糖尿病口服降糖药进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,糖尿病口服降糖药治疗进展,饮食治疗,原则,控制总热量的摄入，合理均衡各种营养物质,目标,获得并维持理想的血糖水平,减少心血管危险因素，包括血脂异常和高血压,提供均衡营养的膳食,维持合理体重,：,超重的患者：在,3-6,个月期间减轻,5%,10%,消瘦的患者,：,恢复理想体重并长期维持,盐,摄入量限制在,6g/,天以内,限制摄入含盐量高的食物,加工食品，调味酱,尽量选择含盐量低的食品,饮酒,饮酒量不超过,1,2,份标准量,/,日,一份标准量约含,10g,酒精,啤酒为,285ml,，清淡啤酒,375ml,，红酒,100ml,或白酒,30ml,酒精可诱发磺脲类或胰岛素治疗的病人出现低血糖,三驾马车,HGP,增加,高血糖,葡萄糖摄取减少,胰岛素分泌障碍,不祥的八重奏,神经递质功能异常,胰岛素分泌减少,胰岛,细胞,糖原分泌增加,HGP,增加,葡萄糖摄取降低,高血糖,肠泌素效应降低,脂质氧化增加,葡萄糖重吸收增加,2,型糖尿病的治疗：基于其病理生理异常的正确方法,HGP,增加,二甲双胍,TZDs,胰岛素分泌障碍,高血糖,TZDs,GLP-1,类似物,DPP-,抑制剂,磺脲类,脂质氧化增加,二甲双胍,TZDs,葡萄糖摄取减少,口服降糖药物,分类,促胰岛素分泌剂：磺脲类和格列奈类,、,DPP-,抑制剂,非促胰岛素分泌剂：双胍类、噻唑烷二酮类、,-,糖苷酶抑制剂,在饮食和运动的基础上及时采用药物治疗,常需要不同作用机制的口服药联合治疗,双胍类药物,主要药物：盐酸二甲双胍,作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出,降糖效力：,HbA1c,下降,1%-2%,双胍类药物,其他作用：,减少肥胖,2,型糖尿病患者心血管事件和死亡率,防止或延缓,IGT,向糖尿病的进展,降低体重,不良反应,:,胃肠道反应,乳酸酸中毒（罕见）,双胍类药物,注意事项,与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险,禁用于肾功能不全,*,、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者,使用碘化造影剂时，应暂时停用,肾功能不全：血肌酐水平男性,133umol/L,，女性,124umol/L,或肾小球滤过率,60ml.min,-1,.,1.73m,2,),磺脲类药物,主要药物,格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲,作用机制：刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,降糖效力：,HbA1c,下降,1%-2%,磺脲类药物,不良反应,使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者,体重增加,注意事项,肾功能轻度不全者可选用格列喹酮,依从性不好者可选择每日一次服用的药物,格列奈类药物,主要药物,瑞格列奈、那格列奈,作用机制及特点,刺激胰岛素的早期分泌,吸收快、起效快和作用时间短,降糖效力：,HbA1c,下降,1.0%,1.5%,不良反应,:,可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻,噻唑烷二酮类药物,主要药物,：,罗格列酮、吡格列酮,作用机制：,促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性,降糖效力：,HbA1c,下降,1%-1.5%,噻唑烷二酮类药物,不良反应,:,体重增加、水肿,增加心衰风险,单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险,-,糖苷酶抑制剂,主要药物,阿卡波糖、伏格列波糖,作用机制,抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖,适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者,降糖效力：,HbA1c,下降,0.5%,0.8%,-,糖苷酶抑制剂,其他作用：,不增加体重,阿卡波糖可防止或延缓,IGT,进展为,2,型糖尿病,可能降低,IGT,者发生心血管疾病的风险,不良反应,:,胃肠道反应,“Gut-derived factors that increase,glucose-stimulated insulin secretion”,In,cre,tin,In,testine,Se,cret,ion,In,sulin,Creutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.,肠促胰素,肠促胰素,Y,A,E,G,T,F,I,S,D,Y,S,I,A,M,D,K,I,H,Q,Q,D,F,V,N,W,L,L,A,Q,K,G,K,K,N,D,W,K,H,N,Q,T,I,GIP,：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,H,A,E,G,T,F,T,S,D,V,S,S,Y,L,E,G,Q,A,A,K,E,F,I,A,W,L,V,K,G,R,G,GLP-1,：,胰高血糖素样肽,1,以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。