ACEI的广泛药理作用及其重要循证证据.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016-10-11,#,ACEI,的药理作用及其主要,循证证据,大连医科大学附属二院,目录,2,3,1,ACEI,的发现与发展,ACEI,的作用机制,ACEI,的药理效应及其重要循证,ACEI,的发现与发展,ACEI,最早发现于美洲洞蛇的毒液，经提取获得的九肽替普罗肽,20,世纪,70,年代末,第,1,个,ACEI-,卡托普利问世,90,年代，,ACEI,成为新一代降压,药在临床广泛应用，,一方面扩张血管，降低血压,;,另一方面,，有许多独特和广泛的药理作用，对,心,、脑,、,肾等靶器官有保护作用。,新世纪以来，不断有临床研究证实,ACEI,不仅仅是单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者的预后，拥有独立于降压作用之外的心脏保护作用,吴素芳等,.,血管紧张素转换酶抑制剂的应用与评价,.,中国医刊,2007,42(1):65,发现,-,替普罗肽,1971,年从巴西毒蛇的蛇毒,分离纯化出九肽,替普罗肽,谷,-,色,-,脯,-,精,-,脯,-,谷,-,亮,-,脯,-,脯,可抑制,ACE,替普罗肽,口服无效,ACEI,的主要研究进展,PHYLLIS,研究,12,：,福辛普利治疗可避免颈动脉粥样硬化进展,AIRE,研究,1,:,：雷米普利显著降低心梗患者死亡率达,27,%,（,p=0.002),SMILE,研究,2,：,佐芬普利降低,ACS,患者死亡或严重,HF,的发生率,34,%(p=0.018),TRACE,研究,3,：,群多普利降低,AMI,后合并左心室收缩功能障碍患者的全因死亡率,CARE,研究,4,：,雷米普利强效降压，显著降低收缩压达,21mmHg(p0.0001),AIREX,研究,5,：,雷米普利长期治疗显著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡风险达,36,%(p=0.002),HOPE,研究,6,：,雷米普利显著降低冠心病患者心血管终点事件,22%,(p0.001),首,个证实,ACEI,降低心血管疾病风险,的,研究,APRES,研究,7,：,雷米普利显著延缓,血运重建,术后心血管事件的,发生,HOPE-LVH,研究,8,：,雷米普利通过逆转左心室肥厚可降低心血管风险,SECURE,研究,9,：,雷米普利有效延缓心血管病高危患者的动脉粥样硬化进展,SMILE-2,研究,10,：,佐芬普利和赖诺普利可安全用于急性,MI,的溶栓患者,OASIS,研,究,11,：,住院期间尽早使用,ACEI,能够改善,NSTEMI,患者预后,1995,1993,1997,2000,2001,2003,2009,2010,1.AIRE Study,Investigators,Lancet 342,821-828.2.The,New England journal of medicine 332,80-85.,3.Kober,L.,et al.N Engl J Med.1995 Dec 21;333(25):,1670-6.,4.Clin,Ther.1996 Jul-Aug;18(4):,658-70.5.Lancet,1997;349:,149397.6.N,Engl J Med.2000 May 4;342(18):,1376.7.J,Am Coll Cardiol.2000 Mar 15;35(4):,881-8.8.Mathew,J et al.Circulation.2001 Oct 2;104(14):,1615-21.9.Circulation,.2001 Feb 20;103(7):,919-25.10.Borghi,C et al.Am Heart J.2003 Jan;145(1):,80-7.11.Liang,Y et al.Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.2009 Jul;37(7):,580-4.12.Bmj,340,c1197,HOPE,研究,（心脏,后果预防评估研究,）,N Engl J Med.2000 May 4;342(18):1376.,治疗,+,随访平均,5,年,9541,例,心血管高危,患者,主要疗效终点：,心梗、卒中或心血管死亡的复合终点,事件,55,岁，已确诊冠状动脉疾病、卒中、外周动脉疾病、或糖尿病合并至少一个其他心血管风险,因素,(,高血压,、高血脂、吸烟史、或,微量白蛋白尿,),入选,时的基线血压值为,13920/7911mmHg,排除：,心力衰竭,或,EF,值低于,40%,的,LV,功能不全者,未控制的,高血压,肾功能明显受损者,正在服用,ACEI,或维生素,E,的患者,研究开始四周内发生心梗或,卒中,研究结果于,2000,年发表于,新英格兰医学,杂志,HOPE,研究,：雷米普利,显著,降低冠心病患者心血管终点事件,22,%,N