第五章药物制剂的稳定性PPT资料.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五章药物制剂的稳定性,第一节 概述,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,第三节 制剂中药物的化学稳定性,第四节 药物及制剂的物理稳定性,第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法,第六节 固体药物制剂的稳定性,本章内容,2,5.1,概述,（,1,）化学稳定性,（,2,）物理稳定性,（,3,）生物学稳定性,（,4,）药效学稳定性,（,5,）毒理学稳定性,3,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料,合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益,4,二、研究药物制剂稳定性的任务,探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施,研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,5,第二节,药物稳定性的化学动力学基础,反应级数,多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理,（一）零级反应,C,=,C,0,k,0,t,-,d C,/,d t=k,0,1952,年应用于药物稳定性考察,6,1,.,反应级数,（二）一级反应,-,d C,/,d t=k C,lgC,=-,kt,/2.303+,lgC,0,t,1/2,k,t,0.9,=0.1054/,k,（三）二级反应,7,化学动力学基本概念,半衰期,(t,1/2,）、有效期（,t,）,半衰期是指药物,分解一半时所需时间,有效期是指制剂中的,药物分解,10,所需时间,8,获得预期结果的办法：,精心设计实验,对实验数据进行正确的处理,化学动力学参数（如反应级数,n,、,k,、,E,、,t,1/2,）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。,9,第三节 制剂中药物的化学稳定性,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,主要途径,10,一,.,水解,1.,酯类药物的水解,盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠,p68,11,2.,酰胺类药物的水解,（,1,）氯霉素,水溶液在,pH7,以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。,12,（,2,）青霉素和头孢菌素类,青霉素类药物分子中存在,-,内酰胺环，在,H,+,或,OH,-,影响下，易裂环失效。,如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为,-,氨苄青霉酰胺酸。,头孢菌素类药物,-,内酰胺环，易水解,如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效,13,（,2,）青霉素和头孢菌素类,青霉素,-,内酰胺环,在,H,+,或,OH,-,影响下，易开环失效。,氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为,-,氨苄青霉酰胺酸。,NH,2,14,头孢菌素类药物,-,内酰胺环,头孢唑啉钠,15,头孢菌素类药物,-,内酰胺环,头孢唑啉钠,16,二,.,氧化,药物的氧化过程与化学结构有关,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物,等易被氧化,药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,17,1.,酚类药物,18,维生素,C,（抗坏血酸）,2.,烯醇类,去氢抗坏血酸,19,维生素,C,的氧化,20,维,C,的氧化,21,5.,其他类药物,芳胺类,吡唑酮类,磺胺嘧啶钠,安乃近,氨基比林,22,盐酸异丙嗪,噻嗪类,盐酸氯丙嗪,冬眠灵,2,3,23,24,三,.,其他反应,1.,异构化（光学异构、几何异构）,光学异构,(optical isomerization),：可分为外消旋化作用,(racemization),和差向异构,(epimerization),左旋肾上腺素水溶液在,pH 4,左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有,50%,的活性。应选择适宜的,pH,。,左旋莨菪碱也可能外消旋化。,25,制剂中药物的化学降解途径,水解,酯类、酰胺类、糖苷类,氧化,酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物,其他,异构化、聚合、脱羧、脱水，与其它药物或辅料作用,26,影响制剂中药物降解的因素,pH,值,酸碱催化,溶剂,离子强度,表面活性剂,基质或赋形剂,一、处方因素,27,1.pH,对药物氧化的影响,pH,值的调节,兼顾稳定性 溶解度 药效,尽量用药物同离子的酸,/,碱,28,2.,广义酸碱催化,有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化,(General acid-base catalysis),缓冲体系中较常见广义酸,碱催化,考察方法,:,增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变,解决方法,:,尽量使用低浓度缓冲体系,29,3.,溶剂的影响,lg,k,=lgk,-,k,Z,A,Z,B,/,e,说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用,。