药用高分子材料.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药用高分子材料,1,第一页，共173页。,早在公元前,1500,年开始，人们就开始有意识地利用植物和动物治病。高分子化合物在医药中的应用虽然也有相当长的历史，但早期使用的都是天然高分子化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖、甚至动物的尸体等。如今，尽管天然高分子药物在医药中仍占有一定的地位，但无论从原料的来源、品种的多样化以及药物本身的物理化学性质和药理作用等方面看，都有一定的局限性，远远满足不了医疗卫生事业发展的需要。,2,第二页，共173页。,近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了大量的低分子药物，为推动全球医疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，低分子药物却同时存在着很大的副作用。此外，低分子药物在生物体内新陈代谢速度快，半衰期短，易排泄，因而在发病期间要频繁进药。过高的药剂浓度常常带来过敏、急性中毒和其他副作用。另一方面，低分子药物对进入体内指定的部位也缺乏选择性，这也是使进药剂量增多、疗效较低的原因之一。,3,第三页，共173页。,在这种背景下，药用高分子的研究受到了人们的重视。,高分子药物具有低毒、高效、缓释和长效等特点。与生物体的相容性好，停留时间长。还可通过单体的选择和共聚组分的变化，调节药物的释放速率，达到提高药物的活性、降低毒性和副作用的目的。进入人体后，可有效地到达症患部位。,4,第四页，共173页。,合成高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药物的不足之外，而且大大丰富了药物的品种，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段。因此以合成高分子药物取代或补充传统的低分子药物，已成为药物学发展的重要方向之一。,5,第五页，共173页。,二、药用高分子的类型和基本性能,（一）药用高分子的定义和类型,药用高分子的定义至今还不甚明确。在不少专著中，将药用高分子按其应用目的不同分为药用辅助材料和高分子药物两类。,药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的和为改善药物使用性能而采用的高分子材料，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳等。,6,第六页，共173页。,药用辅助材料,本身并不具有药理作用，只是在药品的制造和使用中起从属或辅助的作用。因此这类高分子从严格意义上讲不属于功能高分子，但显 然属于特种高分子的范畴。,而,高分子药物,则不同，它依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用，进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。,7,第七页，共173页。,除了上述两类药用高分子材料外，近年来还逐渐形成了介于这二者之间的一类处于过渡态的高分子化合物。这类材料虽然本身染不具有药理作用，但由于它的使用和存在却延长了药物的效用，为药物的长效化、低毒化提供帮助。例如用于药物控制释放的高分子材料。,8,第八页，共173页。,（二）,高分子药物,一些水溶性高分子材料本身具有药理作用，可直接作药物使用，这就是高分子药物。,按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三大类：,(a),高分子化的低分子药物,这类高分子药物亦称高分子载体药物，其药效部分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上。,9,第九页，共173页。,(b),本身具有药理活性的高分子药物,这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性，它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用。,(c),物理包埋的低分子药物,这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过高分子材料逐渐释放。典型代表为药物微胶囊。,10,第十页，共173页。,（三）药用高分子应具备的基本性能,由于药用高分子的使用对象是生物体，通过口服或注射等方式进入消化系统、血液或体液循环系统，因此必须具备一些基本的特性。