基因激活和肿瘤抑制基因失活，使正常细胞不断增生,、转化,而形成的新生物,良性肿瘤,恶性肿瘤,流行病学,中国,-2012,中国肿瘤登记年报,2012,中国肿瘤登记年报,覆盖,了全国,29,个省、采纳了,72,个肿瘤登记处数据、覆盖人口,8500,万，以反映,2009,年我国肿瘤登记覆盖地区恶性肿瘤的发病和死亡水平。,中国肿瘤发病率和死亡率总体情况,每,10,万人中有,286,人患癌；一生中有,22%,的概率患癌症,每,10,万人有,181,人患癌死亡；一生中有,13%,的概率患癌,死亡,每分钟就有,6,人被确诊为癌症，平均每,5,位癌症患者有,3,人,死亡,总体肿瘤发病率和死亡率,较高,中国肿瘤发病率和死亡率（按性别）,相比女性，男性癌症发病率和死亡率都高,肿瘤发病率：男女之比,1.3:1,；肿瘤死亡率：男女之比,1.65:1,患癌人群中，因患癌而死亡的概率，男性,(71%),比女性,(54%),高,一生中，男性患癌症概率为,26%,，女性,19%,一生中，男性因患癌死亡概率为,17%,，女性为,9%,中国肿瘤发病率和死亡率（按地域）,城市人口与农村人口相比，癌症发病率要略高，但一生中因患癌症死亡率要低：,发病率,：城市与农村之比,1.2:1,；死亡率,：城市与农村之比,1.02:1,一生中，城市患癌症概率为,22.23%,，农村,21.76%,一生中，城市患癌死亡概率为,12%,，农村为,15%,。,患癌,人群死亡,的概率，城市人口,(60%),比农村人口,(71%),低,中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）,发病率：,50,岁,以上随年龄增加而大幅,上升，,50,岁以上占全部发病的,80%,以上；,80-85,岁,最高,死亡率：,60,岁,以上随年龄增加而大幅,上升，,60,岁以上约占全部死亡的,63%,以上；,85,岁以上达到,最高,中国排名前十肿瘤病种的发病率和死亡率（总体情况）,发病率与死亡率最高的均是,肺癌,排名,前十病种的发病率占比,76.39,%,排名,前十病种的死亡率占比,84.27,%,中国排名前十肿瘤病种的发病率（按性别）,男性发病率最高的是肺癌，其次为胃癌、肝癌,女性,发病率最高的是乳腺癌，其次为肺癌、结,直肠癌,抗,恶性肿瘤药物,20,世纪,40,年代以前没有发现化学结构明了的肿瘤化学治疗药,物,在实验肿瘤学产生以前，筛选和研究肿瘤药物的科学方法尚未建立,过去一直认为,肿瘤是一种局部性疾病。因此，外科手术和放射治疗这样的局部治疗方法理所当然地受到重视。,肿瘤学发展,药物研究方法学,移植,性动物肿瘤模型的建立和纯种动物的,发现为抗肿瘤药,物,研究提供先决条件,20世纪初,到30年代，肉瘤180，,Walker,癌肉瘤256，艾氏腹水瘤,等动物,模型相继,建立。,化疗药物诞生：来源于化学战剂,空袭巴里是纳粹德国的轰炸机在,1943,年,12,月,2,日对意大利巴里的盟军部队及舰只的空中攻击,行动。,美国一艘被摧毁的船上秘密运载的芥子气泄露了出来，导致许多人中毒死亡。,在治疗及尸检的时候医生发现他们均表现出不同程度的淋巴和骨髓抑制，白细胞都显著减少。,环磷酰胺、长春碱、铂类、蒽环、依托泊苷、紫杉,醇,.,陆续用于临床，肿瘤的化疗时代开始,抗肿瘤药物研发历程,1,2,3,4,5,1940-50s,氮芥,甲氨蝶呤,TKI,单抗,1980-90s,紫杉,醇,吉西他滨,1960s,5-FU,环磷酰胺,1970s,蒽环,铂类,基因治疗,外科手术,药物分类,根据作用周期或,时相,根据作用机制,根据化学结构和,来源,双击添加标题文字,根据作用周期或时相,周期非特异性,药物（,CCNSA,）,周期特异性,药物,（,CCSA,）,对增殖细胞群的各期都有杀伤,作用选择,特异性不强,其量效曲线呈指数直线,型,如,烷化剂、抗生素、铂类等。,能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型,。,如,作用于,S,期的抗代谢药物和作用于,M,期的长春碱等。,细胞存活率（,%,）,10,1,0.1,0.01,0,肿瘤,细胞,剂量,100,细胞存活率（,%,）,10,1,0.1,0.01,0,肿瘤,细胞,剂量,100,氟尿嘧啶,(5-FU),甲氨蝶呤,(MTX),长春碱和紫杉类,烷化剂,铂类,抗生素,根据作用机制,干扰转录过程和阻止,RNA,合成,(,抗肿瘤抗生素,),影响,DNA,结构与功能,(,烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类,),调节激素平衡,(,激素类及抗激素类）,干扰蛋白质合成与功能,(,抗肿瘤植物药,),干扰核酸生物合成,(,抗代谢药,),2011,年,新编药物学,（第,17,版）收编的抗肿瘤药物,通用,名,98,个,，将其按来源及结构分为,6,个大类。