药理学第三章-药物效应动力学.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药理学第三章 药物(yow)效应动力学,第一页，共33页。,第三章 药物(yow)效应动力学1 药物(yow)的基本作用,一、药物作用与药理效应,药物作用（drug action）：指药物对机体的初始作用。如adr与-R（+）相互反应。,药理效应（pharmacological effect）：指药物作用的结果。如adr引起血管收缩，血压升高(shn o)。,二、药理效应的基本类型,1.兴奋(xngfn),2.,抑制,第二页，共33页。,三、药物(yow)作用的特性,特异性（specificity）多数药物是通过化学反应产生(chnshng)药理效应的,这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性,其物质基础是药物的化构。,选择性（selectivity）药物并非对所有组织发生等同作用，多数药物只对某些组织产生(chnshng)明显作用,而对其它组织作用小或无作用。原因 药物与组织亲和力不同 组织生化差异 细胞结构差异。特异性与选择性不一定平行，如阿托品特异性阻断M-R，但选择性不高，对心血管、平滑肌、眼及腺体等都有影响。,二重性:,治病,不良反应,(,致病,),第三页，共33页。,四、治疗(zhlio)效果,治疗效果（therapeutic effect治疗作用）即符合用药目的，达到防治效果的作用。分为(fn wi)：,对因治疗（etiological treatment）,对症治疗（symptomatic treatment）,原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。,用药的目的在于(ziy)消除原发致病因子，彻底治愈疾病（治本）如:抗生素,用药的目的在于改善症状,（治标）,如,:,镇痛、退热、抗休克,第四页，共33页。,五、不良反应（adverse reaction）凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。难以恢复的严重不良反应称为药源性疾病。如链霉素耳聋。,1.副反应（side reaction）：指药物在治疗量时出现与治疗目的无关的作用，较轻。原因药物选择性低，是药物本身所固有的，可预料，有时可与治疗作用互变。,2.后遗效应（residual effect）指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如长期服用巴比妥类后次晨出现的乏力、困倦(knjun)等宿醉现象。,第五页，共33页。,3.毒性反应（toxic reaction）指在剂量过大或用药时间(shjin)过久,药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应,一般比较严重。可分为:,急性毒性:多损害循环、呼吸及神经系统功能；,慢性毒性:多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能,三致反应,致畸（teratogenesis）,致癌（carcinogenesis）,致突变（mutagenesis）,第六页，共33页。,4.停药反应(withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加剧(jij)，又称回跃反应。如久服可乐定降压,突然停药次日血压将明显回升。,5.变态反应（allergic reaction）即过敏反应，药物作为抗原或半抗原进入机体后所引起的病理性免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，临床症状及严重程度差异很大，与剂量无关，从轻微的皮疹、发热甚至休克等。停药后可消失，再用时可再发生，常见于过敏体质的病人。,第七页，共33页。,6.特异质反应（idiosyncrasy）：少数(shosh)特异体质病人对某些药物特别敏感，反应性质与药物固有的药理作用基本一致，严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效，属于先天性遗传异常所致，如红细胞内缺乏G-6-PD所致的溶血等。,7.继发反应(secondary reaction 治疗矛盾):继发于治疗作用出现的不良后果,如二重感染。,第八页，共33页。,2 药物(yow)剂量与效应关系,一、概念,量-效关系：药物剂量与效应在一定范围内成比例，以效应为纵坐标，剂量或浓度为横坐标作图，得量-效曲线。,量反应：药理效应是连续增减的量变，如血压的升降等。,质反应：药理效应只能用全或无、阴性或阳性表示，如生存与死亡等。是测定药物在某一剂量下某种效应发生频数的指标，必须用多个动物或实验标本(biobn)进行实验。,第九页，共33页。,二、量反应(fnyng)的量效曲线,50,0,100,E,1,10,30,pD,2,C,第十页，共33页。,最小有效量：指刚能引起效应的剂量或浓度，亦称阈剂量或阈浓度。,效能（efficacy）：随着剂量的增加效应逐渐增加,达到一定程度后,剂量增加而效应不再(b zi)继续增强，即达最大效应。,半最大效应浓度(EC50)指能引起50%最大效应的浓度。,效价强度（potency）：指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则 强度越大。,注意:效能与效价强度含意完全不同，二者并不平行。,第十一页，共33页。,各种利尿药的效价强度(qingd)及最大效应比较,200,150,100,50,0,1,3,10,30,100,300,1000,每日尿排钠量（,mmol,）,环戊噻嗪,呋噻咪,氢氯噻嗪,氯噻嗪,剂量(jling)（mg）,第十二页，共33页。,三、质反应(fnyng)的量效曲线,0,50,100,5,7,10,20,第十三页，共33页。