对高分子药物的要求包括：,(1),高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；,(2),进入血液系统的药物，不会引起血栓；,11,第十一页，共173页。,(3),具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药理活性的基团。,(4),能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保持一定浓度。,(5),对于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。,12,第十二页，共173页。,6.8.2,高分子化药物,一、低分子药物高分子化的优点,低分子药物分子中常含有氨基、羧基、羟基、酯基等活性基团。它们是与高分子化合物结合的极好反应点。低分子药物与高分子化合物结合后，起医疗作用的仍然是低分子活性基团，高分子仅起了骨架或载体的作用。但越来越多的事实表明，高子骨架并不是惰性的，它们对药理基团有着一定的活化和促进作用。,13,第十三页，共173页。,高分子载体药物进入人体后，药理作用通过体液或生物酶的作用发挥出来。,高分子载体药物有以下优点：能控制药物缓慢释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞；稳定性好；释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。,14,第十四页，共173页。,二、低分子药物与高分子的结合方式,高分子载体药物,Ringsclorf,模型。,15,第十五页，共173页。,从图中可见，高分子载体药物中应包含四类基团：药理活性基团、连接基团、输送用基团和使整个高分子能溶解的基团。连接基团的作用是使低分子药物与聚合物主链形成稳定的或暂时的结合，而在体液和酶的作用下通过水解、离子交换或酶促反应可使药物基团重新断裂下来。输送用基团是一些与生物体某些性质有关的基团，如磺酰胺基团与酸碱性有密切依赖关系，通过它可将药物分子有选择地输送到特定的组织细胞中。,16,第十六页，共173页。,第一百三十一页，共173页。,第二十一页，共173页。,第五十六页，共173页。,第一百五十九页，共173页。,水凝胶是一些高分子吸收大量水分形成的溶胀交联状态的半固体物，交联方式为离子键、共价键及次价力，如范德华力和氢键等。,近一个多世纪以来，通过有机合成的方法获得了大量的低分子药物，为推动全球医疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。,将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。,Tabata等模拟碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)在细胞间隙中的存在形式，用碳化二亚胺交联的酸性明胶(等电点为5.,释放介质的性质与组成对释药行为也有大的影响。,同种药物在不同载体中释药速率不同，与聚合物的结构与性能有关，如与Tg、Tm、结晶度、药物的相容性、药物和载体的相互作用等有关。,诱发生物体的干扰素，要比单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展。,第一百二十三页，共173页。,第一百三十七页，共173页。,(a)高分子化的低分子药物,二、低分子药物与高分子的结合方式,在降解过程药物的扩散系数随时间的延长而增大：,可溶性基团，如羧酸盐、季铵盐、磷酸盐等的引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。在某些场合下，亦可适当引入烃类亲油性基团，以调节溶解性。上述四类基团可通过共聚反应、嵌段反应、接枝反应以及高分子化合物反应等方法结合到聚合物主链上。,17,第十七页，共173页。,高分子载体药物除了林斯道夫模型外，四类基团还可以其他方式组合，得到分子型态各异的模型。例如药理活性基团位于主链中的主链型和位于分子两端的端基型等，它们通常是通过缩聚反应和活性聚合反应获得的（见下图）。,18,第十八页，共173页。,端基型和主链型高分子载体药物模型,19,第十九页，共173页。,三、高分子载体药物的研究和应用,药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的。,第一个高分子载体药物是,1962,年研究成功的将青毒素与聚乙烯胺结合的产物,。至今已研制成功许多品种，目前在临床中实际应用的药用高分子大多属于此类。,20,第二十页，共173页。,碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果,很好。但是由于它的,刺激性和毒性较大,，近年来日益,受到人们的冷落。