第六章 萜类和挥发油.ppt

天然产物化学与修饰,Jutao,Liu,大连民族学院,第六章,萜类和挥发油,Chapter 6.,terpenoids,and volatile oils,第十一次课,第一节 概述,第二节 萜类的结构类型及重要化合物,第三节 萜类化合物的理化性质,第四节,萜类化合物结构鉴定,第五节,挥发油,本章内容,一、萜类,(,Terpenoids,),的定义,以前：凡由异戊二烯,（,Isoprene,）,衍生的化合物，其 分子式符合,(C,5,H,8,),n,通式的均称为萜类化合物。,目前：凡由甲戊二羟酸,（,Mevalonic,acid,MVA,）,衍生，且分子式符合,(C,5,H,8,),n,通式的衍生物均称为 萜类化合物。,甲戊二羟酸,异戊二烯,第一节 概 述,萜类化合物（,Terpenoids,）是一类骨架多样、数量庞大、生物活性广泛的重要天然药物化学成分。,二、萜的分类和分布,根据结构中,异戊二烯单位的数目,进行分类。,分类,碳原子数,通式,(C,5,H,8,)n,存在,半萜,5,n=1,植物叶,单萜,10,n=2,挥发油,倍半萜,15,n=3,挥发油,二萜,20,n=4,树脂、苦味质、植物醇,二倍半萜,25,n=5,海绵、植物病毒、昆虫代谢物,三萜,30,n=6,皂苷、树脂、植物的乳汁,四萜,40,n=8,色素,多聚萜,10,3,-10,5,(C,5,H,8,)n,橡胶,结构中碳环的有无和数目：链状、单环、,双环、三环等；,含氧官能团：醇、醛、酮、羧酸、酯及苷类。,其它分类方法：,第二节 萜类的结构类型及重要化合物,（一）概 述,定义：单萜类是指结构中含有,2,个异戊二烯单位,的萜烯,及其衍生物，其结构通式为,C,10,H,16,。,分布：高等植物（唇形科、樟科、松科）的腺体、油室和树脂道等分泌组织中，多数是植物挥发油中沸点较低（,140,180,）部分的组成成分。,在昆虫激素和海洋生物中也有存在。,一、单萜类化合物,(,Monoterpenoids,),（二）分类及重要化合物,变形单萜,-,卓酚酮类(,Troponoids,),特殊单萜,-,环烯醚萜(,Iridoids,),（缩醛衍生物）,链状单萜,(Acyclic,monoterpenoids,),环状单萜,(Cyclic,monoterpenoids,),单环,Monocyclic,双环,Dicyclic,三环,Tricyclic,等,三元环,-,七元环,六元环最常见,含氧衍生物：沸点较高,(200-230,),，具有较强的 香气和生理活性。,应用：医药、食品、香料、化妆品工业的重要原料。,基本骨架：,30,多种。,1.,链状单萜,香叶醇（牻牛儿醇）,geraniol,存在：香叶油、玫瑰油、柠檬草油、香茅油等挥发油；似玫瑰的香气。,存在：橙花油、柠檬草等挥发油；具玫瑰香气。,橙花醇,nerol,香茅醇,citronellol,存在：香茅油、玫瑰油等挥发油；,具,玫瑰香气。,香茅醛,citronellal,香茅油等挥发油；,柠檬香气香料。,香叶醛,geranial,橙花醛,neral,-柠檬醛,citral,-柠檬醛,（反式）（顺式）,柠檬草油、香茅油等挥发油；,柠檬香气；止腹痛、驱蚊。,2.,环状单萜,l-,薄荷醇,(l-menthol),薄荷脑,（,1,）单环单萜,(Monocyclic,monoterpenoids,),薄荷,Mentha,arvensis,var.piperasceus,和欧薄荷,Mentha,piperita,等挥发油中的主要成分。