,序号,药品分类,数量,代表药物,1,烷化剂,16,环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀,2,抗代谢药,16,吉西他滨、卡培他滨、培美曲塞、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷,3,抗肿瘤抗生素,10,表柔比星、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素,4,植物碱及其衍生物,12,紫杉醇、多西他赛、伊立替康、羟喜树碱、长春地辛、长春瑞滨、替尼泊甙,5,抗肿瘤激素,15,戈舍瑞林、亮丙瑞林、来曲唑、他莫昔分、甲羟孕酮、甲地孕酮,6,铂类及,其他,29,卡铂、奥沙利铂、,伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗,作用机制,DNA,酶,蛋白质,嘌呤,嘧啶,核糖、磷酸,核苷酸,脱氧,核苷酸,RNA,微管,还原,合成,转录,翻译,6-MT,：,抑制嘌呤,合成,抑制核苷酸转化,5-FU,：,抑制,dTMP,合成,MTX:,抑制嘌呤合成；,抑制,dTMP,合成,博来霉素,：,破坏,DNA,，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂：,与,DNA,交叉联结,Ara-C,：,抑制,DNA,多聚酶；,抑制,RNA,功能,阿霉素、依托泊苷：,抑制,DNA,拓朴酶,II,抑制,RNA,合成,放线菌素,D,：,插入,DNA；,抑制,RNA,合成,长春,碱、紫衫类,抑制微管的功能,门冬酰胺酶：,门冬酰胺脱氨基；,抑制蛋白质合成,不良反应,共有的不良反应,骨髓抑制,多数化疗,药物都有不同程度的骨髓抑制，一般是中性粒细胞减少，其次出现,血小板减少,骨髓抑制明显的药物有：紫杉醇、长春瑞宾,、铂类、蒽环、多数抗代谢药,无骨髓抑制的药物：激素类，博来霉素，门冬酰氨酶,胃肠道反应,恶心、呕吐：顺铂、环磷酰胺、阿霉素、甲氨喋呤等。,腹泻：,5-FU,、马法兰等,便秘,：长春新碱,毛囊损害,皮肤及毛发损害，脱发,越活跃的组织，对化疗药物越敏感,2,3,4,5,1,特有的毒性反应,心肌毒性：蒽环类、顺铂、三尖杉酯碱,膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎）,肺毒性（肺纤维化）：博来霉素、环磷酰胺、白消安,神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶,肝脏毒性：,MTX,、羟基脲、,CTX,、鬼臼毒素类,部分药物还可能导致过敏：博来霉素,、门冬酰胺酶、紫杉醇,目前常用的抗肿瘤药物,(,细胞毒）基本,作用于异常代谢通路的下游，依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性,差，疗效有限，,靶向药物,的诞生，是肿瘤药物治疗的里程碑。,第一个上市的肿瘤靶向单抗,CD20,抗原是一种,B,细胞分化抗原，仅位于前,B,细胞和成熟,B,细胞，它在,95%,以上的,B,细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不,表达。,1997,年,12,月,FDA,批准利妥昔单抗,上市，用于恶性淋巴瘤的治疗。,通过,ADCC,、,CDC,作用与化疗药物协同作用,ADCC,抗体,依赖的细胞介导的细胞毒性,作用；,CDC,补体,依赖的细胞毒性,作用,补充,抗体药物的命名,美国,FDA,对生物学抗体的命名方法是,:mab=,单抗；,xi=,嵌合体；,zu=,人源化；,li=,免疫调节；,tu=,抗肿瘤；,ci=,心血管；,U=,人；,O=,鼠,例如,英夫利西单抗,(,inf,li,xi,mab,),：,xi,：人鼠嵌合、,l,i,：免疫调节、,mab,：单抗,-,人鼠嵌合的具有免疫调节作用的单克隆抗体,阿达木单抗,(,ada,li,m,u,mab,),：,u,：全人源、,l,i,：免疫调节、,mab,：单抗,-,全人源的具有免疫调节作用的单克隆抗体,利妥昔单抗（,ri,tu,xi,mab,),：,xi,：人鼠嵌合、,tu,：抗肿瘤、,mab,：单抗,-,人鼠嵌合的具有抗肿瘤作用的单克隆抗体,第一个上市,的,TKI,伊马替尼占据了,ATP,在,KIT,激酶区的结合,位点从而,阻止了底物磷酸化及,信号转导信号,缺失抑制了细胞的增殖和,存活。