药学导论药理学--课程中心PPT课件.ppt

.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章 药理学,Pharmacology,Introduction of Pharmacy,药学导论,木合布力 博士,药学导论教学组（课程负责人）,1,.,第一节 药理学有关,概念,第二节 药理学的,研究内容,第三节 常用,药物的,药理,主要内容,2,.,掌握：,药理学的,定义,和主要,任务,。,掌握：,药理学的,研究内容,（药效学、药动学及受体与药物的作用机制）。,3.,了解：,药理学的发展史及新药的临床研究。,4,掌握：,药物的,作用选择性,、,治疗效果,和,不良反应,，,量效关系,及主要术语。,5,掌握：,受体,的概念和特征；受体激动药、拮抗药的概念。,6,掌握：,药动学,基本,参数,的意义及相互关系。,7.,熟悉：,常用药物,的,药理作用,，,作用机制,，主要,临床用途,及,不良反应,。,教学大纲要求,3,.,1.,药物(,drugs,),(1),chemicals:,是指引起生物功能改变的任何化学物质,(2),medicines:,是指用于治疗、预防和诊断疾病的物质,(3),poison:,是指能损害人体健康的化学物质；,NaCl,药物 食物 毒物,2.药理学(,pharmacology,)研究范围:,(1)药理学:是研究用药物治疗、预防和诊断疾病的学科;,(2)毒理学(,toxicology,):是研究,drugs,对机体伤害作用的学科,第一节,药理学有关概念,一、有关概念,4,.,研究,药物,与,机体,（包括病原体）之间相互作用,及其作用,规律的一门综合性学科。,药理学,（,pharmacology）的定义,药物,机体,它是,基础医学,和,临床医学,之间、,药学,与,医学,之间的桥梁学科。它运用,医学基础理论,（生理学、生物化学、免疫学、微生物学等）和,药学基础理论,（药剂学、药物分析学、药物化学、天然药物化学等），阐明药物对机体（包括病原体）的作用和作用机制，同时也阐述药物在临床上的适应症、不良反应、禁忌症、体内过程和用法。,5,.,临床医学,药理学,生理学,生化学,病理学,药物的,作用,、作用,机制,、临床,应用,、,体内过程,、,不良反应,基础医学,药学,药理学,药理学学科性质：,桥梁学科,6,.,二、药理学的性质,1.药理学是指导临床合理用药的一门医学基础课;是联系基础医学和临床医学、医学与药学的桥梁。,2.,药理学与其它研究药物的学科:,生药学,植物化学,生物制药,药物化学,药剂学,药物分析,药理学,安全性、有效性,基础药理学,临床药理学,药物治疗学,药学研究,可控性,原料药,制剂,质量监测,药效、毒性评价,临床前研究,7,.,三、药理学课的任务,1、,阐明药物作用及作用机制,，提高药物疗效，为医学生在临床上合理用药打下理论基础；,2、,研究药物小分子与机体大分子之间相互作用的关系,，为探索生命活动的生理生化规律及病理过程提供实验资料。,如药物受体的研究已得知受体是神经递质及激素发挥调节机能所不可少的中间环节。,3、,研究开发新药及发现药物的新用途,；,8,.,四、新药的药理学研究,1.,临床前药理学研究,（非临床研究）,是新药能否进入临床试验的先决条件，在动物体上进行的试验,包括：药效学研究发现新药和评价新药,一般药理学研究-新药主要药效以外的药理作用,药动学研究-新药在动物体内的动态变化规律和特点,新药毒理学研究安全性的评价,2.,新药临床药理学研究,期临床试验-临床药理和毒性作用试验期,期临床试验临床治疗效果的初步探索试验,期临床试验治疗的全面评价临床试验,期临床试验售后的临床监视期,3.,售后调研-,期临床试验售后的临床监视期,9,.,新药,临床研究,：,期：20-30例健康志愿者,期：100对病例，随机双盲对照临床实验,期：300例，扩大的多中心临床实验研究,新药通过期后才能生产上市,期：售后调研（罕见不良反应和新药理作用,的发现及对药物进行再评价),药物必须：安全、有效。,10,.,五、药理学的研究方法,现代药理学的发展和理论体系的建立需要药理学试验方法的建立和发展,1、,基础药理学,实验药理学,健康动物（清醒、麻醉）,正常器官、细胞、通道,实验治疗学：,病理模型或组织器官,2、临床药理学,健康志愿者、病人,血液、骨髓、组织器官等,11,.,六、药理学发展史,药物的源始,民间医药,实验药理学,药理学独立,器官药理学,药理新领域及新药,12,.,1.传统本草学阶段,神农本草-我国最早药物学著作,新修本草-我国第一部政府颁发药典,本草纲目-辉煌，世界闻名药物巨著,2.近代药理学阶段,从植物中分离有效成分,19世纪-实验药理学（整体动物-器官药理学）,阿托品、毛果芸香碱、猫唾液分泌,3.现代药理学阶段(20世纪初开始),人工合成（磺胺、喹诺酮类-XX沙星）,改造天然结构（抗生素类）,整体、器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平,13,.,合成的抗菌药,1.磺胺类,磺胺药是第一类人工合成抗菌药，逐渐被取代,磺胺嘧啶（,SD,）是治疗流脑首选药,甲氧苄啶-磺胺增效剂,2.