,对皮肤和粘膜具有清凉、弱麻醉的作用，,主要用于镇痛、止痒、防腐和杀菌。,a.,对,-,薄荷烷型,(,p,-menthane,),土荆芥油主要成分，,强力驱蛔虫药，有副作用。,驱蛔素,b.,环香叶烷型,(,Cyclogeraniane,),指甲花挥发油，,合成,V,A,的原料。,指甲花挥发油，,馥郁香气，配制高级香料。,-,紫罗兰酮,-ionone,紫罗兰酮,ionone,（,2,）双环单萜,(,Bicyclic,monoterpenoids,),异崁烷型,葑烷型,l-,龙脑,l-borneol,具有发汗、兴奋、解痉挛、防蛀、,抗缺氧等作用。香料、医药工业。,d-,龙脑,d-borneol,冰片,樟脑,camphor,易升华，特殊的钻透性芳香气体。存在于樟脑挥发油中。,具有局部刺激作用和防腐作用，可用于神经痛及跌打损伤。,莰烷型（,Camphene,）,芍药苷,paeoniflorin,芍药根,镇静、镇痛、抗炎、防治老年性痴呆。,蒎烷型（,Pinane,）,3.,卓酚酮类,(,Troponoids,),定义：卓酚酮类单萜是一类变形的单环单萜，其碳骨架结构不符合异戊二烯法则，结构中都有一个,七元芳环,基本结构。,分布：霉菌代谢产物、柏科植物的心材中。,活性：抗菌活性，但有毒性。,g-,崖柏素,a-,崖柏素,扁柏素,性质：,具有芳香性，具有酚的通性，有酸性。,酚 卓酚酮 羧酸。,酚羟基易于甲基化，但不易于酰化。,羰基的性质似羧酸中的羰基，而不能和一般的,羰基试剂反应。,IR(cm,-1,),：,C=O(1600 1650 cm,-1,),，,OH(3100 3200 cm,-1,),。,能与金属离子形成配合物结晶体，并显示颜色。,Cu,2,+,（绿色），,Fe,+,（赤红色）,二、环烯醚萜,(,iridoids,),（一）概述,定义：环烯醚萜,(,iridoids,),为,蚁臭二醛,(,iridodial,),的缩醛衍生物，是含有环戊烷结构单元的环状单萜衍生物。,蚁臭二醛 环烯醚萜,烯醇化,羟醛缩合,氧化,开环,脱羧,4-,去甲环烯醚萜,氧化的环烯醚萜,氧化,环合,裂环环烯醚萜,（,Secoiridoids,）,裂环内酯环烯醚萜,环烯醚萜,（,4-Demethyliridoids,）,(,Iridoids,),分布：植物界分布广泛，以双子叶植物，尤其是唇形科、茜草科、龙胆科等植物中较为常见，如中药地黄、玄参、栀子、龙胆、车前草等。,存在形式：大多数以苷形式存在，有,800,多个，非苷类仅,60,多个。,1.,环烯醚萜苷,环烯醚萜类成分多以苷的形式存在，,C1,羟基多与葡萄糖成单糖苷；,C11,有的氧化成羧酸，并可成酯；以,10,碳环烯醚萜苷占多数。,（二）结构分类及重要化合物,栀子苷,gardenoside,京尼平苷,geniposide,中药山栀子：清热、泻火,泻下、利胆,2,.,4-,去甲环烯醚萜苷,环烯醚萜的降解苷，由,9,个碳构成。,梓醇,catalpol,桃叶珊瑚苷,aucubin,地黄,车前草,降血糖、利尿 清湿热，利便,3.,裂环环烯醚萜苷,分布：龙胆科，茜草科，木樨科，尤其龙胆科龙胆属、,獐牙菜属最常见。,龙胆苦苷,gentiopicroside,龙胆、当药、獐牙菜苦味成分，,泻肝火、除湿热,当药苷,(,獐牙菜苷,),sweroside,当药、獐牙菜的苦味成分,（三）理化性质,(1),环烯醚萜苷和裂环环烯醚苷大多是白色晶体或粉末，有味苦，具有旋光性。