,2001,年,5,月,FDA,的批准伊马替尼上市主要用于治疗慢性髓性白血病（,CML,），随后有用于胃肠道,间质,肿瘤。,第,9,号染色体上的,Abl,原癌基因与第,22,号染色体上的,Bcr,基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性,激活。,利用肿瘤组织或细胞所具有的,特异性结构,分子作为,靶点,主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要,的蛋白质,为了与传统的细胞毒药物,(cytotoxic drugs),区别，这类,药物又被,称为细胞增殖抑制药,(cytostatic drugs),分子靶向药物,细胞毒药物,靶点,设计疗效,筛选疗效靶点,肿瘤靶向药物的定义,靶,向药物,的核心，即为特异性的靶点,一种肿瘤、一,个靶点、,一个,药物,一个,药物、一个靶点、多种肿瘤,细胞,信号转导,肿瘤新生血管,生成,细胞周期、,DNA,损伤修复系统、泛素化,-,蛋白酶体系统、肿瘤,代谢,就是针对性地瞄准一个靶位进行治疗“有的放矢的治疗”,器官靶向,把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。,细胞靶向,利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向,分子靶向,利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号,传导,等，影响其功能，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡,肿瘤分子靶向,治疗药物分类,2004,年,NCI,分类,Small molecular drugs,Monocolonal antibodies,Apoptosis-inducing,drugs,Angiogenesis,Cancer,vaccines,Gene therapy,小分子,药物,单克隆抗体,抗,凋亡药物,抗,血管抑制剂,肿瘤疫苗,基因治疗,目前临床上使用的靶向药物,靶点,药物,Angiogenesis,Endostatin,（,2006,NSCLC,CHN,）,Bevacizumab,（,2004,CRC,）,EGFR/,HER2,Gefitinib,（,2003,NSCLC,）,Erlotinib,（,2004,NSCLC,）,Trastuzumab,（,1998 bc,）,Cetuximab(2004,CRC 06 SCCHN,),Bcr-Abl,Glivec,（,2002,CML,，,GIST,）,RAF/MEK/ERK,/,VEGF,/PDGF,Sorafenib(2005,RCC,),EGFR/VEGFR,/RET,Vandetanib,（,2006,MTC,）,VEGF,-R1-/PDGFR-,/KIT/FLT-3/RET MEK,Sunitinib(Sutent)(,2006 Rcc GIST,),CD20,Rituximab(1996,NHL,)Zavalin(2002,NHL,)Baxxar(2003),表皮生长因子受体（,EGFR,）无疑是目前靶向药物的热点,EGFR,可被配体,激活,，,EGFR,活化可导致受体的二聚体,化，从而,启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为：,*抑制细胞凋亡,*促进细胞增殖,*促进细胞的去分化,*促进血管生成,*促进细胞的转移和侵袭,Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR,与肿瘤高度相关性,The,e,pidermal,g,rowth,f,actor,r,eceptor,表皮生长因子受体（,EGFR,）是隶属于,erbB,家族，其家族成员包括：,EGFR,（,erbB1,或,HER1,）、,erbB2,（,HER2,）、,erbB3,（,HER3,）、,erbB4,（,HER4,）,McAb,作用机制,细胞外结合,受体抗体复合物细胞内摄取,抑制表皮生长受体因子信号传道,可能促进免疫反应,TKI,作用,机制,细胞内结合,阻止酪氨酸酶的激活,抑制表皮生长受体因子信号传导,J