常见抗心律失常药物的电生理特点及研究进展.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,常见抗心律失常药物的电生理特点及研究进展,第1页，共83页。,快速心律失常药物的分类,CLASS I:Na Channel Blockers,CLASS II:Beta Blockers,CLASSIII:K Channel Blockers,CLASS IV:Ca Channel Blockers,第2页，共83页。,抗快心律失常药物的分类,CLASS I:Ia,奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙吡胺,Ib,利多卡因、美西旅、莫雷西嗪,Ic,氟卡尼、恩卡尼、心律平,CLASS II:,非选性 普萘洛尔、卡维地洛、索他洛尔,选择性 美托洛尔、氨酰心安、比索洛尔,CLASSIII:,胺碘酮、溴苄胺、,索他洛尔,CLASS IV:,维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平,第3页，共83页。,快速心律失常药物的分类,第4页，共83页。,CLASS I:Na Channel Blockers,第5页，共83页。,Na,+,内流（）,Na,+,内流（）,Na,+,内流（）,K,+,外流（）,K,+,外流（）,K,+,外流（）,Ca,+,内流（）,第6页，共83页。,Ia,类代表药物奎尼丁,Na,+,内流（）,K,+,外流（）,轻度,Ca+,内流（）,1,、,2,受体,（）,M,2,受体（）,作用机理：,第7页，共83页。,电生理作用,对自律性的影响：,浦肯野纤维（治疗浓度）,反射性（大剂量）,对传导性的影响：,0,期动作电位速率和振幅 （心房、心室、浦氏,纤维）传导速度,对不应期的影响：,ADP ERP (,心房、心室、浦氏,纤维）心房,心室 房室交界,ERP,（自主,N,）,对旁道的影响：,传导速度,ERP,第8页，共83页。,自主神经影响所产生的作用,外周血管扩张，血压下降（,1,、,2,受体）,交感神经张力（反射性）,窦性频率,迷走神经张力（,M,2,受体）,第9页，共83页。,血液动力学：,负性肌力作用（,Ca+,内流）,扩血管,降血压（大剂量）,心电图表现：,PP PR,QRS QT,第10页，共83页。,药代动力学,口服吸收快而完全，生物利用度个体差异大。,口服,30min,起效，,1,3H,达最大作用，持续,6H,多次口服,48,72H,累积血药浓度达高峰，半衰期,6,8H,。,主要由肝脏代谢，由肾脏排泄。,第11页，共83页。,不良反应,心血管系统：心脏停搏，传导阻滞，室早，室速（,torsades de pointes,）和室颤，低血压。,消化系统：恶心，呕吐，腹泻。,金鸡纳反应：耳鸣，胃肠功能障碍，心悸，头痛，面红，兴奋，昏迷，甚至死亡。,过敏反应：各种皮疹，以荨麻疹和瘙痒为多。,肌肉：重症肌无力加重，,CPK,升高。,血液系统：急性溶血性贫血，血小板减少，粒细胞减少，白细胞分类左移。,第12页，共83页。,禁忌症,和,AVB,SSS,室内传导阻滞,心源性休克,严重肝肾功能损害,对本药或金鸡纳类过敏,血小板减少,重症肌无力,第13页，共83页。,药物相互作用,与其他抗心律失常药物合用，可致作用相加，维拉帕米、胺碘酮可使本药血药浓度,本药可以加剧降压药和扩血管药物的作用。,本药可以增加地高辛的血药浓度，以致达中毒水平。,与抗凝药合用可使凝血酶原进一步减少。,第14页，共83页。,使用方法,常用量：,0.3g 3-4,次,/d,转复房扑和房颤：,0.2g/2h(1d)5,次，,0.3g/2h (2d)5,次，,0.4g/2h(3d)5,次，每日总量小于。