Engl J Med.2000 May 4;342(18):1376.,RR:0.78,P,0.001,RR:,0.74,P,0.001,RR:,0.80,P,0.001,RR:,0.68,P,0.001,RR:,1.03,P=0.74,RR:,0.84,P=0.005,事件发生百分比,(%),主,要终点发生率,目录,1,3,2,ACEI,的发现与发展,ACEI,的作用机制,ACEI,的药理效应及其重要循证,ACEI,的作用机制,作用于,RAAS,系统，抑制,ACE,，阻止,Ang I,转换为,Ang II,升高,Ang-,（,1-7,）,作用于,KKS,系统，促进缓激肽释放,ACEI,是呵护心脏的双重保障,click,血管紧张素转化酶,(ACE),是,体内调节血压的肾素,-,血管紧张素系统的关键酶,453,个氨基酸,无活性的,10,肽,活性的,8,肽,血管紧张素,导致血压上升,1,强烈的收缩外周小动脉的作用,2,促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮,进一步重吸收钠离子和水,增加了血容量,血管紧张素,最强的升压活性物质,升压效力比去甲肾上腺素强,50,倍,在,10,-7,的稀释液中仍有收缩血管作用,（天,-,精,-,缬,-,酪,-,异,-,组,-,脯,-,苯）,1 2 3 4 5 6 7 8,多肽,血管紧张素转化酶即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压,ACE,大量存在于血管内皮细胞的膜表面,血液中内源性,Ang I,和缓激肽均可被其转化,血管紧张素转化酶即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压,ACE,大量存在于血管内皮细胞的膜表面,血液中内源性,Ang I,和缓激肽均可被其转化,ACE,对血压的调节作用,目录,1,2,3,ACEI,的发现与发展,ACEI,的作用机制,ACEI,的药理效应及其重要循证,ACEI,的药理效应,降压作用,抑制心室重构,改善冠,脉,供血、,减轻,缺血,再,灌注损伤,抗动脉粥样硬化,降压作用,苏云明等,.,血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):,950-952.,ACEI,主要的药理作用是抑制,ACE,活性，减少血管紧张素,的生成，导致血管舒张、血容量减少、血压下降。,ACEI,还有抑制缓激肽进一步降解的作用，缓激肽通过刺激一氧化氮和,前列腺素，,加强舒血管,效应，引起血压进一步下降。,Clin Ther.1996 Jul-Aug;18(4):658-70.,研究目的：,了解雷米普利治疗高血压的安全性和有效性,研究对象,&,方法：,11,100,名轻中度原发性高血压患者，年龄,18-75,岁（平均,55.7,岁），随访,8,周,。,167/102,mmHg,146/89 mmHg,(P,0.0001,),雷米普利,（,2.5-10mg/d,）,CARE,研究：,雷米普利强效降压，显著降低收缩压达,21mmHg,抑制心室重构,苏云明等,.,血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):,950-952,.,ACEI,通过,抑制肾素、,Ang,活性，扩张血管，降低室壁张力，改善室壁膨胀度及血流动力学，减轻重构过程中的心肌肥厚。同时逆转心肌胶原重构，防止左心室肥厚并改善舒张功能。,依那普利长期,应用降压的同时可,逆转,LVH,降低,QT,间期离散度（,QTd,）,注,：,LVDd:,左,室舒张末期,内径，,IVST:,室间隔厚度，,PWT:,左室后壁厚度,依那普利治疗后左室结构,的,变化（,s),段玉柱,.,高血压杂志,2001,9(4):,312-313,.,研究方法：,观察,32,名原发性高血压患者每天口服依那普利,5,10 mg,平均,18,个月后,血压、左,室结构及,QTd,改变。,研究,结果：,用药后收缩压,(SBP),和舒张压,(DBP),显著降低,(P0.05,),。左,室重量指数,(LVMI),、室间隔厚度,(lVST),及左室后壁厚度,(PWT),明显减少,(P0.05,),。,QT,间期离散度,(QTd),显著降低,(P0.01,),。