Clin Oncol,Vol 21,Issue 14(July),2003:2787-2799,Erbitux,西妥昔单抗,Cetuximab,70%,人源，,30%,鼠源,95%,人源，,5%,鼠源,泰欣生,尼妥珠单抗,Nimotuzumab,100%,人源,Vectibix,帕尼单抗,Panitumumab,小分子,EGFR,酪氨酸激酶抑制,剂如,:,厄洛替尼及,吉非替尼,Anti-EGFR-Mab(Her1),Folkman,J.Tumor angiogenesis:therapeutic implication.N.Engl.J.Med.1971.285,：,1182-1186.,Judah Folkman,教授,肿瘤血管生成理论之,父,Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression,Premalignant,tumour,Malignant,tumour,Tumourgrowth,Vascularinvasion,Micro-,metastases,Metastatic,growth,Angiogenicswitch,抗血管生成药物,抗肿瘤,血管生成,血管内皮,生长因子（,VEGF,）对肿瘤定植、远端转移有决定性作用,The,v,ascular,e,ndothelial,g,rowth,f,actor,J Clin Oncol,Vol 21,Issue 14(July),2003:2787-2799,主要分布于肿瘤血管内皮表面,，,调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成,分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成,VEGFR,VEGF,旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移,BSC,25 months,Single-agent platinum68 months,Platinum-based doublets810 months,Median survival(months),Schiller,et al.NEJM 2002,Sandler,et al.NEJM 2006,02468101214,2000s,1990s,1980s,1970s,Platinum-based doublet+Avastin12.3 months,BSC=best supportive care,Avastin,使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长,两个,关键点,注重个体化治疗,J Guillermo,Paez,科学杂志,2004,年,Thomas,Lynch,新英格兰医学,杂志,2004,年,EGFR,基因型突变对疗效的影响,有效人群、无效人群、毒性人群,Her2,受体与曲妥珠单抗（,赫赛汀）,乳腺癌细胞,赫赛汀,治疗效应：癌细胞死亡,Her2+,：赫赛汀作用靶标,Her2,受体,HER 2 gene,HER 2 Receptor,正常乳腺组织细胞的,Her-2,基因在细胞膜表达,Her-2,受体,某些乳腺癌，,Her-2,基因过表达，过量,Her-2,受体促进癌细胞生长,Herceptin,为阻断,Her-2,受体的抗体，阻断肿瘤细胞的生长,Her2-,：无治疗靶点,K-ras,变异和恶性肿瘤,的抗,-EGFR,治疗,K-ras,基因型检测,不用西妥昔治疗,用西妥昔,治疗（野生型）,西妥昔治疗,治疗成功,常规化疗药物目前仍不可替代,传统,的治疗手段仍然是,临床治疗,第一选择,，化疗药以,产品数量计,占有,最大的癌症治疗市场,化疗药市场在,2004-2013,年内会显示稳定的成长，年均增速,8.8%,对绝大多数肿瘤有效,1470,亿美元,2200,亿,美元,联合,优势,降低有效药物剂量,减少毒性,克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响,目前临床常用靶向药物仍以联合常规化疗药物为主要治疗方案,化疗理论基础,细胞周期,方案形成,询证,抗肿瘤药物,支持治疗,癌痛,不良反应对抗,不良反应,作用机制,分类,肿瘤,增殖细胞群,非增殖细胞群,指