,频数(pn sh)分布曲线,累加量,效曲线(qxin),反应(fnyng)数（）,20,40,60,80,100,50,70,100,200,剂量（对数尺度）,ED,50,累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线,频数分布曲线：,100,个人的有限剂量分布情况,(,常态,分布,),图,-,质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,第十四页，共33页。,半数有效量（median effective doseED50）能引起 50%的实验动物或实验标本出现(chxin)反应的浓度或剂量。,半数致死量（median lethal dose LD50）即引起半数动物死亡的剂量，数值越小，说明毒性越大。,治疗指数（therapeutic index TI）即 LD50/ED50的比值。值越大越安全，但要注意ED和LD两条曲线的首尾重叠问题。,化疗指数:即化疗药物的LD50/ED50的比值。,第十五页，共33页。,LD,1,效应,死亡,剂量,(mg),ED,50,ED,99,50,100,200,400,800,0,50,100,LD,50,反应率（,%,）,ED,95,LD,5,第十六页，共33页。,可靠安全系数：即LD1/ED99，LD1/ED991，说明药物安全。,安全范围:5%致死量与95%有效量之间的距离。,极量（最大治疗量）：能引起最大效应而又发生中毒的剂量，除特殊需要，一般(ybn)不用。,治疗量：最小有效量与极量之间，可产生治疗效果而又不容易引起中毒的剂量。,最小中毒量：大于极量,刚刚引起中毒的剂量。,致死量:中毒加剧,能引起死亡的剂量。,第十七页，共33页。,3 药物(yow)与受体,一、基本概念,受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质（可存在(cnzi)于细胞膜、浆和核），能识别并结合周围环境中特异性化学物质，通过中介的信息放大系统引起生物效应。,配体（ligand）能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括：递质、激素、自体活性物质及药物。,第十八页，共33页。,二、受体的特性(txng)：,灵敏性(specificity)：只需与微量配体结合就能产生明显效应(xioyng)。,特异性(specificty)：能准确识别及结合与其相适应的配体，产生特定的效应(xioyng)。,饱和性(saturability)：受体的数目是有限的，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。,可逆性(reversibility)：配体与受体可以解离，解离后得到原来的配体而非代谢物。,多样性：同一受体可分布到不同细胞而产生不同效应(xioyng)，是受体亚型分类的基础。,第十九页，共33页。,三、受体与药物(yow)的相互作用,Clark于1926年，Gaddum于1937年分别提出占领学说(xu shu)，认为：,K,1,D+R,DR,-E,K,2,K,1,K,D,=,=,K,2,DR,DR,=,E,E,max,DR,R,T,D,K,D,+D,当,DK,D,时,DR,R,T,=100%,当,DR,R,T,=50%,时,即50%受体与药物(yow)结合时，,则 KD=D,引起最大效应一半时所需的药物剂量。,第二十页，共33页。,亲和力（affinity）即药物与受体的结合力，用KD表示(biosh)，单位为摩尔,KD越大，药物与受体的亲和力越小，成反比。,亲和力指数（pD2）即-log KD=log1/KD 与亲和力成正比。,内在活性(intrnsic activity)：药物与受体结合时能激动受体的能力。通常01,当两药亲和力相等时，其效应强度取决于强弱，当相等时，则取决于亲和力大小。,=,E,Emax,DR,R,T,第二十一页，共33页。,50,100,c,a,b,pD,2,-lgC,E(%),A图 亲和力：a=b=c；内在(nizi)活性：abc,三种激动(jdng)药与受体亲和力及内在活性的比较,第二十二页，共33页。,50,100,E(100%),pD,2X,pD,2y,pD,2z,X,Y,Z,-Lg C,B图 亲和力：xyz；内在(nizi)活性：x=y=z,第二十三页，共33页。,四、作用(zuyng)于受体的药物分类,激动药(agonist)：与受体既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体产生效应，依其大小又可分为：,完全(wnqun)激动药：=1 如吗啡,部分激动药：01 单独使用时对受体有较弱的激动作用，与激动药合用时，则拮抗激动药的部分效应。如喷他佐辛,第二十四页，共33页。,第二十五页，共33页。,原因 药物与组织亲和力不同 组织生化差异 细胞结构差异。,药物作用（drug action）：指药物对机体的初始作用。,如久服可乐定降压,突然停药次日血压将明显回升。,细胞内侧为酪氨酸激酶的活性区,能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增加此酶的活性,又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化,激活胞内蛋白激酶,增加DNA 和RNA合成，加速蛋白合成，产生细胞分化等效应。,如adr与-R（+）相互反应。,=,治疗效果（therapeutic effect治疗作用）即符合用药目的，达到防治效果的作用。,原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。,配体（ligand）能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括：递质、激素、自体活性物质及药物。,第三十一页，共33页。