,速度常数 介电常数；,溶剂,=,时的速度常数,离子或药物所带电荷,药物离子与攻击离子电荷相同，,lgk,对,1/,作图,直线斜率将？在处方中采用,低的溶剂将,?,药物离子与进攻离子电荷相反，采取,低的溶剂,?,30,4.,离子强度的影响,Lgk,=,lgk,0,+1.02,Z,A,Z,B,lg k-lg k,0,k,降解速度常数；,k,0,溶液无限稀,(,=0),以,lgk,对,1/2,作图得一直线，其斜率为,A,Z,B,，外推到,=0,可求得,k,o,。,相同电荷,，,k,相反电荷,，,k,31,5.,表面活性剂的影响,易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性。,如苯佐卡因易受碱催化水解，,5%SDS,溶液中，,30,时,t,1/2,增加到,1150min,（不加时则为,64min,）,但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温,80,可使,V,D,稳定性下降。,32,6.,处方中基质或赋形剂的影响,聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期,6,个月,聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解,硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的,pH,，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。,33,润滑剂,pH,每小时产生的水杨酸,mg,数,硬脂酸,滑石粉,硬脂酸钙,硬脂酸镁,2.62,2.71,5.75,4.14,0.133,0.133,0.986,1.314,30,时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,34,影响药物制剂稳定性的处方因素,表面活性剂,离子强度（,）,溶剂,广义酸碱催化,pH,（一）处方因素,处方中的辅料,lgk,lgk,0,Z,A,Z,B,0,Z,A,Z,B,0,Z,A,Z,B,0,35,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,外界因素,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,36,（,1,）温度的影响,Vant Hoff,规则，温度每升高,10,，反应速度约增加,2,4,倍。,温度对于反应速度常数的影响，,Arrhenius,方程,37,2,.,温度对反应速率的影响与药物稳定性预测,（熟练掌握：根据,Arrhenius,方程计算活化能,E,）,lnA,(,熟练掌握，,p73),38,具体实验方法,设计好实验温度与取样时间,样品放入不同温度恒温水浴,定时取样测浓度或含量,求各,T,下不同,t,时药物浓度,C,对,t,作图,得反应级数,由斜率求各温度速度常数,求出活化能,E,39,例题：某药物制剂，在,40,、,50,、,60,、,70,四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表,.,将上述数据（,lg,k,对,1/T,）进行一元线性回归，得回归方程：,lg,k,求：,25,时的,k,值和,t,由,Arrhenius,方程计算活化能,E,(,熟练掌握，,p73),40,t/,1/T10,3,k10,5,/h,-1,lgk,40,5.192,2.66,-4.575,50,5.094,7.94,-4.100,60,5.001,22.38,-5.650,70,2.913,56.50,-5.248,41,将上述数据（,lg,k,对,1/T,）进行一元线性回归，得回归方程：,lg,k,E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol),=91.31(kJ/mol),求,25,时的,k,lg,k,k,25,=4.43410,-6,h,-1,t=,年,lgk=-(E/2.303RT)+lgA,42,（,1,）温度的影响,解决方法,有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。,对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型 生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。,43,（,2,）光线的影响,光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。,硝普钠：强效速效降压药，,2%,水溶液用,100,或,115,灭菌,20 min,，稳定，对光极为敏感，阳光下照射,10,min,分解,15.5%,，颜色开始变化，同时,pH,，室内光线条件下，本品半衰期为,4 h,。,有人认为是由于硝普钠水溶液经光照后，先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、,NO,2,-,、,NO,3,-,等。,44,氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素,A,、,B,、辅酶,Q10,、硝苯吡啶等,光敏感药物,酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。