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的,生长、,播散和转移起决定性作用,G0,期细胞,/,不分裂细胞,表皮，呼吸、消化、生殖道粘膜上皮，淋巴造血,细胞等也属于增殖细胞群,神经元、骨骼肌、心肌细胞,肿瘤细胞特点,生长失控和幼稚化（不分化）,细胞不进入,G0,期，持续处于细胞周期,G1,G2,S,G0,S,G0,M,G1,化疗,药物代谢,动力学,细胞增殖动力学,细胞周期和,临床用药,细胞周期,S,期细胞对,CCSA,敏感,M,、,G1,、,G2,期细胞对,CCNSA,和放疗敏感,CCSA,：连续用（时间依赖性）,CCNSA,：大剂量应用,(,剂量依赖性）,先用,CCNSA,，后用,CCSA,药物，如,FOLFOX4,，,CHOP,方案,奥沙利铂,85mg/m,2,iv gtt,d1 2h,（,CCNSA,先用,，剂量依赖，一次给药）,亚叶酸钙,200mg/m,2,iv gtt,d1 2h,氟尿嘧啶,400mg/m,2,iv d1,、,d2,（,CCSA,）,氟尿嘧啶,600mg/m,2,泵入,（,连续,22h,）,d1,、,d2,（,CCSA,后,用，时间,依赖，连续,用）,例：,FOLFOX4,Gompertzian,增殖曲线,在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长,。,细胞数的对数,时间,正常,产生与细胞丢失,稳定状态的细胞,Gompertzian,曲线,肿瘤,指数生长,在细胞生长的初始阶段，细胞的,增殖比,起细胞的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，对正常细胞及恶性细胞均适用,Norton-Simon,剂量密集,假说,化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。,化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越,快即,残余肿瘤细胞生长速度也越快,。,提示：,实体瘤很多细胞处于,G0,期，对药物敏感度较低，,故,提高化疗剂量强度,不能杀死这些细胞,在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中,只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些,细胞,瘤体越大，增长越慢，,瘤体,越小，,增长,越快，,合适的剂量密度关乎疗效,1,10,2,10,4,10,6,10,8,10,10,10,12,1,0,7,6,5,4,3,2,Months,Cell Number,实例：一项,期,临床前瞻性随机试验（,C9741,）,比较剂量密集疗法和传统模式疗法，序贯疗法和联合化疗在淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者的,疗效,(,I),ATC,序贯方案,:,A q 3 wk,T q 3 wk C q 3 wk,(II),ATC,剂量密集方案,:,+filgrastin,A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk,(III),AC-T,联合方案,:,AC q 3 wk T q 3 wk,(IV),AC-T,联合剂量密集方案,:+,filgrastin,AC q 2 wk T q 2 wk,多柔比星,紫杉醇,环磷酰胺,P=0.58,P=0.010,DFS(N=1973),OS(N=1973),P=0.013,P=0.48,结果显示剂量密集化疗和传统,3,周化疗相比提高了无病生存率（,RR=0.74,，,P=0.010,）和总生存率（,RR=0.69,，,P=0.013,）,关于高剂量化疗,增加剂量可以,杀死,更多肿瘤细胞,，,但是化疗,间歇期肿瘤,细胞增殖也,增,快,1,10,2,10,4,10,6,10,8,10,10,10,12,1,0,7,6,5,4,3,2,Months,Cell Number,关于,交替,化疗,耐药性,学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长,，从而,影响了疗效。,Months,Cell Number,1,10,2,10,4,10,6,10,8,10,10,10,12,1,0,7,6,5,4,3,2,交替化疗不是剂量密集,化疗！