第十二核苷酸代谢.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：,作为合成核酸的原料：如用ATP，GTP，CTP，UTP合成RNA，用dATP，dGTP，dCTP，dTTP合成DNA。,作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。,参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。,参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD,+,，NADP,+,，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。,作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸等。,体内核苷酸主要是5-核苷酸，核糖核苷酸浓度（mmol）远大于脱氧核糖核苷酸（mol）。ATP最多。,体内核苷酸的来源：,体内合成：完全能够满足机体需要。,体内核酸的降解；,食物核酸消化吸收：,第一节 核酸的分解代谢,1.核酸的酶促降解,2.嘌呤的降解：,3.嘧啶的降解：,1.核酸的酶促降解,核酸,核酸酶,单核苷酸,磷酸单脂酶,核苷,嘧啶（嘌呤）,核糖（脱氧核糖）,核苷酶,核苷磷酸化酶,嘧啶（嘌呤）,核糖-1-磷酸,脱氧核糖-1-磷酸,核糖-5-磷酸,磷酸戊糖途径,醛缩酶,乙醛,甘油醛-3-磷酸,磷酸,核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶称为核酸酶,按其作用位置分为:,A.核酸外切酶：作用于核酸链的末端（3端或5端），逐个水解下核苷酸。（磷酸单酯酶）,脱氧核糖核酸外切酶：只作用DNA,核糖核酸外切酶:只作用于RNA,B.核酸内切酶:从核酸分子内部切断3，5-磷酸二酯键。（磷酸二酯酶）,限制性内切酶：在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链DNA的核酸内切酶，可用于特异切割DNA,常作为工具酶。,具有识别双链DNA分子中特定核苷酸序列，并由此切割DNA双链的核酸内切酶统称为限制性核酸内切酶。,2、嘌呤的降解：,嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后氧化生成尿酸(uric acid)，经尿液排出体外。,过程：,AMP,GMP,次黄嘌呤,黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶,尿酸,腺嘌呤 鸟嘌呤,H,2,O H,2,O,NH,3,NH,3,次黄嘌呤 黄嘌呤,H,2,O+O,2,H,2,O,2,H,2,O+O,2,H,2,O,2,尿囊素 尿酸,H,2,O CO,2,+H,2,O,2,2H,2,O+O,2,尿囊酸 尿素 +乙醛酸,H,2,O 2H,2,O,4NH,3,+2CO,2,（植物）,腺嘌呤脱氨酶,鸟嘌呤脱氨酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸氧化酶,某些硬骨鱼类,尿囊酸酶,脲酶,除灵长类外其它哺乳类动物,人类、灵长类动物、,鸟类、昆虫,大多数鱼类、两栖类动物,甲壳类动物、软体动物,各种生物嘌呤碱的代谢产物,嘌呤代谢产物,排泄动物,尿酸,人类、灵长类动物、鸟类、昆虫,尿囊素,除灵长类外其它哺乳类动物,尿囊酸,某些硬骨鱼类,尿素、乙醛酸,大多数鱼类、两栖类动物,氨、二氧化碳,甲壳类动物、软体动物,3.嘧啶的降解,嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程主要在肝脏进行。,胞嘧啶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,二氢尿嘧啶,-脲基丙酸,-脲基异丁酸,CO,2,+NH,3,H,2,N-CH,2,-CH,2,-COOH,-丙氨酸,H,2,N-CH,2,-CH-COOH,CH3,-氨基异丁酸,-氨基异丁酸可随尿排出，化疗、放疗患者,第二节 核酸的合成代谢,从头合成,基本途径,半合成（补救合成）,（CO,2,/NH,3,/AA/戊糖）核苷酸 （d）NDP,ATP,核糖、氨基酸、CO2、NH3,核糖核苷酸,脱氧核苷酸,辅酶,RNA,核苷,碱基,脱氧核苷,DNA,补救途径 从头合成,一、嘌呤核苷酸的合成代谢：,核苷酸合成的2条途径：,1、从头合成途径：,利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、二氧化碳等简单化合物为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程。主要在肝进行。主要的合成途径。,2、补救合成途径：,利用体内游离的碱基或核苷，经过简单反应过程合成核苷酸。主要在脑、骨髓等组织进行。次要合成途径。