,第二十三页，共33页。,五、受体学说(xu shu),特异性与选择性不一定平行，如阿托品特异性阻断M-R，但选择性不高，对心血管、平滑肌、眼及腺体等都有影响。,细胞内侧为酪氨酸激酶的活性区,能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增加此酶的活性,又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化,激活胞内蛋白激酶,增加DNA 和RNA合成，加速蛋白合成，产生细胞分化等效应。,拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力而无内在活性（=0）的药物,它们本身不产生作用(zuyng)，但可拮抗激动药或内源性配体的效应。又分为：,非竞争性拮抗:与激动药不是作用(zuyng)在同一受体或与受体形成共价键，使内在活性和亲和力都降低，不仅使激动药的量效曲线右移，且降低其最大效能。,竞争性拮抗药:与激动药可逆性地竞争同一受体,降低亲和力但不降低内在活性,故可使激动药的量效曲线平行右移,但最大效应不变。可用拮抗参数 pA2表示。,第二十五页，共33页。,0,50,100,E,（,%,）,LgD,竞争性拮抗(ji kn)药,非竞争性拮抗(ji kn)药,0,50,100,E,（,%,）,LgD,B,10B,第二十六页，共33页。,pA2:当激动药与拮抗药合用时,使激动药浓度增加一倍而效应与浓度未增加时一样，此时所用的拮抗药的摩尔浓度的负对数值。,pA2 值越大，表示药物的特异性拮抗越强，可区分特异和非特异性拮抗药，一般特异性拮抗药的pA2在6以上；,比较不同组织受点的性质，如将去甲肾上腺素和酚妥拉明用在不同组织上,若得出的pA2值相近,表示这些组织的受点性质相同；,判断一组激动药是否作用(zuyng)在同一受点。,第二十七页，共33页。,五、受体学说(xu shu),占领学说:1926年Clark提出受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体被全部占领时出现最大效应，但一些高活性的药物只需占领部分受体就能产生最大效应，常有95%99%受体未被占领，剩余的未结合受体称为储备受体，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥拮抗效应。该学说不完善之处在于不能解释(jish)药物占领受体但不产生效应的问题。1954 年 Ariens 修正了占领学说，提出药物必须有内在活性才能激动受体产生效应。,第二十八页，共33页。,二态模型学说：受体蛋白有两种可以互变的构型状态:活动态（Ra）和静息态（Ri）。平衡趋向的改变，主要取决于药物对Ra和Ri亲和力大小。激动药与Ra的亲和力大于Ri，可激动受体产生效应；完全激动药对Ra有充分的选择性，在有足够药量时，可以使受体构型完全转为Ra。部分激动药对Ra的亲和力仅比Ri大50%左右,即便有足够量，也只能产生较小效应。拮抗药对Ra和Ri亲和力相等，并不改变两种受体状态平衡。另有些药物（苯二氮卓类）对Ri的亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起(ynq)与激动药相反的效应，称为反向激动药。,第二十九页，共33页。,六、受体类型(lixng),根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，大致分为5类：,G蛋白耦联受体:由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族,可将配体带来的信号传至效应器。最多，包括生物胺、激素及神经递质等,G蛋白调节的效应器包括酶类如AC、PLC等及某些离子通道。G蛋白有许多类型(lixng),常见的有:兴奋型（Gs)、抑制型（Gi）、磷脂酶C型（GP）、转导素（Gt）及G0(在脑内最多，参与Ca2+及K+离子通道的调节）。一个受体可激活多个G蛋白,一个G蛋白可转导多个信号给效应器,调节许多细胞的功能。,第三十页，共33页。,配体门控离子通道受体:(ligand-gated channel receptors)由配体结合部位和离子通道两部分组成，当L与其结合后,R 变构使通道开放或关闭(gunb)，包括N受体、-GABA受体等。,电压门控离子通道。,细胞内受体：如甾体激素等受体是可溶性DNA结合蛋白,其作用是调节某些特殊基因转录。甾体激素受体在胞浆内，甲状腺 激素受体在胞核内。,配体门控离子通道受体：按生理功能分为(fn wi)：,第三十一页，共33页。,酪氨酸激酶(jmi)受体,由三部分组成,细胞外侧与L 结合,接受外部的信息;与之相连(xin lin)的是一段跨膜结构；细胞内侧为酪氨酸激酶的活性区,能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增加此酶的活性,又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化,激活胞内蛋白激酶,增加DNA 和RNA合成，加速蛋白合成，产生细胞分化等效应。如胰岛素和一些细胞生长因子等。,其他酶类受体:如GC也是一类具有酶活性的受体，有两类，一类为膜结合酶，另一类存在于胞浆中。如心钠肽可兴奋GC，使GTP 转变为cGMP而产生效应。,第三十二页，共33页。,七、细胞(xbo)内信号转导,第一信使(xnsh)：指激素、递质、细胞因子等细胞外 信使(xnsh)物质、药物。,第二信使(xnsh)：为第一信使(xnsh)作用于靶细胞后在胞浆 内产生的信息分子。包括:,cAMP:、D1、H2受体等激动药通过Gs作用使AC活化;、D2、M2受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，cAMP被磷酸二酯酶水解而灭活。,cGMP：作用与cAMP相反。也受PDE灭活。,第三十三页，共33页。,