,(2),溶解度：苷易溶于水、甲醇，可溶于乙醇、丙酮和,正丁醇，难溶于氯仿、乙醚、苯等亲脂性溶剂。,(3),苷易被水解，生成的苷元具半缩醛结构，性质活泼，易氧化或聚合，难以得到结晶。,(4),苷元遇酸、碱、羰基化合物和氨基酸等都能变色。,2）苷元溶于冰醋酸+,Cu,2+,蓝色,1）苷元遇氨基酸 蓝色沉淀,加热,加热,定义：由,3个异戊二烯,单位构成，,其结构通式为,(C,5,H,8,),3,，,结构中有,15,个碳原子,。,存在：植物界、微生物界、海洋生物、昆虫器官及分泌物中，多以挥发油形式存在，是挥发油中高沸程,（,250-280,）部分的主要组成成分。,含氧衍生物：较强的香气和生物活性，医药、食品、化妆品工业的重要原料。,数目和骨架类型：萜类化合物最多的一类。,三、倍半萜类化合物,（,Sesquiterpenoids,）,（一）概述,分类：,1.,碳环数：,无环、单环、双环、三环等。,2.,环碳原子数：,五、六、七元环，直到十二元大环。,3.,含氧基团：,倍半萜醇、醛、酮、内酯等。,（二）结构分类及重要化合物,1.,链状倍半萜,(Acyclic,sesquiterpenoids,),-,金合欢烯,-,金合欢烯,-,farnesene,-,farnesene,金合欢醇,farnesol,枇杷叶、生姜、洋苷菊挥发油,存在于金合欢花油、橙花油、,香茅油中，是重要的高级香料,2.,环状倍半萜,(,Cyclic,sesquiterpenoids,),中药青蒿抗恶性疟的有效成分。,青蒿素,arteannuin,artemisinin,山道年草中的主成分，,强力驱蛔剂。,-,山道年,-santonin,棉籽，具有杀精子，,抗菌杀虫。,棉酚,gossypol,3.,薁类,(,Azulenoids,),衍生物,定义：凡由五元与七元环骈合的芳环骨架都称为薁类化合物。,活性：抑菌、抗肿瘤、杀虫等生物活性。,愈创木薁,愈创木醇,guaiol,愈创木木材的挥发油，,镇咳、祛痰，治疗支气管炎。,植物中的倍半萜,薁,类多数是其氢化衍生物，失去芳香性，多数为,愈创木烷骨架类型,。,愈创木烷,泽兰苦内酯,圆叶泽兰，抗癌,四、二萜类化合物,(,Diterpenoids,),（一）概述,定义：,由,4,个异戊二烯,单位构成，结构通式为,(,C,5,H,8,),4,，,含,20,个碳原子,的化合物类群。,存在：广泛分布于植物界（植物的乳汁和树脂），尤,以松柏科最为普遍；菌类代谢产物，海洋生物。,含氧衍生物：具有多方面的生物活性。如：紫杉醇、穿心莲内酯、银杏内酯、丹参酮。,1.,链状二萜（,Acyclic,diterpenoids,）,植物醇,phytol,存在于植物叶绿素中。,自然界中存在较少。,（二）分类及重要化合物,链状：自然界中存在较少,环状：单环，双环，三环，四环等,2.,环状二萜（,Cyclic,diterpenoids,）,包括单环、双环、三环和四环二萜。,维生素,A vitamin A,存在动物肝脏中，尤其是鱼肝中，,保持正常夜间视力的必需物质。,单环二萜（,Monocyclic,diterpenoids,）,穿心莲内酯,抗炎活性,治疗急性菌痢、胃肠炎、,咽喉炎、感冒发热等,双环二萜（,Bicyclic,diterpenoids,）,抗血小板活化因子，与银杏双黄酮共用，治疗心血管疾病。