,维持窦律：,0.2-0.3g 3-4,次,/d,极量：,3g/d,，分次给予。,第15页，共83页。,Ib,类代表药物利多卡因,Na,+,内流（）,K,+,外流（）,作用机理,（仅影响系氏浦肯野系统，对其他部位心肌组织和自主,N,无影响）,第16页，共83页。,电生理作用,对自律性的影响：,心室肌和浦肯野纤维（治疗浓度）,窦房结（大剂量）（促进,4,相,K,+,外流）,对传导性的影响：,希氏浦肯野系统无影响（治疗浓度）,传导速度 （细胞外高,K,+,和偏酸性时急性心梗）,对不应期的影响：,ADP ERP ERP,相对延长,(,心室肌和浦肯野纤维）（阻止,2,相,Na,+,内流）,对旁道的影响：无资料,第17页，共83页。,血液动力学：,负性肌力作用（,ADP Ca+,内流 ）,心肌收缩力,CO,（大剂量）,心电图表现：,PP PR,无影响,QRS QT,无影响,第18页，共83页。,药物作用的相关因素,频率依赖性：对失活,Na,通道敏感，心律快时效果好。,电压依赖性：低膜电位时敏感，用于,AMI,。,ADP,依赖性：对长,ADP,敏感，用于室性心律失常，对短,ADP,的心房肌无效。,对健康心肌,Na,通道不敏感，故对特发性,VT,无效。,第19页，共83页。,药代动力学,口服生物利用度低，首过效应明显，肌注和静脉给药吸收完全。,静脉,45,90s,起效，,5min,达最大作用，持续,10-20min,，持续静注,3,4H,达稳态浓度，急性心梗,8,10H,，半衰期,1,2H,，急性心梗可达,4H,。,主要由肝脏代谢，由肾脏排泄。,第20页，共83页。,不良反应,心血管系统：严重窦缓，心脏停搏，,AV,传导阻滞，室上速，低血压。,神经系统：有兴奋和抑制双相作用，低浓度有镇静作用，高浓度可出现中毒症状（头晕、眩晕、恶心呕吐、言语不清、感觉异常、肌颤、惊厥意识障碍、呼吸抑制）。,呼吸系统：极高浓度可导致呼吸停止。,过敏反应：红斑样皮疹，血管神经性水肿。,免疫毒性：,其他：高铁血红蛋白血症，血小板减少。,第21页，共83页。,禁忌症,严重心脏传导阻滞,严重,SSS,A-S,综合征,心源性休克,严重肝肾功能损害,对本药过敏,癫痫大发作史,恶性高热,第22页，共83页。,使用方法,负荷量：,50,100mg 1-2min,300mg/1H,维持量：,1,4mg/min,，最大维持量,4mg/min,第23页，共83页。,Ib,类代表药物慢心律,Na,+,内流（）,K,+,外流（）,作用机理,（其化学结构、电生理特性及血液动力学效应和利多卡因相似）,第24页，共83页。,电生理作用,对自律性的影响：,正常人窦房结无影响,SSS,患者窦房结,对传导性的影响：,同利多卡因,对不应期的影响：,对心房、心室及房室结,ERP,几乎无影响,ADP ERP,相对延长。,对旁道的影响：有资料显示可缩短旁道,ERP,第25页，共83页。,血液动力学：,对心肌无抑制作用,心电图表现：,PP PR,无影响,QRS QT,无影响,第26页，共83页。,药代动力学,口服吸收完全，生物利用度,80,90,。,口服,30min,起效，,2,3H,达最大作用，持续,8H,单次口服半衰期,10,12H,，长期口服,13H,，,AMI,者,17H,。,主要由肝脏代谢。,第27页，共83页。,不良反应,心血管系统：严重窦缓，心脏停搏，偶可引发室颤室速，低血压。,神经系统：头晕、眩晕、恶心呕吐、言语不清、感觉异常、肌颤、惊厥意识障碍、呼吸抑制。,消化系统：恶心，呕吐，腹泻和便秘。,呼吸系统：少数可引起肺纤维化。,过敏反应：皮疹，血管神经性水肿。,其他：白细胞减少，血小板减少。,第28页，共83页。,禁忌症,和,AVB,严重,SSS,心源性休克,对本药过敏者,第29页，共83页。