中枢药理-镇静、抗癫痫药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三篇,中枢神经系统药理,概 论,一,、中枢神经系统结构功能的复杂性,1.神经元,neuron,传递信息,2.神经胶质细胞,neuroglia,支持,绝缘,内环境稳定,3.神经环路,连接形式：多次聚合、辐散,信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成 复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神 经调节活动准确协调。,4.突触与信息传递,化学性突触是,CNS,最重要的信息传递结构,化学传递的过程,5.,CNS,的主要递质及作用,ACh,：,维持清醒、记忆、运动调节，,e.g.AD,PD,HD,NA:,促进兴奋性突触传递，与注意力、觉醒有关，抑郁症,DA：,缓慢抑制性作用，与锥体外系功能、思想、行为、认知、内分泌有关，,PD,5-HT(serotonin),：,参与心血管活动、觉醒,-,睡眠周期、痛觉、精神情感活动等，抑郁症,-,氨基丁酸,(GABA)：,重要的抑制性递质，,镇静催眠,谷氨酸,：,重要的兴奋性递质，,KA,，,AMPA,和,NMDA,受体，与,AD,、学习记忆等有关,阿片肽：,阻断痛觉，调节心血管活动、免疫反应等,P,物质：,兴奋性递质，传递痛觉,组胺：,参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌调节,二、作用于,CNS,的药物特点,1.,CNS,药物的作用,兴奋：,欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、,躁狂、惊厥,抑制：,镇静、抑郁、睡眠、昏迷,2.作用机制,特异性机制：,影响突触化学传递的某 一环节，阿托品，吗啡等,非特异性机制：,影响神经细胞的能量 代谢或膜稳定性，全麻药,三、,CNS,药物之间存在协同或拮抗作用,氯丙嗪和镇静催眠药，吗啡和纳洛酮,四、,CNS,药物易形成瘾性、依赖性,五、药物必须通过,BBB,才可发挥用,小分子、脂溶性高 易通过,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗癫痫药和抗惊厥药,治疗退行性疾病药物,抗精神失常药,镇痛药,解热镇痛抗炎药与抗痛风药,睡眠生理：,非快动眼睡眠,(NREMS,）,与体力的恢复、促进生长有关。,快动眼睡眠,（,REMS,）,与智力的恢复有关。,1,2,3,4,REMS,20-30min,80-120min,SWS,FWS,NREMS,第十二章 镇静催眠药,分类：,苯二氮,卓,类,巴比妥类,其它类,镇静催眠药,sedatives-,hyponotics,：抑制,CNS，,缓解过度兴奋，引起近似生理睡眠的药物。,镇静药,(Sedatives),：,一类能引起中枢神经系统轻度抑制，使患者由兴奋、激动和躁动恢复为安静情绪的药物。很少或不影响运动和精神活动。,催眠药,(,hypnotics,),：,能促进和维持近似生理睡眠的药物。,镇静催眠药作用特点,镇静,昏迷,麻醉,催眠,Increasing dose,巴比妥类,苯二,氮,卓,类,CNS effects,苯二氮,卓,类,Benzodiazepines,Benzodiazepines,多为1,4苯并二氮,卓,的衍生物。,不同衍生物作用各有侧重。,地西泮,Diazepam,安定,作用部位,：,CNS,内,-,氨基丁酸（,GABA）,能神经末稍的突触部位苯二氮,卓,受体,。,该受体分布以皮质,边缘系统和中脑,脑干和脊髓。,作用机制,：促进,GABA,与,GABA,A,受体结合而使,Cl,-,通道开放的频率增加，,Cl,-,内流增加。,抑制性氨基酸的作用机制,Cl,-,Cl,-,GABA,能够促进氯离子内流，使神经元超极化而起中枢抑制作用,地西泮,Diazepam,安定,Cl,-,GABA,Barbiturate,BD,Steroid,Picrotoxin,BZ +BZ,受体（结合）,GABA+GABA,A,受体（结合）,Cl,-,通道开放（频率增加，,Cl,-,内流）,超极化（中枢抑制）,苯二氮 类作用机制,药理作用,临床应用,抗焦虑,焦虑症、麻醉前给药,镇静催眠,失眠症,抗惊厥、抗癫痫,惊厥、癫痫,中枢性肌肉松驰,中枢性肌强直,地西泮,Diazepam,安定,地西泮,Diazepam,安定,不良反应,：头昏、嗜睡、乏力；大剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制但安全范围大。久服依赖性和成瘾。,特异解毒药,：氟马西尼,flumazenil,地西泮,Diazepam,安定,奥沙西泮,I,去甲地西泮,L,氯氮,卓,I,去甲氯氮,卓,I,地莫西泮,L,地西泮,L,结合物,肾排泄,三唑仑,S,-,羟代谢物,S,体内过程,：口服吸收良好，肌注吸收慢不规则，快速显效应静注。