如果将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合，,可形成,水溶性的络合物,。,这种络合物在药理上与碘酒有同样的杀菌作用。,由于,络合物中碘的释放速度缓慢，因此刺激性小，安,全性高，,可用于皮肤，口腔和其他部位的消毒。,21,第二十一页，共173页。,青霉素是一种抗多种病菌的,广谱抗菌素,，应用十分普遍。它具有,易吸收，见效快,的特点，但,也有排泄快的缺点,。利用青霉素结构中的,羧基、氨基,与高分子载体反应，可得到疗效长的高分子青霉素。例如将青霉素与乙烯醇,乙烯胺共聚物以酰胺键相结合，得到水溶性的药物高分子。,这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素,长,30,40,倍,。,22,第二十二页，共173页。,乙烯醇,乙烯胺共聚物载体青霉素,23,第二十三页，共173页。,以,乙烯基吡咯烷酮,乙烯胺共聚物,或,乙烯基吡咯烷酮,丙烯酸共聚物,作骨架，也得到水溶性高分子青霉素，并具有更好的稳定性和药物长效性。而且聚乙烯吡咯烷酮本身可作血液增量剂，与生物体相容性良好。,24,第二十四页，共173页。,乙烯基吡咯烷酮,乙烯胺共聚物载体青霉素,25,第二十五页，共173页。,乙烯基吡咯烷酮,丙烯酸共聚物载体青霉素,26,第二十六页，共173页。,利用分子中羧基和胺基的缩聚反应,，可制得,药理活性基团位于主链,的聚青霉素。,27,第二十七页，共173页。,此外，青霉素在一定条件下还可发生开环聚合：,这种聚合物的,分子量一般只能达到,1000,3000,，,其水解后的结构与原来青霉素结构不同，但实验结果表明,仍有良好的抗菌作用,，且,比低分子青毒素有更好的持久性。,28,第二十八页，共173页。,维生素是人体生长和代谢所必须的微量有机物，但所需量很小。按理说，人们每天食用的蔬菜、水果、谷物中的维生素已足够维持肌体活动的需要。,但实际上，,维生素并不易被人体吸收，其中大部分在进入人体后又被排泄掉了，浪费很大。,已经研制了多种维生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。例如,V,B1,中的羟基能顺利地与聚丙烯酸中的羧基结合,。,29,第二十九页，共173页。,30,第三十页，共173页。,利用半胱氨酸型聚合物中的,SH,基使,V,B1,开环加成，,可得到与上述高分子,V,B1,不同结构的产物，但药效基本不变。,31,第三十一页，共173页。,同样，,V,C,（抗坏血酸）中,羟基与聚合物中的羧基以酯的形式结,合，也可得到含,V,C,的聚合物。,32,第三十二页，共173页。,低分子抗癌药常常伴有恶心、脱发、全身不适等不良反应。如将这些药物与高分子结合，可定向地将药物输送到病灶处，为变异细胞所吸收，不会在全身循环过久，从而避免了毒性作用。,在低分子抗癌药中，有很大部分是核酸碱类化合物,。现已将核酸碱类抗癌药大分子化。这些核酸碱类聚合物具有,DNA,或,RNA,的某些性质，可以被肿瘤细胞所吸收，制止肿瘤细胞的复制，起到抗癌作用。,33,第三十三页，共173页。,用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是,尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物,，例如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物，,5,氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。,乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体,，能在引发作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然核酸那样彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，,有良好的抗肿瘤作用,。,34,第三十四页，共173页。,用甲基富马酰氯与,5,氟尿嘧啶（,5Fu,）反应得到,单体，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。,35,第三十五页，共173页。,从以上例子可见，,许多低分子药物在高分子化后仍能保持其原来的药效。在某些情况下，高分子骨架还有活化和促进药理活性的作用。,但必须注意到，,相反的情况也同样存在。在有些情况下，低分子药物高分子化后，药效随高分子化而降低，甚至消失,。例如，著名的抗癌药,DL,对（二氯乙基）氨基苯丙氨酸在变成聚酰胺型聚合物后，完全失去药效。,36,第三十六页，共173页。