,一、嘌呤核苷酸的合成：,（一）嘌呤核苷酸的从头合成途径,原料：天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位、CO,2,、PRPP,N,3,N,9,N,7,N,1,C,2,C,6,C,4,C,5,C,8,来自谷氨酰胺的酰胺氮,来自甲酸一碳单位,来自甲酸,一,碳单位,来自天冬氨酸,来自甘氨酸,来自CO,2,过程：,5-磷酸核糖,+ATP PRPP+AMP,IMP,AMP GMP,PRPP合成酶,天冬氨酸,甘氨酸,谷氨酰胺,一碳单位CO,2,1,2,PP-1-R-5-P,H,2,N-1-R-5-P,酰胺转移酶,Gln,Glu,H,2,C-NH,2,O=C,NH,R-5-P,5-磷酸核糖胺PRA,甘氨酰胺核苷酸GAR,GAR,合成酶,Mg,2+,甘氨酸,ATP,NH,H,2,C CHO,O=C,NH,R-5-P,甲酰甘氨酰胺核苷酸FGAR,转甲酰基酶,N,5,N,10,-CH=FH,4,FH,4,NH,H,2,C CHO,O=C,NH,R-5-P,甲酰甘氨酰胺核苷酸 FGAR,NH,H,2,C CHO,HN=C,NH,R-5-P,HC N,C CH,H,2,N N,R-5-P,甲酰甘胺咪核苷酸,FGAM,5-氨基咪唑核苷酸AIR,Gln,Glu,ATP,Mg,2+,AIR合成酶,ATP,Mg,2+,K,+,HC N,C CH,H,2,N N,R-5-P,5-氨基咪唑核苷酸AIR,羧化酶,CO,2,O,C N,HO C CH,C,H,2,N N,R-5-P,5-氨基咪唑4-羧酸核苷酸CAIR,HOOC,H,2,C,HC,HOOC,O,C,C,C,NH,N,CH,R-5-P,N,H,2,N,5-氨基咪唑4-（N-琥珀酸）-甲酰胺核苷酸SAICAR,合成酶,天冬氨酸,ATP,Mg,2+,O,C,C,C,H,2,N,N,CH,N,H,2,N,R-5-P,5-氨基咪唑,4-（N-琥珀酸）,-甲酰胺核苷酸,SAICAR,裂解酶,延胡索酸,5-氨基咪唑4-甲酰胺核苷酸AICAR,O,C,C,C,H,2,N,N,CH,N,HN,R-5-P,O=CH,5-甲酰氨基咪唑4-甲酰胺核苷酸,FAICAR,N,10,-CHOFH,4,FH,4,转甲酰基酶,K,+,O,C,C,C,H,2,N,N,CH,N,HN,O=CH,5-甲酰氨基咪唑4-甲酰胺核苷酸FAICAR,R-5-P,O,C,C,C,H N,N,CH,N,NH,R-5-P,HC,次黄嘌呤核苷酸IMP,环水解酶,H,2,O,CH,N,C,R-5-P,CH,5-氨基咪唑4-羧酸核苷酸CAIR,嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。,ADPGDPCDPUDP,一、嘌呤核苷酸的合成代谢：,CH,R-5-P,嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi,NH,AMP GMP,AMP和GMP的生成：,由AMP、GMP转变为ATP和GTP：,AMP ADP ATP,GMP GDP GTP,激酶,激酶,激酶,激酶,ATP,ATP,ATP,ATP,ADP,ADP,ADP,ADP,（二）嘌呤核苷酸的补救合成：,两种酶催化嘌呤合成嘌呤核苷酸：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT），次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,（HGPRT）。,腺嘌呤+PRPP AMP+PPi,次黄嘌呤 IMP+PPi,鸟嘌呤 GMP+PPi,APRT,+PRPP,HGPRT,+PRPP,HGPRT,二、嘧啶核苷酸的合成,（一）从头合成,先合成嘧啶环，再由嘧啶和PRPP合成嘧啶核苷酸。,先合成UMP，再进一步转变为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸,。,1、从头合成的过程：,（1）UMP的合成：,UMP合成原料：谷氨酰胺、CO,2,、（谷氨酰胺+CO,2,氨基甲酰磷酸）、天冬氨酸、PRPP。,来自天冬氨酸,来自,CO,2,来自,Gln,N,N,C,C,C,C,6,5,4,3,2,1,合成过程,：,Gln+HCO,3,-,H,2,N-CO-O-HPO,3,-,+Glu,氨基甲酰磷酸合成酶,2ATP,2ADP,Pi,NH,2,O=C,O-,P,+,HOOC,CH,2,CH,H,2,N COOH,HO-C,CH,2,CH,N COOH,O,H,2,N,O,C,H,天冬氨酸氨基,甲酰基转移酶,Pi,氨甲酰天冬氨酸,ASP,氨甲酰,天冬氨酸,C,CH,2,CH,N COOH,O,H,N,O,C,H,二氢,乳清酸,二氢乳清酸酶,H,2,O,C,CH,C,N COOH,O,H,N,O,C,H,乳清酸,脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,C,CH,C,N