,银杏内酯,(,ginkgolide,),类,雷公藤甲素,triptolide,雷公藤根，抗癌作用,三环二萜（,Tricyclic,diterpenoids,）,紫杉树皮，抗癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌,紫杉醇,taxol,丹参酮,II,A,tanshinone,IIA,丹参根的有效成分，,其磺酸钠盐为治疗冠心病的新药,甜菊叶,甜味剂,甜度约为蔗糖的,300,倍。,甜菊苷,stevioside,四环二萜,(,Tetracyclic,diterpenoids,),冬凌草甲素,冬凌草,抗菌、抗癌、杀虫。,五、,二倍半萜,(,Sesterterpenoids,),定义：由,5,个异戊二烯组成，结构通式为,(,C,5,H,8,),5,，,含,25,个碳原子的化合物。,分布：分布在菌类、地衣类、海洋生物、昆虫的 分泌物及羊齿植物中。,呋喃海绵素,-3,海面动物,第三节 萜类化合物的理化性质,1.,形态：,单萜、倍半萜多为具有特殊香气的油状液体,或低熔点的固体；,二萜、二倍半萜多为结晶性固体。,2.,沸点、熔点：,单萜,倍半萜，随分子量、双键、功能基增多，挥发性降低，熔沸点增高。,3.,味觉：,多具苦味，因此又称为苦味素。个别有甜味，如菊叶苷。,4.,旋光和折光性：,大多具有手性中心，具有旋光性，,且多有异构体存在。低分子萜类具有较高的折光率。,一、萜类化合物的物理性质,（一）性状,第十二次课,（二）溶解性,萜类：亲脂性，易溶于醇及脂溶性有机溶剂，难溶水；,萜类的苷：具有亲水性，能溶于热水，易溶于甲醇、乙 醇，不溶于亲脂性的有机溶剂；,（三）不稳定性,对高热、光和酸碱较为敏感，或氧化、或重排。,二、萜类化合物的化学性质,（一）加成反应,含有双键和醛，酮等羰基的萜类化合物，可与某些试剂发生加成反应，其产物往往具有结晶性。如含羰基的萜类化合物可与亚硫酸氢钠发生加成反应，生成结晶物，复加酸或加碱使其分解，生成原来的反应产物。可用于分离纯化。,（二）氧化反应,不同氧化剂在不同的条件下，可以将萜类成分中各种基团氧化，生成不同的氧化产物。常用的氧化剂有臭氧、三氧化铬等。可用于萜类化合物的醛酮合成。,（三）脱氢反应,脱氢反应在研究萜类化学结构时是一种很有价值的反应，通常在惰性气体保护下，用铂黑或钯作催化剂，将萜类成分与硫或硒共热,(200,300),而实现脱氢。,第四节 萜类化合物结构鉴定,结构类型多样；有不对称碳原子,难,（一）生源关系鉴定法,（二）波谱学鉴定法,（三）化学鉴定法,一、结构鉴定的常用方法,UV,，,IR,，,MS,，,NMR,：,1D,（,1,H,，,13,C,，,DEPT,）,2D-NMR,（,COSY,，,TOCSY,，,NOESY,等。,旋光谱（,ORD,），圆二色谱（,CD,），,X-Ray,等。,（一）纯度检测,（,TLC,，,HPLC,，熔点等）,（二）波谱方法,1.,确定结构类型,A.,单萜,四萜：,13,CNMR,，,MS,B.,结构骨架类型：结合生源（萜类化合物的结构特征）,2.,取代基（种类、位置）,3.,构型（相对构型和绝对构型）,（三）,化学方法,二、结构鉴定的一般步骤,样品可回收的优先做,三、主要波谱特征,（一）紫外光谱（,UV,）,（二）红外光谱（,IR,）,（四）核磁共振谱（,NMR,）,（三）质谱（,MS,）,共轭双烯：,max,215 270 nm,；,-,不饱和羰基：,max,220 250 nm,。,max,取决于共轭体系在分子结构中的化学环境：,链状萜类共轭双键体系：,max,217 228nm,；,共轭双键有一个在环内：,max,230 240nm,；,共轭双键体系均在环内：,max,256 265 nm,。