,37,第三十七页，共173页。,将低分子药物高分子化是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。存在的问题有两方面：一,是可利用的高分子骨架有限，,主要限于聚乙烯醇、聚（甲基）丙烯酸酯、聚丙烯酰胺，纤维素衍生物等有活性基团的聚合物。,二是结构因素对药理作用的影响,尚不清楚，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作用。,因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。,38,第三十八页，共173页。,6.8.3,药理活性高分子药物,一、药理活性高分子药物的特点,药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物。,它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。,39,第三十九页，共173页。,实际上，高分子药物的应用已有悠久的历史，,如激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的天然药理活性高分子,。人工合成的药理活性高分子的研究、开发和应用的历史不长，对许多高分子药物的药理作用也尚不十分清楚。但是，,由于生物体本身就是由高分子化合物构成的,，因此人们相信，,作为药物的高分子化合物，应该有可能比低分子药物更易为生物体所接受。,40,第四十页，共173页。,目前，药理活性高分子药物的研究工作主要从下面三个方面展开：,(1),对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其药理作用。,(2),根据已有低分子药物的功能，设计既保留功能、又克服副作用的高分子药物。,(3),开发新功能的药理活性高分子药物。,近年来，合成药理活性高分子药物的研究工作进展很快，已有相当数量的品种进人商品市场。,41,第四十一页，共173页。,二、药理活性高分子药物的研究和应用,低分子量的聚二甲基硅氧烷,具有低的表面张力，物理、化学性质稳定，具有很好的,消泡作用,，故广泛用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，故亦被,用作医用消泡剂,，用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。,42,第四十二页，共173页。,聚乙烯,N,氧吡啶,能溶于水中。,注射其水溶液或吸入其喷雾剂,，对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅粉尘所引起的急性和慢性,矽肺病,有较好效果，并有较好的预防效果。研究表明，只,有当聚乙烯,N,氧吡啶的分子量大于,3,万时才有较好的药理活性，,其低聚物以及其低分子模型化合物异丙基,N,氧吡啶却完全没有药理活性。,43,第四十三页，共173页。,这可能是由于高分子量的聚乙烯,N,氧吡啶,更容易吸附在进入人体的二氧化硅粉尘上,，避免了二氧化硅与细胞成分的直接接触，从而起到治疗和预防矽肺病的作用。,44,第四十四页，共173页。,不少,聚氨基酸具有良好的抗菌活性,，,但其相应的低分子氨基酸却并无药理活性,。例如,2.5 g/ml,的聚,L,赖氨酸可以抑制,E.Coli,菌（大肠杆菌），但,L,赖氨酸却无此药理活性，赖氨酸的二聚体的浓度要高至聚,L,赖氨酸的,180,倍才显示出相同的效果。对,S.Aureus,菌（金黄色葡萄球菌）的抑制能力基本上也遵循此规律。,45,第四十五页，共173页。,聚赖氨酸的抗菌活性,名 称,有效投药量,/(g/ml),E.Coli,菌（大肠杆菌）,S.Aureus,菌（金黄色葡萄球菌）,L,赖氨酸,二聚,L,赖氨酸,450,聚,L,赖氨酸,2.5,1,聚,DL,赖氨酸,5,3,DL,鸟氨酸,聚,DL,鸟氨酸,10,5,DL,精氨酸,聚,DL,精氨酸,10,5,46,第四十六页，共173页。,肝素是生物体中的,种多糖类化合物，分子结构中含有,SO,3,-,，,COO,-,，及,NHSO,3,-,等功能基团,。它与血液有良好的相容性，具有优异的抗凝血性能。模拟它的化学结构，人工合成的,含有这三种功能基团的共聚物,，同样具有很好的抗凝血性能。但对主链结构、三种功能基团的比例等因素的影响作用，还有待于进一步探讨。,47,第四十七页，共173页。,48,第四十八页，共173页。,在生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质,干扰素,。,诱发生物体的干扰素，要比单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展,。