,解决方法,:,避光操作，特殊包装,棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,45,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,C=C0 k0t,第三节 制剂中药物的化学稳定性,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,头孢菌素类药物 -内酰胺环,解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；,第四节 药物及制剂的物理稳定性,如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30 时t1/2增加到1150min（不加时则为64min）,供试品三批，按市售包装，在温度402，相对湿度755%的条件下放置6个月。,将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t，求得药物的有效期,通过试验，建立药品有效期。,药物制剂稳定化的其他方法,氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。,指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性,性状、含量、溶化时限、有关物质。,该头孢菌素为有机羧酸，分别选用N-甲基葡胺(N)三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠(Na3PO412H2O)(P)、无水碳酸钠(S)等碱性物质。,一般制剂 402；,（,3,）空气（氧）的影响,大气中的氧进入制剂的主要途径：,氧在水中有一定溶解度。,药物容器空间空气中。,解决方法,:,惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂,液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体,固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装,46,抗氧剂（,antioxidants),强还原剂,逐渐被消耗,多水溶性,阻化剂,本身不消耗,油溶性,一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂,(synergists),，如枸橼酸、酒石酸、磷酸,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用,47,抗氧剂,分子式（结构式）,常用浓度,/%,水溶性抗氧剂,亚硫酸钠,Na,2,SO,3,(,碱性环境,),0.10.2,亚硫酸氢钠,NaHSO,3,(,酸性环境,),0.10.2,焦亚硫酸钠,Na,2,S,2,O,5,(,酸性环境,),0.10.2,甲醛合亚硫酸氢钠,HCHONaHSO,3,(,酸性环境,),0.1,硫代硫酸钠,Na,2,S,2,O,3,(,碱性环境,),0.1,常用抗氧剂,48,维生素,C,0.2,半胱氨酸,HSCH,2,-CH(NH,2,)COOH,0.000150.05,蛋氨酸,CH,3,-S-(CH,2,)-CH(NH,2,)COOH,0.050.1,硫代乙酸,HS-CH,2,-COOH,0.005,硫代甘油,HS-CH-CHOH-CH,2,OH,0.005,油溶性抗氧剂,叔丁基对羟基茴香 醚,(BHA),0.0050.02,49,（,4,）金属离子的影响,来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等,机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度,解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、,EDTA,等附加剂。,阿司匹林片剂的制备,50,（,5,）湿度和水分的影响,水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化,来源：原辅料、空气、用具,51,（,5,）湿度和水分的影响,药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（,CRH%,）的大小。,CRH%,：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度,例：氨苄青霉素极易吸湿，,CRH%,为,47%,，如在相对湿度（,RH%,）,75%,条件，放置,24h,，可水解约,20%,，同时粉末溶化。,52,解决方法,控制环境湿度,控制药物水分含量,采用防潮包装,加入吸湿剂,53,（,6,）包装材料的影响,意义：包装材料长期与药物接触，影响大,种类：玻璃、塑料、橡胶、金属等,指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性,解决方法：选择适当包装材料,54,总结：影响药物制剂稳定性的外界因素,金属离子,空气,湿度与水分,光线,温度,外界因素,包装材料,微生物,55,药物制剂稳定化的其他方法,（一）改进药物剂型或生产工艺,1.,制成固体剂型,水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。,供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等,供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。,56,2.,制成微囊或包合物,如维生素,A,制成微囊稳定性有很大提高,有些药物可以用环糊精制成包合物。,5.,采用粉末直接压片或包衣工艺,一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒 如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。