乳腺癌辅助化疗规范化中的几个问题.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乳腺癌辅助化疗规范化中的几个问题,广东省中医院,大学城医院乳腺科,陈前军,乳腺癌化疗的历史,N Engl J Med 2005;353:1784-92,2011EBCTCG,荟萃分析：蒽环与紫杉辅助化疗对乳腺癌预后的影响,Lancet.2012 Feb 4;379(9814):432-44,“4AC”,vs,不化疗,“4AC”,vs,4AC+T,5,年复发,5,年乳腺癌死亡,绝对降低,9.5%,绝对降低,5.1%,绝对降低,3.6%,绝对降低,2.1%,国际各大指南、共识对乳腺癌辅助化疗的推荐,-,含蒽环、紫杉类药物的方案是主流方案,2013ESMO,2014NCCN,2013St,Gallen,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,淋巴结状态：,决定蒽环基础上是否,+,紫杉（,T,）？,辅助化疗：,紫杉类基础上，蒽环类是否需要？,辅助化疗方案：,是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（如,AT,方案）,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,淋巴结状态：,决定蒽环基础上是否,+,紫杉（,T,）？,辅助化疗：,紫杉类基础上，蒽环类是否需要？,辅助化疗方案：,是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（,AT,方案）,2008/2009,年,NCCN,指南中国版,为什么会出现这样的观点？,联合策略：,T/D+A/E+(C),BCIRG 001,CALGB 9741,PACS 04,E2197,序贯策略,：,(F)+,A/E+C-T,CALGB 9344,NSABP-28,CALGB 9741,PACS 01,TACT,ADEBAR,B2000,早期的研究均基于淋巴结阳性乳腺癌设计,MA.21,假如这一观点正确,.,淋巴结状态越高危，,+,紫杉获益越大,淋巴结阴性，,+,紫杉无获益,一个诧异的推论,假如这一观点正确,.,淋巴结状态越高危，,+,紫杉获益越大,淋巴结阴性，,+,紫杉无获益,一个诧异的推论,BCIRG001:6TAC vs6FAC10,年随访数据,Lancet,Oncol,2013;14:7280,研究时间和人群,2001-2009,年期间,N=1502,例，,3,个阳性腋淋巴结,研究方案,Arm l:CEF*6 4w,Arm,ll,:EC*4-T*4,CTX 75mg/m,2,po,d1-14,EPI 60mg/m,2,iv,d1/8,5-Fu 500mg/m,2,iv d1/8,EPI 90mg/m,2,iv d1,CTX 600mg/m,2,iv,d1,TAX 100mg/m,2,iv,d1,Breast Care 2012;7:289295,德国,ADEBAR,研究,研究结果,中位随访,60,月,主要研究终点：,DFS,EC-T CEF,无显著差异（,HR=0.88,，,P=0.22),观察时间（月）,德国,ADEBAR,研究：,4EC-4T,=6CEF,Breast Care 2012;7:289295,研究时间和人群,1999,.4,至,2005,.10,年期间,N=750,例，,腋淋巴结阳性,研究方案,Arm l:EC*4 3w,Arm,ll,:T*4-EC*4,3w,CTX 600mg/m,2,iv d1,EPI,120mg,/m,2,iv,d1,TAX 100mg/m,2,iv,d1,EPI,120mg,/m,2,iv d1,CTX 600mg/m,2,iv,d1,意大利,GOIM9902,研究（,III,期,RCT,）,Annals of Oncology 23:11211129,2012,研究结果：,中位随访,64,月,主要研究终点：,DFS,4EC=4T-4EC,无差异；,5,年,DFS,两组均为,73.4%,；且与淋巴结数目无关,GOIM9902,研究：,4EC=4T-4EC,Annals of Oncology 23:11211129,2012,假如这一观点正确,.,淋巴结状态越高危，,+,紫杉获益越大,淋巴结阴性，,+,紫杉无获益,一个诧异的推论,GEICAM9805,试验,:,中位随访,5,年的数据,pT1-T3/N0,具有以下,1,个或,1,个以上高风险因素,(35,岁,T 2 cm,HR-,组织学,2,或,3,级,),N,Engl,J Med 2010;363:2200-2210,F500mg/m,2,;A50 mg/m,2;,C500 mg/m,2,R,Q3w,6,Q3w,6,D75mg/m2;A50 mg/m2;C500 mg/m2,81.8%,87.8%,GEICAM/2003-02,试验,中位随访,63.3,月的数据,pT1-T3/N0,具有以下,1,个或,1,个以上高风险因素,(35,岁,T 2 cm,HR-,组织学,2,或,3,级,),J,Clin,Oncol,2013,，,31:2593-2599,A 50 mg/m,2;,C 600 mg/m,2,P100mg/m,2,F500mg/m,2,;A50 mg/m,2;,C500 mg/m,2,R,Q3w,6,Q3w,4,Q,1,w,8,93%,90.3%,假如这一观点正确,.,淋巴结状态越高危，,+,紫杉获益越大,淋巴结阴性，,+,紫杉无获益,一个诧异的推论,是否“肿瘤大小”（,T,）也应该是是否加紫杉应该考虑的因素？