COOH,O,H,N,O,C,R-5-P,乳清酸核苷酸,磷酸核糖,转移酶,PRPP,PPi,C,CH,C,N COOH,O,H,N,O,C,R-5-P,乳清酸核苷酸,OMP,尿嘧啶核苷酸,UMP,OMP脱羧酶,CO,2,C,CH,CH,N,O,H,N,O,C,R-5-P,（2）UTP、CTP的合成：,尿苷酸一,磷酸激酶,尿苷酸二,磷酸激酶,ATP,ATP,ADP,ADP,UMP,UDP,UTP,CTP合成酶,UTP+Gln+ATP,CTP+Glu+ADP+Pi,C,CH,CH,N,NH,2,N,O,C,R-5-PPP,C,CH,CH,N,O,H,N,O,C,R-5-PPP,UTP,CTP,（二）嘧啶核苷酸的补救合成：,由嘧啶碱合成嘧啶核苷酸：嘧啶磷酸核糖转移酶可催化U、T、O合成相应核苷酸。,嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi,三、脱氧核糖核苷酸的生成：,脱氧核糖核苷酸（包括嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸）是在二磷酸核苷（NDP）水平还原生成的。,dNDP,NDP,ADPGDPCDPUDP,dADP dGDP dCDP dUDP,核糖核苷酸还原酶 Mg,2+,NADP,+,+H,2,O,NADPH+H,+,C,CH,CH,N,O,H,N,O,C,dR-5-P,dUMP,C,C,CH,N,O,H,N,O,C,dR-5-P,dTMP,CH,3,TMP合成酶,N,5,，N,10,-CH,2,-FH,4,FH,2,dTMPdTDPdTTP,参与DNA合成。,dTMP的合成,：,FH,4,由dNDP转变为dNTP,激酶,ATP,ADP,dADP dGDP dCDP dTDP,dATP dGTP dCTP dTTP,DNA合成原料,5-氨基咪唑4-羧酸核苷酸CAIR,N,N,R-5-P,作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。,NH,NH,NH,反馈抑制酰胺转移酶；,CH,不同的嘧啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程主要在肝脏进行。,dATP dGTP dCTP dTTP,R-5-P,各种生物嘌呤碱的代谢产物,四、核苷酸的抗代谢物,（一）嘌呤核苷酸的抗代谢物：,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸、叶酸的类似物。,方式：竞争性抑制或“以假乱真”等。,作用：干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而影响核酸和蛋白的合成。抗肿瘤。,嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。,OH,C,C,C,N,N,CH,NH,NH,HC,SH,C,C,C,N,N,CH,NH,NH,HC,次黄嘌呤,6-巯基嘌呤,6-MP的作用：在体内转变为6-MP核苷酸，抑制IMPAMP、GMP；反馈抑制酰胺转移酶；6-MP抑制HGPRT,氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-重氮5-氧正亮氨酸。干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。,O NH,2,H,2,N-C-CH,2,-CH,2,-CH-COOH,O NH,2,N,+,N-CH,2,-C-O,-CH,2,-CH-COOH,O NH,2,N,+,N-CH,2,-C,-CH,2,-CH,2,-CH-COOH,谷氨酰胺,氮杂丝氨酸,6-重氮5-氧正亮氨酸,AMP和GMP的生成：,N+N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH,CH,一、嘌呤核苷酸的合成代谢：,dATP dGTP dCTP dTTP,脱氧核糖核苷酸（包括嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸）是在二磷酸核苷（NDP）水平还原生成的。,CH2,甲酰甘氨酰胺核苷酸FGAR,2、嘌呤的降解：,反馈抑制酰胺转移酶；,由dNDP转变为dNTP,5-氨基咪唑核苷酸AIR,C,O NH2,5-氨基咪唑核苷酸AIR,叶酸类似物：氨基蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）抑制二氢叶酸还原酶，干扰一碳单位在嘌呤核苷酸合成中的作用。,（二）嘧啶核苷酸的抗代谢物：,嘧啶类似物5-氟尿嘧啶（5-FU），在体内合成FdUMP，类似dUMP，竞争性抑制dTMP合成酶；5-FU还可合成FUTP，在合成RNA时以FUMP形式参入，破坏RNA的结构和功能。,C,C,CH,NH,O,H,N,O,C,CH,3,C,C,CH,N H,O,H,N,O,C,F,5-FU,T,