,药物相互作用,不宜与,Ib,类药物合用。,不增加地高辛的血药浓度，不影响抗凝药作用。,第30页，共83页。,使用方法,急性室性心律失常：,负荷量：,400mg,，之后,200mg/8H,，,1200mg/24H,维持量：,200,300mg/8H,慢性室性心律失常：,负荷量：,400,600mg,，之后,150,300mg/6,8H,，,1200mg/24H,维持量：,200,300mg/6,8H,第31页，共83页。,Ic,类代表药物心律平,Na,+,内流（）,快,Na,+,通道（失活和激活状态）,治疗浓度,I,k,（）,I,ca-L,（）,超治疗浓度,I,k1,（）,I,to,（）,受体（,）,其结构与普萘洛尔相似,作用机理：,Na,+,、,受体、,ca,+,阻滞作用，故有,类抗心律失常作用,第32页，共83页。,电生理作用,对自律性的影响：,窦房结自律性无影响（治疗浓度）,使希浦系统阈电位 自律性,并抑制触发激动,对传导性的影响：,0,期动作电位速率和振幅（所有心肌组织）,传导速度,对不应期的影响：,ERP(,所有心肌组织）,对旁道的影响：,传导速度,ERP,第33页，共83页。,血液动力学：,负性肌力作用（,Ca+,内流）,心电图表现：,PR,QRS,第34页，共83页。,药物作用的相关因素,作用于开放状态的,Na,通道，结合,/,解离常数长，作用较强。,对正常心肌有作用，,iv,使,QRS,时限延长。,对异常心肌敏感，一般不用于,MI,、,DCM,和宽,QRS,心动过速。,负性肌力强，慎用于心衰。,第35页，共83页。,药代动力学,口服吸收完全，但首过效应明显。,口服,30min,1H,起效，,2,3H,达最大作用，持续,6-8H,多次口服,48,72H,累积血药浓度达高峰，半衰期,6,8H,。,主要由肝脏代谢。,90%,患者为快代谢型 半衰期,2,10H,10%,患者为慢代谢型 半衰期,10,32H,第36页，共83页。,不良反应,心血管系统：心脏停搏，,AV,传导阻滞，促心律失常作用，低血压。,消化系统：味觉异常，食欲下降，恶心，呕吐。,神经精神：头晕，头痛，眩晕，视物模糊，失眠，抑郁，手指阵颤，癫痫发作。,其他：肝脏转氨酶升高，粒细胞减少，红斑狼疮综合征。,第37页，共83页。,禁忌症,和,AVB,SSS,心动过缓,室内传导阻滞,严重低血压,严重肝肾功能损害,对本药过敏,严重心力衰竭,电解质紊乱,第38页，共83页。,药物相互作用,与利多卡因合用，可增加中枢神经系统的不良反应。,本药可以加剧降压药和扩血管药物的作用。,本药可以增加地高辛的血药浓度，以致达中毒水平。,本药可以增加华发林的血药浓度，使,PT,升高。,可以提高起搏阈值。,第39页，共83页。,使用方法,有局麻作用，易饭后或与食物同服,常用量：,0.9g 4-6,次,/d,维持量：,0.3-0.6g 2-3,次,/d,极量：，分次给予。,第40页，共83页。,CLASS II:Beta Blockers,第41页，共83页。,类代表药物美托洛尔,受体（,）,I,f,（）或,Na,+,内流（）,K,+,外流（,+,）,Ca,+,内流（）？,作用机理：,第42页，共83页。,电生理作用,对自律性的影响：,窦房结（）或轻微,I,f,（）自律性（,AVN,、,SN,、浦肯野纤维）,抑制触发激动（抑制儿茶酚胺）,对传导性的影响：,AV,、,SA,、浦肯野纤维的传导速度,对不应期的影响：,浦肯野纤维,ADP ERP,（治疗浓度）,ERP,（高浓度）,AVN,的,ADP ERP,对旁道的影响：无资料,第43页，共83页。,血液动力学：,负性肌力作用（,Ca+,内流）,心电图表现：,QT,第44页，共83页。,药代动力学,口服吸收完全，生物利用度,50,。