,苯二氮,卓,类,Benzodiazepines,长效类：,地西泮(,diazepam,t1/2:3060h),氟西泮(,flurazepam,t1/2:50100h),中效类：,氯氮,卓,(,chlordiazepoxide,t1/2:515h),奥沙西泮(,oxazepam,t1/2:510h),短效类：,三唑仑(,triazolam,t1/2:24h),常用药物,长效类（68,h）,苯巴比妥,phenobarbitol,中效类（36,h）,戊巴比妥,phentobarbitol,短效类（23,h）,司可巴比妥,超短效类（0.25,h）,硫喷妥,巴比妥类,Barbiturates,巴比妥酸,巴比妥类的,构效关系：,为巴比妥酸在,C5,位上进取代的一组中枢抑制药,1.C5,上的2个,H,被取代则有镇静 催眠作用,2.C5,上的,H,以苯环取代，抗惊厥、抗癫痫强,3.C5,侧链有分支或双键，脂溶性高,4.C2,上的,O,被,S,取代，脂溶性更高，快强短,【,体内过程,】,特点,:,1.,易吸收、易分布，与药物脂溶性成正比。,硫喷妥钠,i.v,.,可立即奏效；,2.,脂溶性高的在肝脏代谢，持续时间短；,脂溶性低的以,原形,从肾脏排泄,肾小管重吸收；,3.,苯巴比妥等中毒时可,碱化尿液,促进其排泄。,巴比妥类,巴比妥类作用,抑制中枢神经系统,剂量由小至大，相继出现,镇静，催眠，抗惊厥，麻醉，抑制呼吸,巴比妥类应用,1.失眠（少用）,2.惊厥（戊巴比妥）,im,.,3.癫痫（苯巴比妥）大发作,4.静脉麻醉（硫喷妥）,作用机制,GABA,的抑制作用（增强,GABA,介导的,Cl,-,内流,延长,Cl,-,通道开放时间）,抑制电压依赖性,Na,和,K,通道，防止神经元高度放电,减弱或阻断,谷氨酸,与其受体作用后去极化产生的兴奋性,巴比妥类,【,不良反应,】,1.,最常见,后遗效应,服用催眠剂量的巴比妥类，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“,宿醉,”。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。,2.,短期反复服用产生,耐受性,表现为药效逐渐降低，需,加大剂量,，才能维持原来的作用,巴比妥类,3.,长期连续服用产生,依赖性,对,REMS,影响大，停药后快动眼睡眠,代偿性反跳,，引起梦魇增多，造成停药困难，导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。,4.,影响,呼吸系统,大剂量明显,抑制呼吸中枢,，抑制程度和剂量成正比。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。,巴比妥类,【,中毒和解救,】,中毒,:,10,倍于催眠剂量,中毒,15,20,倍,严重中毒,表现：,深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克、肾功能衰竭。,中毒解救：,维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化 尿液、强迫利尿、对症处理、血液透析,巴比妥类,（,1,）排除毒物,洗胃,导泻,NaHCO,3,(P.O.),碱化尿液,血液透析法,解救措施：,（,2,）对症治疗：吸,O,2,，,输液，升压药等。,三、其它类,水合氯醛,chloral hydrate,1.作用类似巴比妥类,2.用于顽固性失眠、惊厥,3.有局部刺激性,常用10%稀释液 口服或直肠给药,镇静催眠药,掌握苯二氮卓类药物药理作用、临床应用、作用机制,熟悉苯二氮卓类药物的体内过程、不良反应和所属药物,了解巴比妥类药物分类、中枢抑制作用、应用和不良反应。水合氯醛作用及不良反应,学习目标,:,镇静催眠药,思考题,简述巴比妥类急性中毒的表现及解救措施。,简述苯二氮卓类与巴比妥类催眠作用的异同点。,第十三章 抗癫痫药抗惊厥药,抗癫痫药,anti-epileptic drugs,癫痫类型,：各种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性的放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为,大发作,、,小发作,、,局限性发作,及,癫痫持续状态,等,。,用药目的,：在于减少或防止发作。需长期服药。,癫痫,发病机理,病灶神经元同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，致脑组织兴奋。