,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,并不应该基于,淋巴结状态,来决定蒽环基础上是否,+,紫杉（,T,）,。,辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？,辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（,AT,方案）,什么才是否,+,紫杉（,T,）的决定因素？,-,肿瘤分子生物学行为,Hayes乳腺癌辅助治疗得基本理念,1,：,1）如果患者预后好，即使有效的治疗也抵不过治疗风险；,2）如果治疗无效，即使患者预后再差也不应实施治疗,1.Journal of Clinical Oncology,2012,30(20):1264-1267,绝对,获益,淋巴结状态,肿瘤,生物学行为,药物或方案,复,发,风险,治,疗敏感性,=,举例,1,：,luminalA,型，即使高淋巴结状态（,LN4,）化疗方案也可不用紫杉,“亚型”,治疗类型,治疗备注,“,luminal A-like”,内分泌治疗是最重要的干预方法，往往单独使用。,经过选择的患者可以加化疗。大多数专家可以接受的增加化疗的相对适应症包括：,高,21-,基因,RS,评分（即,25,分），如果可用,70-,基因高风险状态，如果可用,组织学分级,3,级,4,枚淋巴结转移（少数专家认为只要,1,枚淋巴结转移）,专家组在年轻（,35,岁）本身是否是一个化疗指征上，反对与认同的几乎一样多。,研究表明，在,luminal,型乳腺癌患者化疗指征把握上存在广泛的地域上分歧,96,。,如果考虑,对,Luminal A,型患者化疗,，运用较弱的方案如,AC4,或,CMF6,或,TC4,足够吗,?,Annals of Oncology 00:118,2013,举例,2,：三阴型即使,LN-,，紫杉仍是化疗方案设计的主要选择,-,加拿大医生调查数据,n=46,临床专家,Curr,Oncol,.2011 Aug;18(4):180-90,即使,LN-,，更多的医生也选择含紫杉方案！,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,并不应该基于,淋巴结状态,来决定蒽环基础上是否,+,紫杉（,T,）。,辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？,辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（,AT,方案）,USON9735,试验,:4AC,vs,4TC,1997.6-1999.12,N=1,016,18-75,岁,KPS:80%,1.0 cm,，但,7.0 cm,5,年,DFS,，绝对获益,6%,1,7,年,OS,，绝对获益,5%,2,2.J,Clin,Oncol,2009,，,27:1177-1183.,1.J,Clin,Oncol,2006,，,24:5381-5387.,USON9735,亚组分析,-,各亚组均显示,TC,优于,AC,J,Clin,Oncol,2009,，,27:1177-1183.,如若证明,TA+T,，我们需要什么样的试验证据？,A：蒽环类,T,：紫杉类,不用,A+T,而单用,T,的可能性：,1.A,（蒽环类）,:,无效（,）（,EBCTCG,荟萃分析）,2.A,有效的细胞，但完全被,T,覆盖,3.A,有效细胞，但同时使部分对,T,有效的细胞失效,+A,-A,R,需要这样的试验：,T,A+T,T,vs,HER2+,乳腺癌领域,HER2-,乳腺癌领域,+A,-A,R,需要这样的试验：,T,A+T,T,vs,HER2+,乳腺癌领域,HER2-,乳腺癌领域,+A,-A,R,需要这样的试验：,T,A+T,T,vs,HER2+,乳腺癌辅助,-BCIRG006,试验,N,Engl,J Med 2011;365:1273-83.,BCIRG 006,：多西他赛联合曲妥珠单抗含蒽环类,vs,不含蒽环,N,Engl,J Med 2011;365:1273-83.,A+T,组（,AC-TH,）,：,5,年,DFS 84%,单,T,组（,TCH,）,：,5,年,DFS 81%,两组间无统计学差异,HER2+,乳腺癌新辅助,-,TRYPHAENA,试验（,期）,Annals of Oncology 24:22782284,2013,.,TRYPHAENA,试验（,期）,-,pCR,率,(ypT0/is),61.6%,57.3%,66.2%,pCR,(ypT0/is),N,Engl,J Med 2011;365:1273-83.,HER2,阳性乳腺癌对化疗的影响：,蒽环类方案,NSABP B-15,：,4AC,vs,6CMF,vs,4AC-3CMF,J Natl Cancer Inst 2000;92:19918,HER2,阳性乳腺癌对化疗的影响：,蒽环类方案,Meta,分析,蒽环,vs,非蒽环与,HER2,状态（,OS)(8,个临床研究，,N=6465),J Natl Cancer Inst 2008;100:1420,如何解读,BCIRG 006,：,含蒽环类,vs,不含蒽环,?,N,Engl,J Med 2011;365:1273-83.,新辅助治疗,MDACC,回顾性非随机对照研究：,PH-FECH,vs,TCH,PH-FECH,：,P80 mg/m2 q1w 12,或者,225 mg/m2 q3w 4,FEC-75 q3w 4,；,H 4 mg/kg IV-2 