,天然的多糖类化合物,对激发干扰素有良好作用。,合成的阴离子聚合物,是一类能诱发产生干扰素、激发产生广普免疫活性的重要物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的作用。,在阴离子聚合物中，最引人注目的是由,二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚,所得的吡喃共聚物。,49,第四十九页，共173页。,50,第五十页，共173页。,吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，相对分子质量,17000,450000,，具有广泛的生物活性。它能直接抑制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治疗白血病、肉瘤，泡状口腔炎症、脑炎等。它还有良好的抗血凝性，有促进肝中钚的排除的功能。,它的抗肿瘤活性与它能活化巨噬细胞有关。吡喃共聚物的毒性比其他许多阴离子聚合物低得多，但用于临床试验仍然偏高，因此，作为抗癌药物，仍有许多研究工作要做。,51,第五十一页，共173页。,顺丁烯二酸酐与其它单体合成的各种共聚物的药理活性差别很大，如顺丁烯二酸酐与苯乙烯的共聚物完全无吡喃共聚物的功能。分子量的影响也很大，,如上述吡喃共聚物当相对分子质量低于,5,万时，药理活性消失。吡喃共聚物诱发干扰素的活性不如天然的多糖类化合物，但长效性和持续性则好得多。,52,第五十二页，共173页。,6.8.4,药物控制释放机制与动力学,概念：,药物控制释放就是,将天然的或合成的高分子化合物作为药物的载体或介质,制成一定的剂型，控制药物在人体内的释放速度，使药物按设计的剂量，,在要求的时间范围内以一定的速度在体内缓慢释放,，以达到治疗某种疾病的目的。,53,第五十三页，共173页。,聚合物控制的药物释放是一种,新型的给药途径,，这种体系能够保持,血液中药物的有效浓度,在一个相当稳定水平。,传统的给药方式,(,口服或注射,),往往使血液中药物浓度大幅波动,，即有时超过治疗指数而带来毒副作用，有时未达到有效治疗范围而失去疗效。,54,第五十四页，共173页。,血液中药物浓度随时间的变化,.,(A),传统的连续多次给药方式；,(B),药物控制释放给药方式,.,55,第五十五页，共173页。,与常规给药方式相比，,药物控制释放优点：,提高药物利用率、安全性、有效性；,减少给药频率；,药物被定位释放到病区部位，提高疗效而减少剂量,研制费用大大低于新药合成与筛选。,56,第五十六页，共173页。,一、,物理过程控制,药物释放,包括，,扩散作用：由药物分子在聚合物相内的扩散作用,.,渗透作用：溶剂对聚合物材料的渗透作用,57,第五十七页，共173页。,扩散作用控制,是最基本的释放机制，它有微胶囊和载体包容两种剂型,.,扩散作用控制的药物释放体系,.(a),贮库体系；,(b),基体体系,58,第五十八页，共173页。,在贮库型体系中，,药物被聚合物膜包埋，通过在聚合物中的扩散释放到环境中,，在该型中，高分子材料通常被制成,平面膜、球型膜、圆筒膜,等形式，,药物位于其中随时间变化成缓慢释放,。,M:,膜，,R:,药物贮库,59,第五十九页，共173页。,J,药物的摩尔迁移；,D,p,药物在膜相中的扩散系数,c,药物的浓度,z,药物在膜相中所处的位置。,药物由内核经聚合物膜扩散出来，其速率受到聚合物膜控制，动力学上符合,Fickian,扩散定律：,60,第六十页，共173页。,K,p/s,药物在聚合物膜与药芯介质之间的分配系数；,c,药物在药芯和接收相之间的浓度差；,A,膜面积；,l,p,平面膜厚度；,r,0,筒状,(,或球状,),膜的外半径；,r,i,内半径。,对于平面膜、筒状膜和球状膜等几何形状，,药物通过量,M,i,与时间,t,的关系,分别为：,平面膜,筒状膜,球形膜,61,第六十一页，共173页。,一般地当药物控制体系置于接收介质中时，需要一定时间才能达到稳定释放，存在,滞后效应或爆发效应,.,贮库式装置药物释放速率与时间的关系,62,第六十二页，共173页。,载体包容体系中，,药物溶解于或分散于聚合物中,。药物在聚合物中,溶解性和扩散行为是释放速率的控制因素,。,由于药物的浓度随时间延长而降低，以及药物从内部到表面的扩散距离随时间而增加，因此,释放速率将随时间而降低,。,63,第六十三页，共173页。,对于溶解的药物体系，即药物是,溶于无孔高分子基质中,，药物的扩散速率方程为：,64,第六十四页，共173页。,对于平面、柱状、球状的载体包容体系药物释放速率方程分别为：,完全释放的药物总置；,时间,t,时药物释放,z,平面膜厚度；,r,柱状体或球状体的半径。,平面,球状,柱状,65,第六十五页，共173页。