喹诺酮类,第一代：萘啶酸 淘汰,第二代：吡哌酸 血药浓度低，尿药浓度高 仅用于,尿路感染、肠道感染,第三代：氟喹诺酮类：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧 氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星,14,.,抗生素,-内酰胺类,青霉素类：除青霉素,G,为天然，其余均为半合成青霉素,头孢菌素类：第一代-头孢氨苄、头孢拉定,第二代-头孢呋新、头孢克洛,第三代-头孢他啶、头孢克肟,-内酰胺酶抑制剂：棒酸、舒巴坦,大环内酯类：红霉素、阿奇霉素,氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、阿米卡星,四环素类：多西环素、米诺环素 广谱抗生素,氯霉素类：氯霉素,15,.,七、药理学分支,生化药理学 遗传药理学,免疫药理学 生殖药理学,精神药理学 行为药理学,细胞药理学 临床药理学,时辰药理学 老年药理学,分子药理学：核心理论受体理论,16,.,第二节 药理学的研究内容,药物效应动力学,药物的作用机制受体与药物的相互作用机制,药物代谢动力学,17,.,一、药物代谢动力学（药动学）,研究机体对药物处置的动态变化,研究药物在机体内的：,吸收（,absorption,）、,分布（,distribution,）、,代谢（,metabolism,）、,排泄（,excretion,）,等体内过程,研究体内药物浓度随时间变化的规律（时量曲线）,18,.,（一）药物的跨膜,转运,药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）必须通过各种组织的细胞膜，药物的转运是指药物通过生物膜的过程。,被动转运 主动转运,简单扩散,跨膜扩散,滤过,水溶性扩散,19,.,跨膜扩散:,被动转运-,简单扩散、滤过、易化扩散,呈梯度转运高 低,不耗能,浓度相等时，扩散停止,无竞争抑制,膜动转运-分子转运伴有膜的运动（胞饮、胞吐）,主动转运,呈逆流转运低 高,耗能,饱和现象,竟争抑制,20,.,（二）药物的吸收（absorption）,指药物从给药部位进入体循环的过程,iv,不存在吸收相,吸收快,显效快,吸收多,作用强,吸收的速率主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径、吸收的面积及局部的血流量。,21,.,给药途径,胃肠道给药口服,(per,os,，,po,),胃肠道外给药,a),注射给药,静脉注射（,intravenous,，,iv,），起效迅速,肌肉注射（,intramuscular,，,im,），可应用较大剂量,皮下注射（,subcutaneous,，,sc,），吸收少,b),吸入给药肺泡,c),经皮给药,22,.,首关消除（第一关卡效应，,first pass elimination,）：有些口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少,例如，,硝酸甘油,口服给药时的情况。,影响吸收的因素,理化性质 脂溶性、分子量,给药途径,吸入 起效迅速,吸入舌下、直肠,im,sc,po,经皮,其他,药物方面：剂型,机体方面：po与胃排空速度、蠕动快慢有关；,注射时与注射部位血管多少有关。,23,.,（三）药物的分布（,distribution,）,药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程.,影响药物在体内分布的因素,血浆蛋白结合率,药物本身的理化性质：脂溶性、分子量,组织血流量和药物与组织的亲和力：,心、脑、肾,体液的,pH,值和药物的解离度,特殊屏障：,血脑屏障（,blood-brain barrier,）,脂溶性高的药物,胎盘屏障（,placenta barrier,）,血眼屏障（,blood-eye barrier,）,24,.,（四）药物的代谢,药物在体内发生生物转化，其化学结构变化。代谢包括,第一相代谢,：氧化、还原、水解代谢（增加或暴露极性官能团）,第二相代谢,：结合代谢（与体内的葡醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，,水溶性提高并被灭活）,肝药酶（,细胞色素P450酶系统,）是药物在体内转化代谢的重要酶,药物经代谢作用一般降低或完全消失，少数毒性增强。,某些药物加强,肝药酶的活性,，加速其他药物的代谢，称为肝药酶诱导剂。例如：苯巴比妥,25,.,（五）药物的排泄,药物以原型或代谢产物形式从体内排除体外的 过程,是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄,1.最主要的排泄途径-肾排泄,26,.,2,胆汁排泄 治疗胆道感染，如红霉素,肝肠循环,（,hepato-enteral,circulation,）：有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环,3,其他排泄途径,乳腺：乳汁偏酸性,唾液腺、汗腺：利福平,肺脏：挥发性药物，如乙醇,27,.,药动学基本参数包括：,生物利用度（,F,),表观分布容积（,Vd,）,半衰期,（,t,1/2,）,清除率（,CL,）,消除速率常数（,Ke,）,28,.,二、药物效应动力学,（,Pharmacodynamics）,研究药物对机体的作用及药物作用的原理，阐明药物防治疾病的机理,包括：,药物作用与效应,作用机制,量效关系,构效关系,影响因素,29,.,治疗作用,符合用药目的,不良反应,不符合用药目的并给病人带来不适或,痛苦。