mg/kg,每周疗,TCH:,D 75 mg/m2,铂,(AUC=6)q3w 6,H 8 mg/kg IV-6 mg/kg 3,周疗,Cancer,2012,(1):2385-2393,HER2+,乳腺癌领域,辅助领域：证据力量不足,新辅助领域：证据有限，数据矛盾,均基于抗,-HER2,治疗基础上讨论,HER2-,乳腺癌领域,+A,-A,R,需要这样的试验：,T,A+T,T,vs,HER2+,乳腺癌领域,辅助领域：证据力量不足,新辅助领域：证据有限，数据矛盾,均基于抗,-HER2,治疗基础上讨论,HER2-,乳腺癌领域,+A,-A,R,需要这样的试验：,T,A+T,T,vs,HER2-,乳腺癌领域需要这样的证据,.,R,6TC,USON 06090/NSABP-B46 trial,HER2-Negative Operable Early-Stage Breast Cancer,6TAC,WSG-Plan B trial,HER2-Negative Operable Early-Stage,Breast Cancer,R,6,TC,4EC 4T,1,）绝大多数乳腺癌辅助化疗方案推荐,蒽环类,+,紫杉类,2,）,TC,，,CMF,，,PH,方案评价,3,）对,TCH,方案评价,蒽环,VS,紫杉,现有的非蒽环辅助化疗方案均存在不同程度的缺陷。,目前缺乏证据证实紫杉完全可以覆盖蒽环类药物的疗效。,缺乏证据证实蒽环可以削弱紫杉类药物的疗效。,A：蒽环类,T,：紫杉类,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,并不应该基于,淋巴结状态,来决定蒽环基础上是否,+,紫杉（,T,）。,辅助化疗：,蒽环类与紫杉类,仍是方案设计基础。,辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（,AT,方案）,Swain et al.Submitted to NEJM.2010.,BIG 02-98,：研究设计,Di Leo A,et al.SABCS 2009.Abstract 601.,A75 x 4,CMF x 3,A,组,(n=481),24,周,AC 60/600 x 4,CMF x 3,A75 x 3,T100 x 3,CMF x 3,AC,组,(n=487),24,周,A-T,组,(n=960),30,周,AT,组,(n=959),24,周,AT 50/75 x 4,CMF x 3,对照组,可手术,N+BC,分层：,淋巴结,(1-3,；,4),年龄,(,50),R,BIG 2-98,：,DFS,研究结果,2008 JNCI,2009 SABCS,3A3T,4AT,vs,4A,4AC,HR=0.86,95%CI:0.74,1.00,P=,0.051,49,HR=0.91,95%CI:0.80,1.05,P=,0.187,3A3T,（,=6,）,vs,4AT,（,=4,）,HR=0.83,95%CI:0.69,1.00,P,not planned,HR=0.84,95%CI:0.72,0.99,P=,0.035,3A3T,vs,4A,HR=0.79,95%CI:0.64,0.98,P=,0.035,HR=0.81,95%CI:0.67,0.99,P=,0.036,4AT,vs,4AC,HR=0.93,95%CI:0.75,1.14),P,=0.48,HR=1.02,95%CI:0.84,1.23,P=,0.85,Francis P,et al.,J,Natl,Cancer Inst,2008;100:121133.,Di Leo A,et al.SABCS 2009.Abstract 601,.,E 2197,试验,4AC,vs,4AT(,中位随访,79.5,月）,T1-3,N0-1,J,Clin,Oncol,26:4092-4099,2008,4,AC,（,A 60 mg/m2,；,C 600 mg/m2,4,TA(A 60 mg/m2,；,D 60 mg/m2,）,R,PACS 04,试验,6FEC,vs,6ED,Roche H,et al.SABCS 2009.,化疗剂量单位均为,mg/m,2,手术,FEC100 q3w,6,ED75 q3w,6,R1,HER2+,RT,RT,HT,HT,R2,H,CO,分层因素,研究中心,N(1-3 vs.4),F 500,E 100(FEC),C 500,E 75(ED),D 75,CO=,空白对照,H=,曲妥珠单抗,入组标准：第一次随机,组织学确诊接受完全切除的单侧乳腺癌,(T1-3,M0),N+(,切除,5,个腋窝淋巴结,),年龄,18-65,岁间,心肝肾、血液学功能良好,既往未接受治疗,6ED75,的,DFS,与,6FEC100,相似,Roche H,et al.SABCS 2009.,无病生存概率,(%),时间,(,年,),0,1,2,3,4,5,0,25,50,75,100,6,6ED75,vs.6FEC100,HR=0.89,95%CI=0.75-1.05,P=0.175,81.8,79.6,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,并不应该基于,淋巴结状态,来决定蒽环基础上是否,+,紫杉（,T,）。,辅助化疗：,蒽环类与紫杉类,仍是方案设计基础。,辅助化疗方案设计：应基于在,辅助治疗,RCT,研究,中有效方案。,乳腺癌辅助化疗规范化,基于循证医学证据设计,循证医学的内核：临床医生使用的方案应该是,“有证据证实使患者获益的方案”,可以用，而不是,“没有证据证实不能使患者获益的方案”,。,谢谢！,