,口服达最大作用，最大作用时间为,1,2H,，半衰期,3,7H,。,主要由肝脏代谢，肾脏排出。,第45页，共83页。,不良反应,中枢神经系统：疲乏，眩晕，失眠，抑郁，头痛，幻觉，感觉异常。,心血管系统：充血性心衰，心悸，外周水肿，低血压，晕厥，心动过缓，,AV,传导阻滞，促心律失常作用，低血压。,消化系统：口干，恶心，胃痛，腹泻，便秘。,呼吸系统：支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难，鼻炎，咽炎。,皮肤：瘙痒，皮疹，指甲松离。,眼：眼痛，眼干，视物模糊。,肌肉，骨骼：关节痛。,第46页，共83页。,禁忌症,和,AVB,SSS,严重心动过缓,室内传导阻滞,低血压,严重肝肾功能损害,对本药过敏,严重心力衰竭,末梢循环灌注不良,严重周围血管疾病,第47页，共83页。,药物相互作用,与普罗帕酮合用，可致卧位血压明显降低。,与胺碘酮合用，可致明显心动过缓和窦性停搏。,与维拉帕米合用，可加强负性肌力和负性传导作用。,第48页，共83页。,使用方法,对抗心律失常的剂量尚不明确,第49页，共83页。,CLASSIII:K Channel Blockers,第50页，共83页。,SNRT 0 0 0,负性肌力作用（Ca+内流）,负荷量：400mg，之后200mg/8H，1200mg/24H,药物治疗方面,强烈的血管扩张作用，增加冠脉血流，产生心肌窃血。,窦房结和浦肯野纤维（）,主要为类抗心律失常作用,Ia类和类药物使浦肯野细胞ADP 早期后除极(EAD)尖端扭转型室速(TdP)。,自主神经影响所产生的作用,Ib类代表药物利多卡因,溶血磷脂酰胆硷(LPC)：是心肌缺血时产生的毒性代谢产物，可引起类似心肌缺血的电生理效应，抗LPC的药物可能会抑制缺血性心律失常。,是指在动作电位复极后一段时间，在这段时间内，由于兴奋性和传导的不均匀性，容易形成单向阻滞、折返激动而导致心律失常。,心血管系统：心脏停搏，传导阻滞，室早，室速（torsades de pointes）和室颤，低血压。,轻度Ca+内流（）,类代表药物美托洛尔,类代表药物胺碘酮,Na,+,内流（）,、,受体（,）,K,+,外流（）主要为,I,Ks,故心率快时作用强,Ca,+,内流（）,对冠脉和周围血管有直接扩张作用,因为其结构与甲状腺素相似，可影响甲状腺素代谢,静脉用药时主要作用为：,Ca,+,内流（）,Na,+,内流（）,作用机理：,Na,+,、,受体、,K,+,、,ca,+,阻滞作用，故有,类抗心律失常作用,第51页，共83页。,电生理作用,对自律性的影响：,窦房结（）,SNRT,不受影响,对传导性的影响：,0,期动作电位速率和振幅（所有心肌组织）,传导速度,对不应期的影响：,ADP,ERP(,所有心肌组织）,心率慢时影响小，心律快时影响大。,对旁道的影响：,前传和逆传,ERP,第52页，共83页。,血液动力学：,降低血压，减少心肌耗氧量。,心电图表现：,PR,QRS,第53页，共83页。,药代动力学,口服吸收慢并且不完全，个体差异大。,口服,4,5D,起效，,5,7D,达最大作用，停药后可以持续,8-10D,静脉给药为,5min,起效，可以持续,20min,4H,。单次口服半衰期，多次口服半衰期,13,30D,。,主要由肝脏代谢。,第54页，共83页。,类代表药物索他洛尔,左旋索他洛尔（,l-sotalol,）,兼有肾上腺素能受体阻滞作用，强度是普萘洛尔的,1/2-1/3,，无膜稳定作用，内在逆交感活性和心脏选择性。,右旋索他洛尔（,d-sotalol,）,主要为,类抗心律失常作用,第55页，共83页。,对,Na,+,内流无影响，不影响,0,相,V,max,K,+,外流（）主要为,I,Kr,故心率慢时作用强,受体（,）,对抗心肌缺血和降低血压作用,作用机理：,阻滞,受体和,K,+,，故有,类抗心律失常作用,第56页，共83页。