,治疗方法,：对因治疗，对症治疗，补充疗法,1、,药物的作用-两重性,30,.,2、不良反应,1.,副反应,2.毒性反应,3.变态反应,4.后遗效应,5.停药反应,6.继发反应,7.依赖性,31,.,（1）副作用,（,side reaction,）：药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。,阿托品：,心率加快,腺体分泌减少（唾液腺、支气管腺等）,胃肠平滑肌松弛,排尿抑制,扩瞳、升高眼内压、调节麻痹,中枢兴奋,32,.,（2）,毒性反应,（,toxic reaction,）:,药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应,。,氨基糖苷类抗生素耳毒性、肾毒性、耳鸣、听力减退、永久性耳聋、肾小管肿胀、急性坏死（蛋白尿、血尿、无尿、肾衰），定期肾功检查。,在我国抗生素的滥用造成超过100万的中毒性耳聋患者,（3）三致作用：致突变、致畸、致癌作用,33,.,“,反应停,”事件：,世界重大药害事件之一,药理学家们发现,反应停（20世纪50年代被开发的一种新药）是一种具有中枢神经镇静作用的药物，并能够显著抑制孕妇的妊娠反应(如呕吐和失眠)。,不像有强大的中枢镇静作用的苯巴比妥,而且反应停不会成瘾，,在动物实验中未发现毒性,。,34,.,于是,反应停在1957年10月作为抗妊娠反应药物正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后不到一年的时间内，反应停在欧洲(如德国、比利时、英国、意大利和法国等11个国家)、日本、澳大利亚、新西兰、加拿大、非洲(南非等7个国家)和拉丁美洲(主要是巴西)全球共46个国家畅销，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。,中国当时正遭西方国家围堵，反应停自然没有机会进入中,国。,后来发现，反应停在人体内产生一种严重的致畸后果“,海豹肢畸形,”！,海豹肢畸形,患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。,反应停事件,是一次惨痛的教训，它以高昂的代价促成了著名的“赫尔辛基宣言”这一国际医学界的基本道德标准的诞生。,确定：任何新药，通过动物试验研究合格后，必须进行人体临床药理学学研究（I,II,III期临床研究），要充分评估药物的,有效性,和,安全性,！,35,.,36,.,变态反应是,青霉素,类最常见的不良反应。以皮肤过敏反应较多见，但多不严重，停药后可消失最严重的是过敏性休克。,立即皮下或肌注,肾上腺素,0.5-1.0mg,严重者应稀释后缓慢静注或滴注,（,4,）变态反应,（,allergic reaction,）,:,机体接受药物（半抗原或抗原）刺激后发生的异常的免疫反应。也称过敏反应。反应严重度与剂量无关。,37,.,（,5,）后遗效应（,residual effect,）,:,指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。,如：服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的乏力、困倦、头晕等现象。,38,.,（,6,）继发性反应,（,secondary reaction,）：,在药物治疗作用的基础上继发的不良反应,。,如长期应用广谱抗生素所引起的二重感染。,婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或,抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。,较常见的二重感染有两种：真菌感染（抗真菌,治疗）；伪膜性肠炎（万古霉素,/,甲硝唑治疗）,39,.,（,7,）,依赖性,（,dependence),：,指长期用药后对药物产生主（精神依赖）客观上（躯体依赖性）需要连续用药的现象,镇痛药吗啡,其生产、销售、使用严格遵守有关“国际禁毒公约”和我国“麻醉药品管理办法”。,主要用于严重创伤、晚期癌痛、心肌梗死剧痛戒断综合症：兴奋、失眠、流泪涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等,。,40,.,三、受体与药物作用机制,（一）受体,细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，通过一系列中介的换能、放大等过程，引发后续的生理反应或药理效应。