,Drucker,.Diabetes Care.2003;26:2929.,GLP-1,GIP,分泌部位,回肠和结肠的,L,细胞,十二指肠和空肠的,K,细胞,基础浓度,5-10pmol/L,0.1,nmol,/L,餐后浓度,2-3,倍,2-5,倍,生理效应,调节糖代谢平衡,调节糖代谢平衡,人体内的肠促胰素,两种主要的肠促胰素的比较,GLP-1,GIP,主要合成部位,L,细胞,(,回肠和结肠,),K,细胞,(,十二指肠和空肠,),2,型糖尿病患者中分泌,是,否,餐后胰高糖素,是,否,食物摄入,是,否,延缓胃排空,是,否,促进,细胞增殖,是,是,促进胰岛素生物合成,是,是,Drucker DJ.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940.,T2DM,患者,GLP-1,分泌受损而非,GIP,进餐,进餐,时间（,min,）,时间（,min,）,Toft-Nielsen et al.J Clin Endocrinol Metab(2001),什么是胰高血糖素样肽,-1,（,GLP-1,）,?,包含,31,个氨基酸的多肽,在胃肠道,L,细胞（及后脑,/,下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来,由摄取的食物刺激分泌,Incretin,家族成员,Incretins,是一组天然的糖调节多肽,GIP(,葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员,7,37,9,Lys,DPP-IV,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Adapted from Vilsbll et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.,2,型糖尿病患者,(n=6),健康个体,(n=6),i.v.bolus GLP-1(15 nmol/l),Intact GLP-1(pmol/l),Time(min),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,t,=1.52.1 minutes,(i.v.bolus 2.525.0 nmol/l),酶切,高清除速率,(49 l/min),内源性,GLP-1,由于半衰期极短，临床应用受到限制,肠促胰素精细调节胰岛素与胰高血糖素的平衡,1,）,MeeceJ,.,Curr,Med Res,Opin,.,2007 Apr;23(4):933-44,2,）,Rijkelijkhuizen,JM,et,al.,Metabolism.,2010,59(4):502-511.,3,）,Kieffer TJ,et al.,Endocr Rev,.1999;20:876913.,肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌,1,高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加,GLP-1,释放,2,肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起,关键性的平衡,作用,1,人结肠粘膜,3,：基底部囊泡分泌,GLP-1,管腔绒毛,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J,et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE,et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,GLP-1,的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,cAMP,ATP,Ca,2+,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J,et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE,et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,N=10 patients,with type 2 diabetes.Patients were studied on two occasions.A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡萄糖,(,mmol,/L),胰高血糖素,(,pmol,/L),时间,(,分钟,),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂,GLP-1,输注,胰岛素,(,pmol,/L),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,当血糖达到正常，,GLP-1,调节胰岛素和胰高糖素效应减弱,Infusion,Nauck,MA et al,Diabetologia,1993;36:741744.,*,p24,小时,-,97%,氨基酸序列与人,GLP-1,同源,通过酰基化与白蛋白结合；自联作用,C,-,16,脂肪酸,(,棕榈酰,),His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,36,利拉鲁肽,利拉鲁肽与人,GLP-1,同源性高，抗体产生少,出现抗体增多的患者比率,利拉鲁肽,1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽,+,二甲双胍,2,43%,8.6%,97%,的氨基酸,与人,GLP-1,同源,53%,的氨基酸与人,GLP-1,同源,利拉鲁肽抗体未导致疗效降低,Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.,1,LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation;Data