,电生理作用,对自律性的影响：,窦房结（）,对传导性的影响：,AVN,传导速度,心房、心室和系浦系传导无影响,（不影响,0,相,V,max,）,对不应期的影响：,ERP(,所有心肌组织）,对旁道的影响：,ERP,第57页，共83页。,负荷量：400mg，之后200mg/8H，1200mg/24H,转复房扑和房颤：0.,不宜与Ib类药物合用。,过敏反应：红斑样皮疹，血管神经性水肿。,药理作用 短暂负性变力、变传导和变时作用,右旋索他洛尔（d-sotalol）,心血管系统：心脏停搏，传导阻滞，室早，室速（torsades de pointes）和室颤，低血压。,SNRT 0 0 0,类抗心律失常药物,主要由肝脏代谢，由肾脏排泄。,类：逆使用依赖性(reverse use dependence),SWORD试验：纯钾通道阻滞剂(d-Sotalol)也使心肌梗塞后心功能低下者病死率,Na+内流（）Na+内流（）Na+内流（）,血液动力学：,降低收缩压和舒张压,心电图表现：,PR(AH,，,HV,否,),QT,QRS,无影响,第58页，共83页。,药代动力学,口服易吸收，生物利用度,90,100,。,口服,4H,达血药峰浓度，按每日口服,2,3,次，,2,3D,可达稳态浓度，半衰期,7,15H,。,不经肝脏代谢，主要以原型经肾脏排除。,第59页，共83页。,CLASS IV:Ca Channel Blockers,第60页，共83页。,三种钙拮抗剂的药理作用,硝苯吡啶 维拉帕米 地尔硫卓,心房,ERP 0 0,0,房室结,ERP 0,房、室、希浦,ERP 0 0 0,旁路,ERP 0 0 0,房、室、希浦传导,0 0 0,房室结传导,0,SNRT 0 0 0,SAN AVN,自律性,0,心室自律性,0 0 0,心肌收缩力 ,冠脉血流,周围血管扩张 ,第61页，共83页。,三种钙拮抗剂对,ECG,影响,硝苯吡啶 维拉帕米 地尔硫卓,心率,QRS QT 0 0 0,PR 0,AH 0,HV 0 0 0,第62页，共83页。,抑制,L,Ca,+,离子通道,作用机理：,第63页，共83页。,药代动力学地尔硫卓,口服易吸收，生物利用度,40,。,口服,3,3H,达血药峰浓度，单次或多次给药半衰期。,不经肝脏代谢，主要以原型经肾脏排除。,第64页，共83页。,其他类抗心律失常药物腺甘,开放,ATP,钾离子通道,兴奋迷走神经,作用机理：,第65页，共83页。,药理作用,短暂负性变力、变传导和变时作用,对自律性的影响：,窦房结和浦肯野纤维（）,对传导性的影响：,AVN,传导速度,对心室和系浦系传导无影响,对不应期的影响：,心房,ADP,并超极化,对旁道的影响：,无影响,第66页，共83页。,血液动力学：,强烈的血管扩张作用，增加冠脉血流，产生心肌窃血。,第67页，共83页。,药代动力学,代谢迅速，起效快，作用时间短，大约为,10,20,秒，半衰期小于,10,秒。,第68页，共83页。,研 究 进 展,第69页，共83页。,现 状,非药物治疗取得了令人鼓舞的进展,射频消融术：根治顽固性室上性和室性心律不齐。,植入性除颤变律器,(ICD),：高危性室性心动过速的猝死率 。,第70页，共83页。,药物治疗方面,CAST,试验：,IC,类抗心律失常药,Encainide,、,Flecainide,和,Moricizine,使心肌梗塞后频繁室性早搏患者的病死率,SWORD,试验：纯钾通道阻滞剂,(d-Sotalol),也使心肌梗塞后心功能低下者病死率,第71页，共83页。,抗心律失常药物增加死亡率的原因,类：,Ic,类药物使心肌传导速度 且不均一 折返激动。