,(,一,),紫外光谱（,UV,）,(,二,),红外光谱（,IR,）,主要用于检测化学结构中的官能团：双键、偕二甲基、羰基等；,偕二甲基：,max,1370 cm,-1,，吸收峰裂分，有两条吸收带；,环外亚甲基（贝壳杉烷型二萜）：,max,900 cm,-1,左右有最大吸收峰；,羰基：,max,17001800 cm,-1,，强峰,内酯化合物,六元环：,max,1735 cm,-1,五元环：,max,1770 cm,-1,四元环：,max,1840 cm,-1,（三）质谱（,MS,）,裂解方式复杂。,（四）核磁共振谱（,NMR,）,是解析萜类化合物结构的最有力的工具。,一般萜类化合物的,NMR,特征：,1,H NMR,：,CH,3,，,CH,2,，,CH,，,O-CH,，,CH=,CH,峰形复杂。,13,C NMR,：碳原子的数目和种类。,C=O,，,C=C,，,C-O,，,CH,3,，,CH,2,，,CH,第五节 挥发油,1.,定义：,挥发油,（,volatile oils,）,又称精油（,essential oils,）,是一类具有芳香气味油状液体的总称。具有常温下能挥发，可随水蒸气蒸馏等特点。,2.,分布：,植物界，主要存在于植物种子，尤其是芳香植物。如菊科、芸香科、唇形科、伞形科、姜科等。,3.,存在：,植物的腺毛、油室、分泌细胞或树脂道，多数,成油滴状存在，也可与树脂、粘液质共存。,一、概 述,4.,组成和分类,构成挥发油的成分类型大体可分,4,类：,(1),萜类化合物,萜类化合物在挥发油中最为多见,主要是单萜、倍半萜及其含氧衍生物。,如：薄荷油含薄荷醇,(menthol)8,左右；,山苍子油含柠檬醛,(,citral,)8,；,樟脑油含樟脑,(camphor),约为,50,等。,(2),芳香族化合物,芳香族化合物仅次于萜类，存在也相当广泛。,多为萜源衍生物和结构多具有,C,6,-C,3,骨架的苯丙烷类衍生物。,丁香酚,(,eugenol,),茴香醚,(,anethole,),桂皮醛,(,cinnamaldehyde,),(3),脂肪族化合物,挥发油中常存在一些小分子脂肪族化合物，如：松节油中的正庚烷,(,n-keptane,),，桂花头香中的正癸烷,(,n-decane,),等。,在某些挥发油中还常含有小分子醇、醛及酸类化合物。如陈皮挥发油中的正壬醇,(,n-nonyl,alcohol),等。,大蒜辣素,(,allicin,),（,4,）其它类化合物,还有一些,挥发油样物质,，如芥子油,(mustard oil),、,挥发杏仁油,(volatile bitter almond oil),、,原白头翁素,(,protoanemonin,),、,大蒜油,(garlic oil),等，也能随水蒸气蒸馏，故也称之为“挥发油”。,二、挥发油的性质,(,一,),性状,1.,颜色：,常温下多为无色或微带淡黄色，少数具有其它 颜色。如：含有薁类化合物多显蓝色、蓝绿色、红色等。,2.,气味：,大多数具有香气或其它特异气味。挥发油的气 味，往往是其品质优劣的重要标志。,3.,形态：,挥发油在常温下为透明液体，有的在冷却时其 主要成分可能析出结晶。析出物习称为“脑”，如薄荷脑、樟脑等。,4.,挥发性：,常温下自行挥发不留痕迹（是与脂肪油区别的 标志）。,（二）溶解度,不溶于水，易溶于有机溶剂,(,石油醚、乙醚,),。,在高浓度的乙醇中能全部溶解，而在低浓度乙醇中只能部分溶解。