,LVDd(mm),IVST(mm),PWT(mm),LVMI(g/m,2,),治疗前,48.24.0,12.82.5,11.71.6,136.426.3,治疗后,46.93.3,10.72.0,10.41.4,118.820.5,P,0.05,0.01,0.01,0.01,TRACE,研究：,ACEI,能够降低,AMI,后合并左心室收缩功能,障碍患者的全因死亡率,研究方法：,共纳入,2606,名,AMI,后合并左心室收缩功能障碍的患者，在心梗后的第,3,至,7,天，,1749,名患者被随机分组，分别接受群多普利（,n=876,）,或,安慰剂,（,n=873,）治疗，随访时间为,24-50,个月,研究结果：,群多普利组共发生,304,例患者（,34.7%,）死亡，安慰剂组,369,例（,42.3%,）（,P=0.001,），群多普利也降低了心血管死亡风险（,P=0.001,）、猝死风险（,P=0.03,）,和,进展到,严重,心衰的风险（,P=0.003,）,Kober,L.,et al.N Engl J Med.1995 Dec 21;333(25):1670-6.,全因死亡率,%,年,HYCAR,研究：雷米普利能够逆转左心室肥厚,Livre M et al.Hypertension.1995 Jan;25(1):92-7.,左室后壁厚度,左,室质量,(g),研究方法：,在,接受呋塞米降压治疗,4-6,周后，,115,名左心室,肥厚已,控制或未控制的患者随机分组，分别接受安慰剂（,n=40,），,1.25 mg,雷米普利（,n=38,）和,5 mg,雷米普利（,n=37,）治疗,6,个月,研究结果：,与安慰剂组比较,，其中雷米普利,5mg,剂量,组左心室,体积分数,(LVMI),明显降低,(5 mg,剂量组,P=0.008,）；多,因素回归分析发现,LVMI,和左心室体积的降低与雷米普利治疗相关,HOPE-LVH,研究：雷米普利通过逆转左心室肥厚,可,降低心血管风险,研究方法：,比较,HOPE,研究中雷米普利组和安慰剂组患者的,ECG-LVH,的逆转和进展情况。,研究,结果：,雷米普利,组发生,LVH,进展,/,持续的比例为,8.1%,，安慰剂组为,9.8%,；相反，雷米普利组发生,LVH,逆转的比例为,91.9%,，安慰剂组为,90.2%,(P=0.007),。,与,发生,LVH,进展,/,持续的患者相比，发生,LVH,逆转的患者其主要终点事件（心血管死亡、心梗或卒中）的发生率较低,(15.8%vs 12.3%,P=0.006),。,Mathew J et al.Circulation.2001 Oct 2;104(14):1615-21.,终点,发生,LVH,逆转的患者,（,n=7539),n(%),发生,LVH,进展,/,持续的患者,（,n=742),n(%),P,值,主要研究终点,925(12.3),117(15.8),0.006,心血管死亡,253(3.4),42(5.7),0.001,心肌梗死,655(8.7),81(10.9),0.042,卒中,261(3.5),35(4.7),0.079,主要,/,次要研究终点,2449(32.5),449(39.5),0.0001,所有心衰,697(9.3),114(15.4),0.0001,血运重建,1291(17.1),152(20.5),0.021,主要,/,所有心衰,/,血运重建,2206(29.3),274(36.9),0.0001,总体死亡,404(5.4),66(8.9),0.0001,猝死,/,心脏停搏,141(1.9),28(3.8),0.0005,改善冠脉,供血，,减轻缺血再灌注损伤,苏云明等,.,血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952,ACEI,通过减少,Ang II,和,内皮素（,ET,）生成，促进,NO,和前列腺素（,PgI,2,）的,分泌，同时清除氧自由基，而保护,PgI,2,，发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用。,ACEI,可减轻心脏的前、后负荷，逆转心肌肥厚，降低心肌耗氧，同时亦降低心室壁压力和冠状动脉的阻力，增加冠脉血流量而改善冠状动脉循环，使心脏得到充分的氧和其他营养物质，从而改善心肌缺血。,SMILE-2,研究：佐芬普利和赖诺普利可安全用于急性,MI,的溶栓患者,主要研究终点,研究结论,研究简介,一,项随机、双盲、平行对照,、,期,临床试验，覆盖,115,家,研究中心,研究方法,共,1024,例,MI,患者，年龄在,18-75,岁，在完成溶栓治疗后的,12h,内随机分组接受佐芬普利或赖诺普利研究，并持续治疗,42,天。,严重低血压的发生率,佐芬普利,组药物相关严重低血压的发生率低于赖诺普利组,（,6.7 vs,9.8%,P=0.048,），,差异具有统计学意义。,两,组的严重心血管并发症、肾功能等有关安全性参数均无显著性差异。,Borghi C et al.Am Heart J.2003 Jan;145(1):80-7.,AIRE,研究：,雷米普利,显著降低心梗患者死亡率达,27%,观察伴有心衰的,AMI,患者如果在,梗死后,3-10,天,开始接受长期雷米普利治疗，是否能够延长其生存期；所有患者随访至少,6,个月，平均,15,个月。