,Ia,类使心室对快速性心房节律,(af,、,aF),的反应,快速性室性心律失常。,Ia,类和,类药物使浦肯野细胞,ADP,早期后除极,(EAD),尖端扭转型室速,(TdP),。,类：逆使用依赖性,(reverse use dependence),EAD,和,TdP,。,主要是由于它们的致心律失常作用,第72页，共83页。,抗心律失常药物需要进一步研究,非药物治疗仅适用于小部份病人且费用较高，绝大多数的病人还是需要用药物治疗。,CAST,和,SWORD,等临床观察结论仅适用于急性心肌梗塞后高危性室性心律失常患者，不适于没有或仅有轻度器质性心脏病的急性心律失常患者。,原因：,第73页，共83页。,一致观点,心律失常的治疗应该着重于纠正其发病的病理基础，如心肌缺血、心力衰竭等。,对于适用,ICD,治疗的心律失常可以采用,ICD,辅以抗心律失常药物治疗的方法，前者的副作用可由后者对抗，而后者的致心律失常作用可由前者防护。,第74页，共83页。,研究思路,房性心律失常：,Ikur,通道阻滞剂，只延长心房肌的不应期，抑制房性心律失常而不影响心室肌。,溶血磷脂酰胆硷,(LPC),：是心肌缺血时产生的毒性代谢产物，可引起类似心肌缺血的电生理效应，抗,LPC,的药物可能会抑制缺血性心律失常。,牵张激活通道：心肌牵张可以引起心肌细胞除极及诱发早搏。,电重构方面：深入研究,阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂的作用。,第75页，共83页。,抗心律失常药物研究趋势,第76页，共83页。,广谱,(broad-spectrum),抗心律失常药物,因为临床实践证明，同时具有,、,、,、,类抗心律失常药物作用的胺碘酮，致心律失常作用最小，安全度最高。,第77页，共83页。,类抗心律失常药物,“高选择性”药物：能选择性阻断病损细胞钠通道的药物，同时该药物应仅在心率过快时发挥作用。,“,易颤窗,”的影响：应研制类似利多卡因的,Ib,类药物。特点有：,1,、药物结合于失活的钠通道，对处于除极状态的病损细胞钠通道结合较多；,2,、和钠通道的解离速度快，不至于明显延长易颤窗,型长,QT,间期综合征,(LQT),：应研制阻断动作电位平台期慢失活钠流的药物，并使其仅作用在平台期，并且和钠通道的结合解离速度要很快。,第78页，共83页。,类抗心律失常药物,研制仅结合于,Ikr,通道的开放状态的药物，结合时间常数应长于动作电位时程，同时药物和通道的解离速度要快。,研制阻滞多个钾通道的药物，同时阻滞,Ikr,和,Iks,通道。,主要避免逆使用依赖性：,第79页，共83页。,谢谢！,第80页，共83页。,是指在动作电位复极后一段时间，在这段时间内，由于兴奋性和传导的不均匀性，容易形成单向阻滞、折返激动而导致心律失常。,易颤窗,返回,第81页，共83页。,QT,间期延长综合征分型,LQT1,在,11,位点染色体（最常见的形式）是由,KvLQT1,变异致病的，这些蛋白质产物是慢活动外向钾电流（,Iks,）的一个重要成分；,LQT2,是因染色体,7,位点上的,HERG,变异引起，这种基因编码延迟整流的快速成分（,Ikr,）；,LQT3,是因染色体,3,位点上钠通道基因,SCN5A,的变异所致；,LQT5,是因染色体,21,位点上,KcNE1,中的蛋白质产物（,mink,）的变异引起的，,mink,与,KvLQT1,集合形成,Iks,。,第82页，共83页。,HERG,的损伤减少,K+,（,Ikr,）的外向电流；,SCN5A,损伤增加了内向平台,Na+,电流；,该型表现为钠通道的失活不正常，在整个平台期中由于通道的开放较迟而形成了一个小的持续内向钠离子流,KvLQT1,损伤减少外向,K+,（,Iks,）电流,返回,第83页，共83页。,