,化疗用药顺序,三个原则,相互作用,原则：化疗药物的相互作用，是否会增加疗效或,毒性,刺激性,原则：刺激性大者先,用,细胞动力学,原则：,CCNSA,先用，,CCSA,后用，,如,FOLFOX4,例：,阿霉素和紫杉醇,先,用阿霉素，后用泰素（因两者的代谢均在肝内羟基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率减少，增加心衰发生率）,顺铂和紫杉醇,顺铂和紫杉醇合用时，顺铂会延缓泰素的排泄，因此须先用紫杉醇,顺铂和长春瑞滨,长春瑞滨刺激性大先,用，后用顺铂,依据基因多态性调整药物使用，制定个体化的治疗方案，是未来抗肿瘤药物的用药趋势,例：,UGT1A*28,相关的伊立替康疗效,Innocenti et al,J Clin Oncology 22:1-7,2004,UGT1A,：尿苷二磷酸葡糖,醛酸转移酶,1A,询证医学与肿瘤化疗,肿瘤的发生、转移机制未明，对化疗药物的反应千差万别，化疗药物种类繁多、化疗方案多样、新药频出。,我们,如何给患者选择,获益最大,的方案？,晕,循证,医学是目前最有效也最科学的,方法,！,例：蒽环在乳腺癌患者辅助化疗中的治疗地位,Node-positive,pre-and perimenopausal patients with lumpectomy or mastectomy from 1985-1993,(N=710),C 75 mg/m,2,PO QD Days 1-14,E 60 mg/m,2,IV Days 1 and 8,F 500 mg/m,2,IV Days 1 and 8,every 4 weeks x 6*,C 100 mg/m,2,PO QD Days 1-14 M 40 mg/m,2,IV Days 1 and 8 F 600 mg/m,2,IV Days 1 and 8,every 4 weeks x 6,Levine MN,et al.J Clin Oncol.1998;16:2651-2653.,蒽环优于,CMF,试验,治疗组,N,DFS,(%),OS,(%),SWOG,CAF vs.CMF,2691,85 vs.82,+,92 vs.90,Danish,FEC,60,vs.CMF,1195,63 vs.58,+,70 vs.65,+,更大样本的临床试验,+,统计学差异,(p150,例,),随机试验,病例数,总随机试验数,总病例数,Carboplatin+Paclitaxel,BMS,SWOG 9509,ECOG 1594,Scagliotti,190,208,290,201,4,889,Cisplatin+Gemcitabine,Sandler,SLCG,ECOG 1594,Scagliotti,EORTC 08975,SLCG 98-02,260,68,288,205,157,166,6,1144,Cisplatin+Docetaxel,ECOG 1594,TAX 326,TLCSG,293,400,150,3,843,Cisplatin+Vinorelbine,LeChevalier,SWOG 9308,SWOG 9509,TAX 326,Scagliotti,206,206,202,400,201,5,1215,随机试验数,总病例数,疗效,中位生存,(,mos),1,年生存,Carboplatin+Paclitaxel,4,889,24%,8.6,37%,Cisplatin+Gemcitabine,6,1144,30%,8.7,37%,Cisplatin+Docetaxel,3,843,29%,9.1,39%,Cisplatin+Vinorelbine,5,1215,28%,8.9,37%,No.,Trials,No.Pts.,Gr 4,AGC,Gr 4,Plt,Gr 3,Neuro,Gr 3,Ar-Myal,Gr 1,Alop,CDDP,Tox,Carbo+Paclitaxel,4,889,15%,0%,15%,10%,80%,NA,Cis+Gemcitabine,6,1144,25%,18%,11%,1%,10%,30%,Cis+Docetaxel,3,843,35%,0%,6%,4%,70%,30%,Cis+Vinorelbine,5,1215,30%,0%,9%,5%,10%,30%,分析结果表明：各方案中位生存时间和,1,年生存率无显著差异，但每种方案的毒副反应有所不同，我们应根据具体情况选择个体化的治疗方案。