,个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片,.,57,（二）制成难溶性盐,例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素,G,（水中溶解度为,1:250,），稳定性显着提高。,青霉素还可与,N,N,-,双苄乙二胺生成青霉素,G,（长效西林），其溶解度进一步减小（,1:6000,），故稳定性更佳，可以口服。,58,第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 （,p77,）,稳定性试验的目的：,考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,通过试验，建立药品有效期。,59,稳定性试验的基本要求是：,生产规模（大）、生产工艺（稳定）,质量标准,包装,分析方法、分析指标,稳定性试验包括,影响因素试验,、,加速试验,与,长期试验,。（药物稳定性研究内容）,（掌握，,p77,）,60,一、药物稳定性试验方法（掌握，,p77,）,影响因素试验,1,加速试验,(accelerated testing),2,长期试验,3,高温试验,高湿度试验,强光照射试验,经典恒温法,4,也称为强化试验（,stress testing,）,61,1.,影响因素试验,影响因素试验（强化试验,stress testing,）是在比加速试验更激烈的条件下进行。,原料药,要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,供试品可以用一批原料药。,62,1.,影响因素试验,1.,高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，,60,温度下放置十天，于第五、十天取样,若供试品有明显变化（如含量下降,5%,）则在,40,条件下同法进行试验。,若,60,无明显变化，不再进行,40,试验。,63,2.,高湿度试验,供试品开口置恒湿,密闭容器,中，在,25,分别于相对湿度,90,5%,条件下放置,10 d,，于第五、十天取样,.,若吸湿增重,5%,以上，则在相对湿度,75,5%,条件下；若吸湿增重,5%,以下且其他条件符合要求。,恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液,64,5.,强光照射试验,供试品开口放置，照度为,4500,500Lx,放置十天（总照度量为,120,万,Lxh,），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（,200whr/m,2,）,65,43410-6h-1,（四）固体药物分解中的平衡现象,Na2S2O5(酸性环境),1952年应用于药物稳定性考察,供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等,样品放入不同温度恒温水浴,解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；,一般 252；,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化,第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法,混悬剂、乳剂：302；,光照强度,简称：照度,单位：勒克斯，英文,lux,的音译，也可写为,lx,。,定义：被光均匀照射的物体，在,1,平方米面积上所得的光通量是,1,流明时，它的照度是,1,勒克斯。,66,2.,加速试验,加速试验,(Accelerated testing),是在超常条件下进行,原料药物与药物制剂,供试品三批，按市售包装，在温度,40,2,，相对湿度,75,5%,的条件下放置,6,个月。,67,试验样品：三批、拟上市包装（带包装）,试验条件：,一般制剂,40,2,；,755%RH,混悬剂、乳剂：,30,2,；,60,5%RH,塑料袋、塑料瓶包装：,25,2,；,60,10,%RH,考查时间：,1,、,2,、,3,、,6,个月,2.,加速试验,68,3.,长期试验,试验样品：三批、市售包装,试验条件：,一般,25,2,；,605%RH,特别不稳定的：,6,2,；,60,5%RH,考查时间：,3,、,6,、,9,、,12,、,18,、,24,、,36,个月,69,稳定性重点考查项目,剂型,稳定性重点考察项目,原料药,性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。,片 剂,性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。,胶 囊,性状、内容物色泽、含量、有关物质、,崩解时限或溶出度,、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。,注射液,外观色泽、含量、,pH,值、澄明度、有关物质。,栓 剂,性状、含量、软化、融变时限、有关物质。,软 膏,性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。,眼 膏,性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。,70,滴眼剂,如为澄清液，应考察：,性状、澄明度、含量、,pH,值、有关物质、,如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。,丸剂,性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限,糖浆剂,性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、,PH,值,口服溶液剂,性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。