,多国家、多中心、,RCT,研究；病人来源于,14,个国家的,144,个中心。,Lancet.1993 Oct 2;342(8875):821-8.,事件发生百分比,(%),主要研究终点：,全因,死亡率,次要研究终点：,死亡,/,严重心衰,/,再次梗死,/,卒中,p=0.008,事件发生百分比,(%),p=0.002,AIREX,研究（,AIRE,延长,研究）：,雷米普利长期治疗显著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡风险达,36,%,随访所有参与,AIRE,研究的英国患者共,603,人,平均随访时间,59,个月（最短随访时间,42,个月）,Lancet 1997;349:149397.,抗动脉粥样硬化,苏云明等,.,血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):,950-952.,ACEI,也通过抑制血管紧张素,-,内皮素导致的血管收缩反应，减少血管痉挛，起到稳定斑块的作用。,ACEI,抑制缓激肽降解，通过内皮细胞释放,NO,和,PgI,2,，有效发挥扩血管作用，同时,NO,有助于内皮细胞的完整性，抑制血小板的聚集和黏附及平滑肌细胞的有丝分裂，可抑制增殖性动脉粥样硬化斑块的形成。,卡托普利可逆转高血压患者颈动脉粥样硬化,研究结果,研究结论,研究方法,将,70,例经彩色多普勒超声证实有颈动脉粥样硬化的,高血压,患者随机均分为治疗组和对照组,治疗组,35,例在对照组常规治疗基础上服用卡托普利,12.5 mg tid,治疗,6,个月及,12,个月经彩色多普勒超声测定颈动脉内膜中,膜厚度,(IMT),、斑块病变类型、血管内径及血流参数，并与治疗前对比。,治疗组治疗后,IMT,降低，血管内径增加，且随疗程延长效果更明显，而对照组却无相应变化。,卡托普利可减轻血管,IMT,，改善血管的顺应性，降低血管阻力，改善颈动脉血流，随着治疗时间延长其效应更为显著,董晓雁等,.,临床心血管兵杂志,2006,22(5):,291-294.,SECURE,研究（,HOPE,的亚组研究）：,雷米普利有效延缓心血管高危患者的动脉粥样硬化进展,Circulation.2001 Feb 20;103(7):919-25.,平均最大,IMT,斜率（,mm/,年）,P=0.028,主要,终点指标：,平均最大内膜中层厚度对,时间（,IMT,）的,斜率,次要终点指标：,单个最大内膜中层厚度对时间（,IMT,）的斜率,通过,量化,的颈动脉内超声评估雷米普利能否减少高危患者动脉粥样硬化性疾病的,进展,(n=227),(n=232),(n=234),雷米普利循证证据不断,累积,AIRE,：,雷米普利显著降低心梗患者死亡率达,27,%,（,P=0.002,）,CARE,：,雷米普利强效降压，显著降低收缩压达,21mmHg,（,P0.0001),AIREX,：,雷米普利长期治疗显著降低急性心梗后伴心衰患者全因死亡风险达,36%(p=0.002),REIN,：,使用雷米普利治疗慢性肾功能不全的患者有良好的肾脏保护作用,HOPE CHINA,：,雷米普利可安全用于有心血管疾病的中国,患者,。,患者,能,耐受目标,剂量,(10 mg,d),的降压治疗，以获得有效的治疗效果,HOPE,：,雷米普利有效降低冠心病患者心血管终点事件达,22%(p0.001),MICRO-HOPE,：,雷米普利对糖尿病患者的心血管事件和肾病均有利，且超过血压下降带来的,获益,SECURE,：,雷米普利有效延缓,心血管高危,患者的动脉粥样硬化,进展,HOPETOO,：,尽早,长期使用雷米普利，可以显著降低心血管事件风险达,17,%,（,P=0.0002,）,1993,1996,1997,2000,2003,2005,2001,ACEI,是拥有最广泛优先适应证的降压药物,中国高血压防治指南（,2010,修订版）,推荐以下高血压患者适用,ACEI,高血压合并冠心病,高血压合并心力衰竭,高血压合并左室肥厚,高血压合并左心室功能不全,高血压合并心房颤动预防,高血压合并颈动脉粥样硬化,高血压,合并,非,糖尿病肾病,高血压合并,糖尿病肾病,高血压,合并蛋白尿,/,微量蛋白尿,高血压合并代谢,综合征,小结,ACEI,不仅仅是单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者的预后，拥有独立于降压作用之外的心脏保护作用,ACEI,在心血管系统、内分泌系统,、脑血管,系统,及 肾脏系统,等方面都具有广泛的药理作用，主要表现在降压、抑制心室重构、改善冠脉供血、减轻缺血再灌注损伤和抗动脉粥样硬化等方面,Thank you for your attention!,