,如果患者血小板较低，应避免卡铂,+,健择方案；当患者有糖尿病时，则应避免用含紫杉醇药物,支持治疗,癌痛,不良反应对抗,化疗理论基础,细胞周期,方案形成,询证,抗肿瘤药物,不良反应,作用机制,分类,有时去,治愈，往往,去,缓解，总是,去,安慰,这句话似乎特别适合肿瘤,反对的声音：,发达国家可治愈的肿瘤在,50,以上，近,5,年来美国的癌症死亡总数在逐渐下降。,我国大约有,20,30,左右的肿瘤可以彻底治愈，这一比例仍然在提高。,仔细想想：,无论国外还是国内，对肿瘤治愈贡献最大的不是层出不穷的“新技术”，而是传统手术对,早期病灶的,切除,；,在美国治愈的,50,肿瘤患者中，医疗制度的改善、科学知识的普及和,全民的保健起了决定,作用,。,人类对大量中晚期肿瘤的治疗仍然处于在黑暗中摸索的状态,医院：,不少中晚期癌症患者和患者家属面临着“人财两空”的结局，迁怒于医院和医务人员。,能活就活（家属的意愿、“新方案”、各种“高大上”的支持治疗）,患者：,你在,观察，我在,体验！,我,就是一个能够喘气的,瘤子,我们想得到的：,治疗,、关怀、贡献、,优逝,“你知道她的眼睛是什么颜色么？,-,一个,失去了妻子的丈夫对经治医生的,诘问,回头,看看，我们,已经走的太,久太远，竟然,忘了为什么出发,医学有时似乎主要,由对发展,它的技术能力感兴趣的精英所领导，而他们很少考虑医学本身的目的和价值，甚至个体的痛苦。,治疗,价值？,肿瘤,治疗需要人文关怀！,诊断,中期,早期,晚期,死亡,抗肿瘤治疗,姑息治疗,缓解疼痛,抗肿瘤治疗,姑息治疗,缓解疼痛,抗肿瘤治疗,姑息治疗,缓解疼痛,既往,观念,现在,观念,姑息治疗,WHO,定义,姑息治疗医学是对那些对治愈性治疗不反应的病人完全的主动的,治疗,和护理,控制疼痛及有关症状，并对心理、社会和精神问题予以重视,其目的是为病人和家属赢得最好的生活质量,姑息治疗同样适用于早期肿瘤病人，将姑息治疗与抗肿瘤治疗相,结合,确保,抗肿瘤治疗,只用于可获益,阶段,-WHO,控制肿瘤纲要,姑息,治疗的三个,阶段,可以或可能根治的癌症患者,抗肿瘤治疗,与姑息治疗相结合，主要,缓解肿瘤及抗肿瘤治疗,所致的症状，对症支持治疗，保障患者治疗期的生活质量,抗肿瘤治疗,可能不再获益时,应以姑息性治疗为主，其姑息治疗的主要任务是缓解症状，减轻痛苦，改善生活质量,终,末期肿瘤患者,临终关怀治疗及善终服务,目的,改善癌症患者的生存质量；,帮助癌症患者以较平静的心境和较强的毅力面对困难；,帮助癌症患者积极生活直至死亡；,帮助癌症患者家属面对现实，承受,打击,既不促进也不推迟死亡，反对放弃治疗；反对过度治疗；反对安乐死；反对任何不尊重生命的做法,主要内容,疼痛,(64%),厌食,(34%),便秘,(32%),疲倦,(32%),呼吸困难,(31%),疼痛,以外其他症状的处理,虚弱、,乏力、,恶心、呕吐、咳嗽、口干、腹泻、便秘、呼吸困难、吞咽困难、,焦虑、抑郁等,生活质量：早期姑息治疗组优于标准治疗组,抑郁状况：早期姑息治疗组低于标准治疗组,Jennifer S,et al.New Engl J Med 2010;363:733-42,.,早期姑息治疗可以延长非小细胞肺癌患者生存期超过2个月,生存期（中位数）:,早期姑息治疗（11.6月,）,标准治疗,（8.9月）,疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感经验,世界卫生组织（,WHO,）和国际疼痛学会（,IASP,）,什么是疼痛？,将疼痛列为心率、血压、脉搏、呼吸之外的第五大生命体征；,美国疼痛学会,“慢性疼痛本身就是是一种疾病”,第,10,届,IASP,，与会专家达成共识,急性疼痛,慢性疼痛,暂时,90%,MODERATE,中度致吐风险,30-90%,LOW,轻度致吐风险,10-30%,MINIMAL,轻微致吐风险,1500 mg/m,2,顺铂,50 mg/m,2,蒽环类,环磷酰胺,1500 mg/m,2,异环磷酰胺,顺铂,75 mg/m,2,伊立替康,紫杉醇,多西他赛,白蛋白结合型紫杉醇,吉西他滨,5-Fu,多柔比星脂质体,培美曲塞,VP-16,西妥昔单抗,赫赛汀,(,曲妥珠单抗,),贝伐单抗,吉非替尼,索拉非尼,希罗达,(,卡培他滨,),呕吐发生机制,发生机制异常复杂，至今仍未彻底阐明,呕吐的类型,d1,d2,d3,d4,d5,d6,d7,急性呕吐,用药后数分钟到数小时内出现，一般,24,小时内缓解，一般用药后,5-6,小时最高峰,迟发性,呕吐,用药,24小时后出现，常见于,DDP，CBP,，,奥沙利铂,CTX,和,ADM。