,乳 剂,性状、含量、分层速度、有关物质。,混悬剂,性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。,71,酊 剂,性状、含量、有关物质、含醇量。,散 剂,性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。,计量吸入气雾剂,容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。,膜 剂,性状、含量、溶化时限、有关物质。,颗粒剂,性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。,透皮贴片,性状、含量、有关物质、释放度。,搽 剂,性状、含量、有关物质。,72,（,1,）经典恒温法,k,=A,e,-E/RT,1.,预试验确定实验温度和取样时间,2.,测定各温度各时间点药物的浓度,3.,以同一温度的,lgC,对,t,作图，求,k,T,。,4.,以,k,对,1/T,作图，求回归方程，求出,E,。,5.,将,T=298,代入回归方程，求出室温下的反应速率常数,t,，求得药物的有效期,lg,k,=-E/2.303RT+lgA,二,.,药物稳定性的加速试验研究方法,73,例题：某药物制剂，在,40,、,50,、,60,、,70,四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表,.,t/,1/T10,3,k10,5,/h,-1,lgk,40,5.192,2.66,-4.575,50,5.094,7.94,-4.100,60,5.001,22.38,-5.650,70,2.913,56.50,-5.248,求：,25,时的,k,值和,t,74,将上述数据（,lg,k,对,1/T,）进行一元线性回归，得回归方程：,lg,k,E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol),=91.31(kJ/mol),求,25,时的,k,lg,k,k,25,=4.43410,-6,h,-1,t=,年,75,四、,热分析法在研究固体药物稳定性中的应用,热分析法以差示热分析法,(Differential Thermal Analysis,DTA),和差示扫描量热法,(Differential Scanning Calorimetry,DSC),DTA,是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术,DSC,是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法,它比,DTA,反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。,76,头孢环己烯胺,(C)(cephradine),欲制成粉针剂，加入某些试剂使之成盐而增加其溶解度。该头孢菌素为有机羧酸，分别选用,N-,甲基葡胺,(N),三羟甲基氨基甲烷,(T),、磷酸钠,(Na,3,PO,4,12H,2,O)(P),、无水碳酸钠,(S),等碱性物质。,先将头孢环己烯胺及各种辅料分别进行,DTA,试验，得图,11-6,的,DTA,曲线。然后将头孢环己烯胺分别与上述碱性物质混合均匀，同样进行,DTA,试验，得图,11-7,。,结果表明，头孢环己烯胺只可与无水碳酸钠配合，因二者混合的,DTA,曲线仍有头孢环己胺的特征放热峰。与其它碱性物质配伍，其特征放热峰消失，故不宜配合。,DTA,还可用于测定药物热降解的动力学参数，如苯唑青霉素钠用此法测得活化能为,249.5KJ/mol,，并求出反应级数（一级）及频率因子（,10,25,/S,）。,DTA,法快速简便，在,DTA,图形模棱两可时，为了进一步确证，应用经典恒温加速实验进行核对。,77,温度,/,图 各物质,DTA,曲线,图,各混合物,DTA,曲线,A.(C+N);B.(C+T),D.(C+P);E.(C+S),78,第六节,固体药物制剂的稳定性,一,.,固体药物制剂稳定性的特点,（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点,（,1,）分解慢,;(2),不均匀,;(3),表里变化不一,（二）药物晶型与稳定性关系,晶态（,crystal habit):,结晶的外部形态,晶型（,crystal form),：结晶内部结构不同的类别,利福平、氨苄西林钠、维生素,B1,79,(,三,),固体药物之间的相互作用,乙酰水杨酸,+,非那西丁,+,可待因,乙酰水杨酸,+,对乙酰氨基酚,+,可待因,乙酰水杨酸,+,对乙酰氨基酚,+,可待因,+,滑石粉,乙酰水杨酸,+,对乙酰氨基酚,+,可待因,+,硬脂酸镁,复方乙酰水杨酸片,37,加速实验,游离水杨酸增加的情况,80,（四）固体药物分解中的平衡现象,固体药物分解动力学可用,Arrhenius,方程描述,固体分解中若出现平衡现象，用,Vant Hoff,方程处理：,lnK=-H/RT+,H,反应热；,常数,以,lnK,对,1/T,作图，得一直线，将直接外推到室温，可求出室温时平衡常数及平衡浓度,81,含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，加有,1%,滑石粉与加有,0.5%,硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。,82,对氨基苯酚,83,固体剂型的化学降解动力学,（一）成核作用理论（,nucleation theory),84,（二）液层理论,85,（三）局部化学反应原理（,topchemical reaction),86,感谢观看,