,如果,药物均匀分散在基质中，药物从基质释放到环境中的方式可能随扩散的分配机制的变化而变化，,例如药物可以,利用基质中的微通道释放,，也可以,利用药物先溶解而出现的微通道进行输送,。,假设：,(1),药物的总浓度,(M,),大于其在基质中的溶解度,(c,s,),；,(2),固体药物首先由体系表层进行溶解，表层药物完全溶解后，下层的药物又开始溶解释放，则,66,第六十六页，共173页。,其稳态的释放速率为,t,时刻的药物释放量为,Higuchi,方程,67,第六十七页，共173页。,另一方面，分散的药物还可能经过,药物相溶解后留下的空穴和孔道,扩散出来，在此情况下，药物的包容量和几何形状对释放动力学都有明显的影响。综合上述两种因素，载体包容体系在适当的配方及加工成型条件下可获得,假零级释放,。,68,第六十八页，共173页。,一般来说，药物的扩散系数随药物相对分子质量增大而减小，随聚合物的柔顺性增大而增大。对于确定的药物，选择适当的聚合物材料是至关重要的，,药物在各种聚合物相内的扩散系数与药物相对分子质量的关系,69,第六十九页，共173页。,渗透作用控制：,渗透作用控制是通过水对聚合物材料的渗透作用来控制药物的释放速率。,简单渗透泵,由带孔的半透膜包覆的药芯,构成，药芯由固态的水溶性药物组成，半透膜由聚合物制成,(,类似于上述的微胶囊体系,),。,70,第七十页，共173页。,当释放体系置于接收介质中时，,水则通过半透膜渗透进入药芯，产生渗透压，将药物从小孔挤出,。药物释放量与进入膜内的水的体积相关，释放速率则由膜的性质和药芯的渗透活性所决定。,只要内部含有固体药物，穿过膜的渗透压维持恒定，就能获得恒速释放。,，即能获得恒速释放。,渗透作用控制的药物释放装置,71,第七十一页，共173页。,另一种由渗透作用控制的体系利用,聚合物基质的溶胀性质,。药物与聚合物以溶解或分散形式组成密实的药丸或微球,(,类似于上述的载体包容体系,),。所用的聚合物为,水凝胶,。,溶胀作用控制的药物释放机制,72,第七十二页，共173页。,此体系需要,能溶胀，但不能溶解的玻璃态聚合物,。常用半结晶或轻度交联的聚合物，如甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、,EVA,共聚物、交联,PVA,等水凝胶。,释放速率主要与溶胀过程有关，其中,水凝胶的亲水性与交联密度是,两个重要的参数、通过调节可以获得恒速释放。,73,第七十三页，共173页。,二、化学过程控制,化学过程控制有两种形式：,可生物降解性聚合基质体系,，其中药物溶解或分散于聚合物中；,聚合物,药物结合体系,，药物分子以共价键连接在聚合物的主链或侧链上。,74,第七十四页，共173页。,(1),聚合物基质体系,在聚合物基质体系中，,如果采用的基质材料是可以在体内降解的生物降解材料,，药物的释放速率不仅受到,扩散速率的影响,，而且还会受到,降解速率的影响,。,在均相降解过程中，药物的释放,通过扩散和浸蚀,同时进行,。在降解过程药物的扩散系数随时间的延长而增大：,75,第七十五页，共173页。,这种情况下，药物在基质体系中通过扩散进行释放的速率为：,扩散和生物降解过程如能保持合适的同步性,，活性剂（药物）的释放速率可以达到零级。,76,第七十六页，共173页。,对于非均相降解机制，降解作用仅发生在聚合物基质的表面,(,表面溶蚀,),，由外表逐渐向内部发展，只是,已发生降解的部位药物,才能扩散出来。,当药物在基质内的扩散作用可忽略时，药物释放速率受溶蚀过程控制,，可恒速释放药物。,但,当药物的扩散作用不能忽略时,，释放动力学介于零级和一级之间。,77,第七十七页，共173页。,(2),聚合物,药物结合体系,在聚合物,药物结合体系中，药物分子以,共价键连接,在聚合物的主链或侧基上，,只有通过敏感化学键的水解或酶解作用，释放出自由的活性药物,。,78,第七十八页，共173页。,敏感化学键的水解或酶解速率是释药的控制步骤,，另外，水渗透进入载体内部以及已断裂的药物扩散出来都会影响药物的释放速率。,对于侧链结合方式、药物往往,通过间隔基与聚合物主链相连,，断裂点包括药物与间隔基之间的化学键以及间隔基与主链之间的化学键，因此，,引入间隔基可为控制释放速率提供有效的方法,。,79,第七十九页，共173页。,在聚合物,药物结合体系中，,靶向性高分子药物,是其中最引入注目的，,它把活性药物连接在对特定病区具有识别功能的分子上,(,如抗体,),，将药物带入病区再释放出来，达到特殊的治疗效果。,这是理想的靶向性高分子药物的模型,(Ringsclorf,模型,),集活性药物、靶向性基团和调节溶解性的链段于一体,。适用于,组织靶向性,、,细胞靶向性,和,亚细胞靶向性,抗肿瘤高分子药物。,80,第八十页，共173页。,三、体外调节控制,体外调节控制是利用一些物理手段如,磁场、超声波或电场来加强或调节药物的释放速率,，即脉冲释药体系。