DDP,引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。,呕吐的类型,d1,d2,d3,d4,d5,d6,d7,预期性,呕吐,在,前一次化疗中出现恶心,/,呕吐的病人，在下一,次化疗,开始前就出现恶心,/,呕吐。属条件反射，发生率,18%-57%,，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。,突破性,呕吐,指,在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。,难治性,呕吐,指,预防性或解救性止吐治疗均失败的病人。,影响呕吐的,因素,化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法,既往化疗史,性别：女性病人呕吐重,年龄：年轻人呕吐,重，儿童,和老年人呕吐轻,乙醇暴露：,常大量引酒者呕吐,轻,参与呕吐的,神经递质,呕吐中枢,5-HT,组胺,阿片类物质,乙酰胆碱,GABA,NK-1,多巴胺,参与呕吐的神经递质,呕吐 中枢,5-HT,组胺,阿片类物质,乙酰 胆碱,GABA,NK-1,多巴胺,多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮,5HT,3,受体拮抗,剂（司琼类）,NK-1,受体拮抗剂：阿,瑞吡坦,VB,6,抗组胺药（苯海拉明）,氯丙嗪,糖皮质激素、苯二氮卓、屈大麻酚,.,补充足够的水及电解质仍然是最好的、最安全,的治疗方法,之一,5-HT,3,受体拮抗,剂,通过,阻断,5-HT,3,受体而发挥止吐,作用,英文名,通用中文名,上市时间,生产公司,Ondansetron,昂丹司琼,1990年,葛兰素史克,Granisetron,格拉司琼,1994年,罗氏,Tropisetron,托烷司琼,1992年,诺华公司,Ramosetron,雷莫司琼,1996年,日本山之内公司,Azasetron,阿扎司琼,1994年,日本烟草,Dolasetron,多拉司琼,1997年,安万特公司,Palonosetron,帕洛诺司琼,2003,年,Helsinn Healthcare,第一代,5-HT,3,受体拮抗剂,与,5-HT,3,受体的亲和力,相似，半衰期,均,9,小时,对,急性恶心,/,呕吐疗效,确切,对,迟发性呕吐控制,不佳,对,预期性恶心,/,呕吐控制不佳,常见,的不良反应：头晕,/,头痛、腹部不适、便秘、嗜睡、腹泻、偶,有转氨酶升高,第二代,5-HT,3,受体拮抗剂,与,5-HT,3,受体的亲和力较已有的其它,5-HT,3,拮抗剂强,30-100,倍,药物,血浆半衰期长达,40,小时,对急性恶心,/,呕吐的控制率,并不优于第一代拮抗,剂,对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率,明显好于第一代拮抗剂,神经激肽,1,（,NK-1,）受体拮抗,剂,存在,于中枢神经系统的孤束核和最后区里,存在,于胃肠道内的神经元里，少部分与,5-HT,共同存在于嗜铬细胞,参与,了致吐,过程,，,通过,NK1,受体发挥作用,阿瑞吡坦,（,Aprepitant,）,为,NK1,受体,的拮抗剂，阻断,P,物质的结合位点,与,5-HT3,受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效,通常不,单独应用,2个随机试验证实常规的止吐方案联合,Aprepitant,增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的,控制,对照组（,n=516,),Aprepitant,组（,n=522,）,昂丹司琼 32,mg,d1,地,塞米松 20,mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4,Aprepitant 125mg,po,d1,，,80mg,d2-4,昂丹司琼,32,mg,d1,地,塞米松,12mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4,Ondansetron+dexamison,(,n=516),Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522),急性呕吐,49%,71%,迟发性呕吐,32%,