,（三）物理常数,沸点在,70,300,之间，具有随水蒸气而蒸馏的特性；比重在,0.85,1.065,之间，多数比水轻，也有比水重的（如丁香油、桂皮油）；几乎均有光学活性，且具有强的折光性。,（四）稳定性,不稳定（空气、光线）。,注意：应储存于棕色瓶内，装满、密塞并在阴凉处低温保存。,THE END OF CHAP 6!,第六节 萜类的结构修饰,一、青蒿素,青蒿素是具有独特结构的过氧倍半萜内酯类化合物，,70,年代从传统中药菊科植物黄花蒿和青蒿中发现，具有抗疟活性，对治疗凶险型恶性疟疾有很好的疗效，且对抗氯喹疟原虫株有效。为寻找更有效的抗疟药物，人们对青蒿素结构进行了改造，合成了大量青蒿素衍生物，并进行抗疟活性筛选。,1.,青蒿素醚化修饰,由二氢青蒿素合成了蒿甲醚和蒿乙醚，它们对疟原虫无性体有较强的杀灭作用，对抗氯喹株恶性疟有同样效果，其活性高于氢化青蒿素，现已应用于临床。,2.,类青蒿素羧酸酯,/,碳酸酯化修饰,在制得蒿甲醚和蒿乙醚的同时，用吡啶作催化剂，二氢青蒿素与酸酐或酰氯作用，合成了羧酸酯类和碳酸酯类衍生物，经在鼠疟抗氯喹疟原虫株上进行筛选，发现其中多个化合物比青蒿素活性高出数倍。,从二氢青蒿素出发，在,4-,二甲胺基吡啶催化下，选用羧酸,/DCC/DMAP,的酯化方法制备了一系列羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。经在鼠疟抗氯喹原虫株上筛选，发现其中相当数量的化合物抗疟活性比青蒿素高,10,倍以上。,3.,类青蒿素芳胺,/,氟代芳烃化修饰,由脱水二氢青蒿经溴加成，最后与相应芳胺缩合，合成了一系列芳胺类青蒿素衍生物。抗恶性疟原虫试验表明化合物有很高的抗疟活性，尤其以氟取代苯基衍生物活性为最高。,4.,青蒿素脱甲基化修饰,以四氢吡咯环己烯为原料，合成了,6,9-,脱甲基青蒿素衍生物。经抗恶性疟原虫活性试验，发现具有显著的抗疟活性。说明,6,9,位甲基不是青蒿素抗疟所必需的活性基团。,5.,青蒿素脱羰基化修饰,将青蒿素在,BF,3,Et,2,O,存在下，经,NaBH,4,还原，合成了,10-,脱羰青蒿素衍生物。经体外抗恶性疟原虫活性试验，发现,10-,脱羰青蒿素衍生物抗疟活性约为青蒿素的,8,倍，还原,10-,羰基可增加青蒿素分子结构的稳定性。,6.,青蒿素甾体化修饰,将胆固醇结构引入青蒿素分子结构中，希望增加青蒿素对疟原虫膜的亲合性，研究亲脂性甾类基团引入对抗疟活性的影响。合成了甾类青蒿素衍生物，初步抗鼠疟活性试验，发现甾类青蒿素衍生物抗疟活性比青蒿素高。,7.,青蒿素,11-,氮杂修饰,将青蒿素分子内酯结构转变为对酸性环境更稳定的内酰胺结构，把氮原子引入到青蒿素分子结构中。用青蒿素与相应的胺在,H,2,SO,4,/SO,2,催化下，合成了一系列,N-,取代,11-,氮杂青蒿素衍生物。经体外抗恶性疟原虫活性试验，发现抗疟活性均比青蒿素高，其中,N,原子上,-CH,2,CHO,取代时抗疟活性最好。研究表明将青蒿素内酯结构转变成内酰胺结构，不但没有降低生物活性，还增加了稳定性。,8.,青蒿素,C-16,取代修饰,以青蒿素为原料，经有机硒消除，合成了含双键的青蒿素中间体，该中间体经与亲核试剂进行麦克尔加成反应，合成了一系列,C-16,取代的青蒿素衍生物。实验证明它们均有很好的抗疟活性。,二、紫杉醇,紫杉醇最初是从植物短叶红豆杉中分离得到的一个复杂二萜化合物，具有含氧四环的紫杉烷环及酯侧链。