,磁场控制体系中，药物和磁性粉末均匀地分散在聚合物基质中，药物按通常的扩散机制释放出来。当外加一个振荡磁场时，则大大地加快释放速率。,超声波被用来加强药物从聚合物基质中释放的速率。,电场控制对于透皮给药体系具有良好的促进作用，离子化的聚合物在外加电场的作用下加快释药速率，组成脉冲释放体系。,81,第八十一页，共173页。,四、自动调节控制,自动调节控制是药物释放体系,根据体内由疾病引起的某些生理变化,而作出相应的反应来调节药物释放速率,。如：,糖尿病患者的血糖浓度经常变化，使用胰岛素治疗时，,要求药物释放体系能随葡萄糖浓度增大而加快胰岛素的释放速率,。,82,第八十二页，共173页。,体系一：,自动调节体系是,使聚合物膜的,通透性,与葡萄糖浓度相关联,。,这种体系由多孔膜包覆饱和胰岛素溶液组成,，该膜由,PHEMA,水凝胶组成，其中还,含有侧链氨基和固定化葡萄糖氧化酶,。当葡萄糖扩散进入水凝胶相内，,被酶催化氧化成,葡萄糖酸,，降低了膜内的,pH,值，导致氨基质子化，增加水凝胶的通透性,，释放胰岛素的速率加快。,83,第八十三页，共173页。,体系二：,Ito,等将葡萄糖脱氢酶,(GDH),、尼克酰胺,(NAD),、黄素腺嘌呤二核甘酸,(FAD),先后固定于,丙烯酸接枝的,PMMA,膜上,，然后以二硫键将胰岛素连接在膜上。,当葡萄糖浓度高时，,在,GDH,作用下氧化脱氢，产生的电子经,NAD,和,FAD,传递至二硫键，使二硫键还原而断裂，释放出游离的胰岛素。,84,第八十四页，共173页。,体系三：,Kim,等,利用刀豆球蛋白,A,对葡萄糖及其,类似物（糖基胰岛素）,的,竞争性结合作用,，制成对葡萄糖浓度敏感的胰岛素释放体系,。,85,第八十五页，共173页。,自动调节控制或智能药物释放体系的独特功能已引起人们的极大兴趣。目前研究得较多的是,pH,敏感性、温度敏感性、离子强度敏感性聚合物及其释放性能。,86,第八十六页，共173页。,药物控制释放方法与给药途径的关系,:,87,第八十七页，共173页。,6.8.5,用于控制释放的高分子材料,一、药用生物降解材料,（,一）材料降解的基本形式,均相降解（本体降解）,非均相降解（表面降解）,88,第八十八页，共173页。,外形保持不变，结构逐渐变松,分子量和力学性能下降在先，,质量损失滞后,表层分子量和质量同时下降,降解速率不随时间变化,89,第八十九页，共173页。,不同初始分子量样品的聚,D,L-,乳酸膜,in vivo,失重情况,本体降解通常有一个,诱导期,。在诱导期内，聚合物基质降解是逐渐的，几乎没有失重。,当聚合物分子量达到某一临界值时,，失重相对加快。,溶蚀开始前的诱导时间强烈依赖着样品的初始分子量,。,90,第九十页，共173页。,Bulk Erosion,Surface Erosion,91,第九十一页，共173页。,92,第九十二页，共173页。,（二）降解类型与化学结构,降解可分为体外降解与体内降解两类。影响体外降解因素很多，如热、紫外线、辐,射、大气、微生物、水、电等。从理论上讲，所有高分子材料都会老化、降解，只是时间长短不同而已。体内材料降解的主要影响因素是水与酶,(,包括,PH,影响,),。,93,第九十三页，共173页。,依据,材料中不稳定键的所处位置不同,，可将其降解聚合物的药物传递分为五种类型。,以,A,为活性剂（药物分子）；,X,为可水解的不稳定基团，如酯键等；,R,为疏水基,不稳定键是主链骨架的一部分，键断裂时产生小分子，可溶性聚合物片断。此时，包埋的药物,A,得到释放。,94,第九十四页，共173页。,不稳定键为支链并连有疏水基因,R,，键断裂释出疏水基团，导致聚合物溶解与药物释放。,95,第九十五页，共173页。,聚合物存在交联网络，不稳定键断裂，释放出药物,A,与可溶性聚合物碎片，它的大小取决于交联网络中可水解键的密度。,96,第九十六页，共173页。,药物基闭直接连于聚合物的主链或支链，药物基因既可以以高分子的形式发挥作用，也可以通过某些键的断裂释放药物分子而达到治疗目的，这两种类型也即为高分子药物,97,第九十七页，共173页。,无论哪一种类型，,药物的释放速率都与化学键的断裂难易程度有关，而高分子的水解与结构有关,如：,杂链要比碳链聚合物水解速率快；另外支链疏水基团较大，疏水性强的聚合物、吸收水性能差，也不易在主链发生水解。,98,第九十八页，共173页。,此外，高分子的分子量及其分布、分子的聚集形态对降解也影响较大。一般地，,聚合物结晶度高的聚合物水解较慢,。,体液因素对于聚合物降解影响很大,，因为人体不同组织，成分不同，同一种材料在人体内不同位置，降解快慢也不同。,肠溶片、结肠定位给药系统,等就是根据这一原理来设计的。,99,第九十九页，共173页。