,药物机制,抑制过度放电；,抑制异常放电扩散,癫 痫,抗癫痫药,苯妥英钠,(,Phenytoin,Sodium，,大仑丁，,Dilantin,）,作用机制,阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有,:,1.抑制突触传递的强直后增强（,post,tetanic,potentiation,PTP）。,2.膜稳定作用：阻断神经元钠、钙离子通道,(L,型,),，抑制,Na,+,、Ca,2+,的内流，动作电位不易产生。,苯妥英钠作用和用途,1.癫痫大发作、部分性发作的首选药,2.治疗周围神经痛,3.抗心律失常,抗,癫痫药,苯妥英钠药动学,1.口服吸收慢、不规则，不宜,im,，,连续用610天，达有效血药浓度,2.,血浆蛋白结合率高，90%,3.经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂,4.血药浓度个体差异大,5.消除方式与血浆浓度有关,10,u,g,/ml,零级动力学,t,1/2,2060h,抗,癫痫药,不良反应,1.,胃肠反应,2.,与剂量有关的毒性反应,静注过快,心律失常、血压下降,血药浓度20,ug,/ml,眼球震颤，眩晕,30ug/ml,共济失调，,3.,慢性毒性反应,齿龈增生,低血钙和佝偻病，贫血,4.,过敏反应、致畸反应,药物相互作用：肝药酶诱导剂。,苯妥英钠,Phenytoin,Sodium,卡马西平,carbamazepine,酰胺咪嗪,1.大发作和单纯部分性及精神运动性发作首选,2.对周围神经痛效好,3.机制：,阻滞钠通道，稳定细胞膜，抑制神经元放电。,抗,癫痫药,卡马西平,carbamazepine,酰胺咪嗪,机制,：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。,应用,：,(1),大发作、局限性发作的首选药物之一；,(2),精神运动性发作疗效较好，,(3),中枢疼痛综合征；,不良反应,：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、共济失调等；少见严重反应：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱等。,体内过程,：口服吸收慢不规则。,苯巴比妥 扑米酮,Phenobarbitol,;,Primidone,苯巴比妥对除失神小发作以外的各种癫痫有效；扑米酮对部分性和大发作效优。,苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。,扑米酮类似于苯巴比妥。,乙琥胺,ethosuximide,乙琥胺是防治癫痫,失神小发作,的首选药。对其它癫痫无效。,常见副作用,：眩晕、呃逆等。偶有嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重可发生再障。,丙戊酸钠,sodium,valproate,丙戊酸钠,为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有一定疗效。,作用机制,：,(1),增强,GABA,作用（,抑制,GABA,的降解酶系）,；,(2),抑制电压敏感性钠通道,。,不良反应,：轻，主要为肝损害；血液系统损害。,苯二氮,卓,类,Benzodiazepines,地西泮,diazepam,氯硝西泮,clonazepam,硝西泮,nitrazepam,氯巴占,clobazam,。,iv,地西泮,：治疗癫痫持续状态的首选药(1,mg/min)。,硝西泮,：肌阵挛性癫痫、不典型小发作、婴儿痉挛。,氯硝西泮 氯巴占,：各型癫痫。,大发作 小发作 部分 癫痫持续,苯妥英钠,首选,+首,iv,苯巴比妥,+,+,iv,乙琥胺,+首,地西泮,+,iv,首,氯硝西泮,+,iv,丙戊酸钠,+,卡马西平,+首,+首,（复杂性）,抗癫痫药物的比较,抗惊厥药,惊厥,：指由各种原因引起,CNS,过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。,常见,：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫、中枢兴奋药中毒。,常用药物,：巴比妥类、水合氯醛、安定、硫酸镁等,硫酸镁,药理作用,：,(1),口服,MgSO,4,有泻下和利胆作用;,(2),注射,MgSO,4,可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。,骨骼肌松弛机制,：钙镁对抗，抑制递质释放和骨骼肌收缩。,临床应用：,惊厥；高血压危象,不良反应：,过量引起呼吸抑制，血压剧降导致死亡，预防措施：腱反射检查，解救：,iv,钙剂。,MgSO,4,思考题,请分别列出治疗癫痫大发作、癫痫小发作、癫痫持续状态、癫痫精神运动性发作的首选药。,苯妥英钠的不良反应有哪些？该如何预防？,