on file;,2,DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092,内源性人,GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,LEAD,研究中患者降钙素水平无异常,与研究过程中的变化相比（见安慰剂曲线），各对照组间的差异极小并且处于正常范围的极低位置,男性正常范围上限,降钙素,(,pg,/,mL,),几何均数,;,1572,和,1573,研究,周,女性正常范围上限,放大,Bjerre Knudsen et al.,Endocrinology,2010;,DOI:10.1210/en.2009-1272;Parks&,Rosebraugh,.,NEJM,2010;DOI:,10.1056/NEJMp1001578,利拉鲁肽,0.6mg,利拉鲁肽,1.2mg,利拉鲁肽,1.8mg,活性对照物,安慰剂,LEAD,研究中的胰腺炎病例,NN2211:FDA 120 day safety update,相同背景人群（,2,型糖尿病）中胰腺炎病例的预期数量：,利拉鲁肽,:,13,对照物,:,4,活性,GLP-1,和,GIP,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology,.2004;145:26532659;,Lancet,.2002;359:824830;,Curr Diab Rep,.2003;3:365372;,Diabetes Metab Res Rev,.2002;18:430441;,Curr,Med Chem,.2003;10:24712483;,Diabetes Care,.1996;19:580586;,Diabetes Care,.2003;26:29292940.,Curr,Med Res,Opin,.2009;25(10):25072514.,西格列汀,(,捷诺维,),24,小时增强肠促胰激素,数分钟内,GLP-1,和,GIP,失活,DPP-4,酶,b,细胞,a,细胞,胰,岛,24,小时,西格列汀使用方法,口服给药,100mg,，一日一次,无需滴定剂量,可与或者不与食物同服，不限定给药时间,胰岛素促分泌剂或,-,糖苷酶抑制剂,二甲双胍,二线药物治疗,三线药物治疗,四线药物治疗,胰岛素促分泌剂,或,-,糖苷酶抑制剂,GLP-1,受体激动剂,生活方式干预,一线药物治疗,基础胰岛素,或,预混胰岛素,基础胰岛素,+,餐时胰岛素,或,每日,3,次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,主要治疗路径,备选治疗路径,胰岛素促分泌剂或,-,糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或,DPP-IV,抑制剂,噻唑烷二酮类药物或,DPP-IV,抑制剂,或,生活方式干预,如血糖控制不达标,(HbA,1c,7.0%),，则进入下一步治疗,或,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂,（磺酰脲类、非磺酰脲类）,-,糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,药物治疗的目的,全世界,1/3,患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致。,WHO,药品安全问题是患者死亡的重要原因,1.,Lazarou,J,et al.JAMA 1998,279:1200.,2.,国家食品药品监督管理局官方数据,3.,杨建哲等,.,延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79.,ADR,：不良反应,不良,反应,住院患者,ADR,死亡率,0.32,%,1,每年致死性,ADR,超过,1,万例,1,居人口死亡原因排名第,4,位,1,ADR,中,处,方药占,97.4%,2,每年因不良反应入院,250,万,3,每年因不良反应死亡,19.3,万,3,美,国,中,国,反应停导致的海豹儿,降糖药中的严重不良反应事件,心血管死亡风险增加,甲磺丁脲,1,2,严重乳酸酸中毒,苯乙双胍,3,肝衰竭,曲格列酮,4,Muraglitazar,5,1970,1978,2000,2005,1.,王燕燕，中华内分泌代谢杂志,2002;18(1):76-77.2.,Meinert,CL.,Diabetes,19(Suppl.2):785830,1970.,3.ULF BERGMAN,et al.British Medical Journal,1978,2,464-466.,4.A.J.,Scheen,.Diabetes,Metab,2001,27,305-313.5.Nissen SE,et al.,JAMA.,2005 Nov 23;294(20):2581-6.,心血管死亡风险增加,安全合理应用降糖药的内容,熟练掌握药物的作用机制,严格掌握适应征,注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等,合理用药四大要素,有效性,适应症,方便,安全性,禁忌症,相互作用,高危人群,适当性,适当的数量,适当的剂量,适当的时间,适当的途径,适当的病人,适当的疗程,适当的目的,经济性,成功的关键,研读,药品说明,(,适应症 不良反应 禁忌 慎用,),熟悉,药理 药效和药动特点,掌握,病生 血糖 心血管风险 肝肾胃肠特点,应用,四步法,安全降糖,Thanks,