其化学名称为：,5,20,环氧,-1,2,4,7,10,13-,六羟基紫杉,-11-,烯,-9-,酮,-4,10-,双乙酸酯,-2-,苯甲酸酯,-13-,酯,-(2R,3S)-N-,苯甲酰基,-3-,苯基异丝氨酸。,（一）关于紫杉醇生物活性的结构修饰,1.A1,环上基团对生物活性的影响,1,位去氧,2.A2,环上基团对生物活性的影响,11,12,位氢化还原,3.A3,环上基团对生物活性的影响,18-,位氰基取代,4.A4,环对生物活性的影响,5.A5,环上基团对生物活性的影响,12,13,位双键重排,6.B1,环上基团对生物活性的影响,2,位衍生化,7.B2,环上基团对生物活性的影响,9,位衍生化,8.B3,环上基团对生物活性的影响,10,位衍生化,9.C1,环上基团对生物活性的影响,4,位酯基的取代,10.C2,环上基团对生物活性的影响,7,位衍生化,11.C3,环上基团对生物活性的影响,7,位前药,12.D,环对生物活性的影响,(,一个位点,)D,环开环,4,位衍生化,13.S13-,位侧链,（二）关于紫杉醇功能化的结构修饰,1.,改善紫杉醇水溶性的结构修饰,提高紫杉醇的水溶性主要是利用紫杉醇分子结构中的羟基、氨基，以酯或酰胺等形式引入水溶性基团，从而提高水溶性。多是在紫杉醇,C2,或,C7,位羟基上引入水溶性基团，如羧酸酯,(,盐,),、磷酸酯,(,盐,),、磺酸酯,(,盐,),、氨基酸酯,(,盐,),、糖的衍生物或聚乙二醇酯等。,1.1 C2,位修饰,紫杉醇在二环己基羰基酰亚胺,(DCC),和,4-(,二甲氨基,),吡啶,(DMAP),存在下与苹果酸反应，可制得,C2,位苹果酸单酯，进一步与碳酸氢钠作用可得到,C2,位苹果酸单酯的钠盐。,2.2 C7,位修饰,由紫杉醇制备的,2-,乙氧羰基紫杉醇,-7-,羧酸酯衍生物在水中溶解度达,2.55 mg/,mL,。动物实验表明，大多数衍生物除保留抗肿瘤活性外，通过,M109,鼠肿瘤模型实验还显示比紫杉醇更有效。以巴卡亭,III,为原料，在,DCC,和,DMAP,存在下，与缩酮型苹果酸反应后，再经引入侧链、去保护得紫杉醇,C7,位修饰苹果酸单酯。紫杉醇,C7,位苹果酸单酯在水中的溶解度为,0.3 mg/,mL,，为紫杉醇的,300,倍。,2.3 3-N-,去苯甲酰化,紫杉醇经,3-N-,去苯甲酰化，进而可转变成多烯紫杉醇。多烯紫杉醇的水溶性较紫杉醇有所提高，同时也具有更强的细胞毒性。,2.,改善紫杉醇稳定性的结构修饰,作为真正意义上的临床用药，除了水溶性、活性等方面的要求外，还要求必须具有足够高的稳定性，以延长其使用期限。由于紫杉醇酯的盐类极易发生碱解而转化为水溶性的羧酸盐、铵盐，导致前药制剂稳定性较差，即使有少部分降解为难溶的原药，就会出现紫杉醇沉淀。所以只有中性紫杉醇酯的盐类才适合作为前药。因此人们进行了稳定性好的琥珀酸酯硫酸中性盐、紫杉醇氨基酸酯,PEG,复合体等的合成研究。并制备了通过控制聚乙二醇分子量及药物与,PEG,之间键合方式的氨基酸或寡肽连接,PEG,支载的紫杉醇前药。,总体来说，增加紫杉醇水溶性的主要化学方法是利用紫杉醇母核,C2,位、,C7,位、,C3,位的羟基引入水溶性基团，获得水溶性较大的紫杉醇衍生物。大多数该类紫杉醇衍生物抗肿瘤活性良好，且性质稳定。,当然，目前关于构效关系的研究还未达到大大简化紫杉醇结构的水平，绝大多数用于构效关系研究的衍生物均是在紫杉醇结构上的某一部位进行改造，只有进一步综合多种最佳结构变化，结合重要的新药开发信息，才能合成出具有独立知识产权的高活性、高水溶性、高稳定性的新一代紫杉醇衍生物。,