,受体的特点,识别特异性药物或配体的能力,药物（配体）受体复合物可以引起生物效应,41,.,STIMULI,Irradiation(UV,g,),Pollutions,Endotoxines,Exogenous Oxydants(H,2,O,2,),METABOLISME,Deficiency of anti-oxidant system,Mitochondrial dysfonction,Inflammation,phagocytose,SIGNALISATION,Inflammatoty,Cytokines,(IL-1,IL-2,IL-6,TNF-,),Hormones(insuline,angiotensine,),=Over production of intracellular ROS,Oxydative Stress,Introduction,DNA,Origine and biological targets of oxydative stress,PUFA,membrane cellulaire,protines intracellulaires,(rcepteurs,enzymes),Ligand,G,Effecteur,Signal,42,.,受体的类型：,离子通道偶联型受体,具有酪氨酸激酶活性的受体,G-,蛋白偶联受体,细胞内受体,43,.,（二）药物的作用机制,改变细胞周围环境的,理化,性质,补充机体所缺乏的各种物质,对神经递质、介质或激素的影响,作用于一定的靶点：,受体,、,酶,、,离子通道,、,核酸,。,44,.,1.特异性药物作用机制,大多数药物的作用机制,药物的生物活性和其化学结构密切相关,与机体的生物大分子的功能团结合,-生理生化反应,包括:,激动受体或拮抗受体,影响递质的释放或激素的分泌,影响自身活性物质的合成及代谢,影响酶的活性,2.非特异性药物作用机制,与药物的理化性质有关,(,解离度、渗透压、溶解度,）,45,.,（三）,药物剂量与效应关系,剂量,-,效应关系,（,dose-effect relation,ship,）：,在一定范围内，药理效应与剂量成正比。,效应为纵坐标，药物的剂量或血药浓度为横坐标做图得量效曲线。根据药效指标的不同，分为量反应与质反应,46,.,药物剂量大小,血中药物浓度的高低,药物效应的强弱,药 物 的 剂 量,致死量 引起死亡的剂量,最小中毒量 刚刚引起中毒的剂量,最大治疗量 能引起最大效应而不引起中毒的剂量，又称极量,最小有效量 刚刚引起效应的剂量,无效剂量,47,.,量反应与质反应,量反应（,graded response,）：,药理效应强弱是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示。,在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示，如血压升降的,mmHg,数。,48,.,药物效应量效关系图,A:药量用真数剂量表示；B:药量用对数剂量表示；E:效应强度；C:药物浓度。,49,.,效价,强度（等效剂量，,potency,）：能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小，则强度越大。,效能,（最大效应，,efficacy，Emax,)：当药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应。,量效变化速度,：是以曲线的斜率来表示。,量效曲线,个体差异,(,individual variability,)量效曲线上的某个点是在该条件时一组实验动物产生效应的平均值。,药理效应的个体差异是普遍存在的，当药量相同时，不同动物的反应强度有差异。,50,.,质反应（,all-or-none response,）：药理效应只能用阳性或阴性表示，必须用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,在以群体中，某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳性反应出现,%,51,.,52,.,53,.,半数有效量,（,median effective dose,）：在群体中，使,50,动物发生阳性药效反应所需的药物剂量（,ED,50,）或浓度（,EC,50,）。,半数致死剂量,（,LD,50,）,:,在群体中，使,50,动物发生死亡所需的药物剂量（,LD,50,）或浓度（,LC,50,）。,54,.,药物的安全性评价,治疗指数,（,thera-peutic index,，TI）：,LD50/ED50,是药物的安全性指标。,安全范围（,margin of safety,）：,LD5 ED95或LD1 ED99,之间的距离。,药物的治疗指数和安全界限,55,.,第三节 常用药物药理,一、传出神经系统药物,1、,拟胆碱药-一类与乙酰胆碱作用相似的药物，能激动胆 碱受体，产生拟胆碱作用,2、抗胆碱药,M,受体的阻断剂，主要用于解除胃肠痉挛性疾病，阿托品,3、拟肾上腺素药-作用于肾上腺素受体，产生与去甲肾上腺素或肾上腺素相似作用的药物，沙丁胺醇,4、抗肾上腺素药-阻断肾上腺素受体，拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药作用的药物，哌唑嗪,56,.,二、中枢神经系统药物,（一）镇静催眠药巴比妥类,（二）抗癫痫药和抗惊厥药-酰胺眯嗪，硫酸镁,（三）抗精神失常药-氯氮平，碳酸锂,（四）抗帕金病药左旋多巴,（五）镇痛药-吗啡,57,.,三、内脏系统药物,1、抗心率失常药普罗帕酮,2、抗充血性心力衰竭地高辛,3、抗心绞痛药硝酸甘油,4、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药亚油酸,5、抗高血压药美加明,6、利尿药,58,.,四、激素类药物,1、糖皮质激素-地塞米松,2、胰岛素、甲状腺素及抗甲状腺素药-二甲双胍,五、抗病原微生物药物,1、抗生素,2、合成的抗菌药（黄胺类）,59,.,