白蛋白结合型紫杉醇.ppt

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albumin-bound paclitaxel,）,紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效。也是,乳腺癌,、,卵巢癌和非小细胞肺癌标准,治疗,方案,的主要构成成分,传统紫杉,类药物,的局限性,紫杉类药物,难,溶于水,，,因此,需要特殊的,溶剂,(,有毒,),：,CrEL,(,聚乙烯蓖麻,油,),，用于,溶解紫杉醇,吐温,80,(,美洲卜内门公司,),，用于,溶解多西他赛,紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是,高度不溶于水,需要,使用,助溶剂,（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：,降低化疗疗效,溶剂胶束包裹了紫杉醇,增加毒性反应,超敏反应,增加骨髓抑制,神经轴突变性和脱髓鞘反应,使用不方便,需要常规支持治疗,溶剂可使增塑剂滤出,改变生物利用度,可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关,影响合并用药的疗效,延长输液时间,需要特殊的输液管道,激素预处理,生长因子支持,延长神经病变的持续时间,体液潴留,Aapro,et al.,EJC,Suppl,.2008;6:311,Hamad,et al.,Expert,Opin,Drug,Deliv,.2008;5:205219,大的胶束,溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成,循环中的胶束将,使紫杉醇,困,在血浆中,导致非线性药代动力学，致使紫杉醇,的抗,肿瘤,活性,不是剂量依赖性的,对照组血浆,血浆,溶剂型,紫杉醇,利用独特的纳米技术使疏水性,紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂,利用了,白蛋白天然的独特转运机制,(gp60-,窖蛋白,-SPARC),，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到,更高的肿瘤细胞内浓度,白蛋白,紫杉醇,纳米白蛋白紫杉醇颗粒,2D,概念图,纳米白蛋白紫杉醇（,Abraxane,）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物,6,白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布,与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇,:,线性药代动力学,1,Cmax,增加约,10,倍，,AUC,高约,3,倍,2,与白蛋白结合蛋白粘附的潜力,单层内皮细胞运输穿透能力更强,3,肿瘤中紫杉醇的浓度增加,33%3,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受体,SPARC,和其他细胞外白蛋白结合颗粒,白蛋白与受体结合，,触发胞膜窖形成和,血液中白蛋白以及,紫杉醇的胞吞作用,白蛋白和紫杉醇通过,囊泡的携带穿过,血管的内皮细胞,囊泡排空入内皮下,空间，完成胞吞作用,肿瘤细胞,内皮下空间,成纤维细胞,内皮细胞,1.,Nyman,JCO,2005 2.,Gardner,CCR,2008 3,.Desai,CCR,2006,关于,SPARC,在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中,白蛋白结合型紫杉醇作用机制,溶解,白蛋白结合型紫杉醇,白蛋白与受体结合,白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运,小泡向内皮下空间排空,肿瘤细胞,成纤维细胞,内皮细胞,体内分布,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受体,SPARC,和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白,8,白蛋白,平均大小,130 nm,紫杉醇,进入血液循环,肿瘤血管内皮细胞,紫杉醇,白蛋白,SPARC,肿瘤间质,gp60,受体,由,gp60,受体和窖蛋白介导的跨细胞转运,浓度低于阈值时，分散溶解为独立的白蛋白结合型紫杉醇复合体,白蛋白,-,紫杉醇复合物,白蛋白结合型紫杉醇随着与,SPARC,的结合而在肿瘤中累积,SPARC,肿瘤细胞,紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡,细胞膜穴样凹陷和囊泡,nab,-paclitaxel,独特的作用机制：,主动转运与靶向肿瘤的过程,与,gp60,受体结合,激活,caveolin-1,形成囊泡穿过内皮细胞,与,SPARC,结合,进入肿瘤细胞,诱导凋亡,白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，,游离紫杉醇的暴露更高,白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高,10,倍,1,，可达到更高的肿瘤积聚,2,与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢,1.Gardner et al.,Clin Cancer Res.,2008;14(13):4200-4205.,2.Desai et al.,Clin Cancer Res.,2006;12:1317-1324.,白蛋白结合型紫杉醇,白蛋白为,基础的颗粒,传统,紫杉醇,蓖麻油,溶剂胶束,紫杉醇,白蛋白,10,白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游离紫杉醇药物暴露更高,白蛋白紫杉醇的,溶解更快,，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织,白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的,10,倍（,1284 vs 122 ng/ml,P0.0000001,），,AUC,约为,3,倍,(969 vs 361 h ng/ml,P=0.00002),1.Gardner et al.,Clin Cancer Res.,2008;14(13):4200-4205.2.Celgene Corporation.Data on file DOF-CA019.,3.Brouwer et al.,Drug Metab Dispos,.2000;28(10):1141-1145.4.Kumar et al.,Res Commun Chem Pathol Pharmacol,.1993;80(3):337-344,以平均值,标准差显示的游离紫杉醇浓度,-,时间关系,1,2,未结合的紫杉醇浓度,(ng/mL),Time(hours),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,更高的,C,max,nab,-Paclitaxel 260 mg/m,2,:30,分钟注射,CrEL Paclitaxel 175 