,（三）生物降解控缓释系统装置的类型,根据控缓释制剂的释药原理，控释系统大致可分为以下四种类型：,1,降解型控释整体系统（共混体系）,该系统材料的降解属,非均相降机制,，系统中包埋的药物基本上不迁移，直至周围的基质完全降解为止，药物由外往里，逐步释放。,100,第一百页，共173页。,2.,扩散型控释整体系统（共混体系）,该系统材料由,本体降解,的聚合物组成，药物在聚合物降解前或降解过程中通过基质的孔隙或通道往外扩散，释放药物。,101,第一百零一页，共173页。,3,扩散型控释贮库系统,该系统装置是,本体降解聚合物膜材料包裹药物,，药物以扩散形式释放，胶囊只有当药物扩散完成后才降解。,102,第一百零二页，共173页。,4,溶蚀聚剂系统,该系统中，药物通过不稳定化学键共价连于生物可降解的材料基质上，,随着不稳定键的断裂，药物不断释放,同时基质也降解。,103,第一百零三页，共173页。,（四）生物降解控缓释系统药物释放影响因素,药物从生物降解控缓释系统中释放受许多因素影响，情况很复杂。主要的影响因素有,剂型、载体种类与性质、药载比、药物在介质中溶解度、药物与载体材料的相容性,等。,上述的许多因素涉及到药剂学问题，这里,只讨论与载体性质有关,的几个因素：,104,第一百零四页，共173页。,A,聚合物分子量的影响,通常情况下，聚合物分子量升高，释药速率下降，但这并,不一定存在线性关系,，有时在某一分子量范围内没有太大影响。,例：磺胺嘧啶,/,聚乳酸释药系统,105,第一百零五页，共173页。,B.,不同种类载体对同种药物释放速率的影响,同种药物在不同载体中释药速率不同，与聚合物的结构与性能有关，如与,T,g,、,T,m,、结晶度、药物的相容性、药物和载体的相互作用等有关。,另外，不同的可降解聚合物，降解过程中，,基质空隙大小与类型也各不相同,。对于一般无空隙聚合物，,链间的空间大小与结构也不相同,。,106,第一百零六页，共173页。,C,药载比对释放速率的影响,药物与聚合物比例是影响药物释放的一个因素。,例：地西泮,(DZP)/,聚羟基丁酸酯,(PHB),微球释放系统，随着药载比增加，释药速率也增加。,107,第一百零七页，共173页。,D,聚合物交联度的影响,对于,以不稳定交联键水解为基础,的生物降解型水凝胶控释系统而言，交联度对体系释药性能影响很大。一般交联度高时释药慢，交联度低时释药快，因为高交联度使水凝胶吸水膨胀慢，基质降解也慢，故释药也减慢。,108,第一百零八页，共173页。,（五）几种常见的药用降解材料,生物可降解材料按材料来源可分为两类：天然高分子材料，如蛋白类、多糖类；合成降解材料，如聚酯类、聚氨基酸类材料等，这些材料的,特点是在高聚物链中都含有可被水或酶分子作用的不稳定的键。,109,第一百零九页，共173页。,常见的药用生物降解材料,：,PLA,PLGA,PCL,PHA,聚氨基酸，聚原酸酯，聚酸酐，,聚磷腈等,.,PHA,110,第一百一十页，共173页。,二、药用水凝胶材料,（一）水凝胶的结构与特性,水凝胶是一些高分子吸收大量水分形成的,溶胀交联状态的半固体物,，,交联方式,为,离子键、共价键及次价力，如范德华力和氢键,等。,第一百一十一页，共173页。,水凝胶是,是最常见也是最为重要的一种。绝大多数的生物、植物内存在的天然凝胶以及许多合成高分子凝胶均属于水凝胶。,水凝胶可以吸收超出自重达几百倍的水，故又大量地使用在卫生材料中。,112,第一百一十二页，共173页。,1,线性高分子水凝胶结构,一般线型的高分子材料在有限量的溶剂或不良溶剂中，,只发生有限溶胀,，即材料吸收的溶剂量不再增加而达到平衡，,形成包含有溶剂分子的两相状态,，即高分子凝胶。此时，分子链处于较伸展状态，但分子间的相互作用仍很强，类似网,状交联高分子的特征。溶剂分子被固定在网格中，使凝胶有一定强度、弹性或可塑性等。,113,第一百一十三页，共173页。,这种物理交联主要依赖于分子间的范德华引力,，当外界条件如,温度、溶剂量,等发生变化时，链间空间增大，链段作用力变小，以致于物理交联破坏，凝胶分子完全分散到溶剂中，形成溶液或溶胶，如果外界条件产生逆转、它们又可能回到凝胶状态。,如：明胶在水中加热溶解，冷却后又回复到凝胶状态。,114,第一百一十四页，共173页。,有些高分子材料，在接触溶剂时，,材料外层首先迅速溶胀与溶解，并形成高粘度的凝胶层，,阻滞溶剂分子进一步扩散入材料的内部，,造成材料内部不溶胀,如：聚乙烯醇与羧甲基纤维素钠等水溶性高分子材料，必须先用冷水分散与润湿，再加热溶解。,115,第一百一十五页，共173页。,线性高分子材料的凝胶具有弹性和粘性，但强度一般较低它们,可因加热或加入电解质等而发生脱水收缩形成干胶,。,药剂学中常,控制一定脱水速度，制作胶囊与膜片,，如明胶胶囊与聚乙烯醇膜剂等。,116,第一百一十六页，共173页。,2,交联水凝胶的结构,如果线性高分子用某种交联剂交联（如,PVA,凝胶中加入硼砂），水凝胶单体通过加