mg/m,2,:3,小时注射,1000,100,10,11,与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇,药代动力学呈线性关系,有助于医生根据需要调整用药剂量,即使在,30,分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例,传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的,原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放,4,图标来自参考文献,1 to 3.,1.Gianni et al.,J Clin Oncol,.1995;13(1):180-190.,2.Ibrahim et al.,Clin Cancer Res,.2002;8(5):1038-1044.,3.Celgene Corporation.Data on file.,4.Sparreboom et al.,Cancer Res,.1999;59(7):1454-1457.,Dose(mg/m,2,),Total paclitaxel,1,2,AUC(mol/h/L),50,40,30,20,10,0,0,100,200,300,400,nab,-Paclitaxel:30-minute infusion,CrEL Paclitaxel:3-hour infusion,Cremophor,is a registered trademark of BASF.,nab,is a registered trademark of Celgene Corporation.,AUC,area under the curve;C,max,maximum plasma concentration;PK,pharmacokinetics.,Hours,紫杉醇,(nCi/g),140,80,60,40,0.1,1,10,100,0.01,120,100,肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的,曲线下面积,(AUC),是传统紫杉醇的,1.33,倍,(,P,.0001),nab,-Paclitaxel,CrEL Paclitaxel,纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为,20mg/kg,，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行,相同剂量,的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的,积聚比传统紫杉醇更高效,Desai et al.,Clin Cancer Res,.2006;12:1317-1324.,荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织,总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高,33%,纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示,更好的肿瘤,/,正常组织选择性,正常组织中细胞毒性药物少可,改善药物耐受性,1.Hawkins et al.,AACR,.2003.Poster 1189.,2.Celgene Corporation.Data on file DOF-A590.,相同浓度,纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇的浓度比,放射性标记的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布的比值,1,2,.,肿瘤,肌肉,脑,脾,肾,肺,肝,心,高,26%,低,56%,低,49%,低,42%,低,51%,低,32%,低,46%,低,19%,1.4,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1,白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据,MX-1,人乳腺癌荷瘤小鼠接受,等剂量,白蛋白结合型紫杉醇与,Taxol,（,30mg/kg,）疗效比较,Desai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:116a.Abstract 462.,白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据,等毒性剂量,白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较,(,每组,N=5,，,IV qd x 5,天,),前列腺,卵巢癌,肺癌,Desai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:116a.Abstract 462.,白蛋白结合型紫杉醇,更高疗效的同时毒性反应更低,Desai N,et al.,Clin Cancer Res,2006;12(4),1317-24,LD50,ABX,在小鼠的半数致死剂量（,LD50,）比,Taxol,高约,1.5,倍,ABX,在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较,Taxol,轻,Nab-Tec,TM,白蛋白结合纳米技术带来的优势,“三高一低”：,-,高剂量（可大幅提高紫杉醇的用量）,-,高肿瘤组织分布,-,高疗效,-,低毒性,使用方便：,-,无需抗过敏预处理,-,无需特殊输液装置,-30,分钟可完成输液,白蛋白结合型紫杉醇,（,ABX,）,独特的作用机制转化为更优的临床疗效,ABX+,卡铂对比紫杉醇,+,卡铂在一线治疗,NSCLC,的,III,期临床 研究中,显示出更高的疗效,3,有效率 提高,31%,，对鳞癌疗效更好。,肺癌,一线转移性黑色素瘤的,III,期临床：,ABX,单药比达卡巴嗪,显著延长无进展生存期（,4.8 vs 2.5,月）,5,。,黑色素瘤,乳腺癌,2005,年内在美国首先被批准，,2008,年在欧盟被批准，用于转移性乳腺癌的治疗,与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比,具有,更优的疗效,（更高的有效率,和更长的无进展生存期。）,1,2,胰腺癌,III,期临床研究发现,ABX,联合吉西他滨较吉西他滨单药,显著延长生存期（,8.5 vs 6.7,个月）,4,。,Gradishar,et al.,J,Clin,Oncol,.2009;27(22):3611-3618.,2.,Gradishar,et al.,J,Clin,Oncol,.2005;23(31):7794-7803.,3,.Mark A.,Socinski,et al.J,Clin,Oncol.2011;39:5848,4.Daniel D.Von Hoff,et al.Abstract:LBA#148.At the ASCO 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco,CA.,5.Hersh EM,et al.Phase 3 study nab-,paclitaxel,vs,dacarbazine,chemotherapy-naive patients with,metastatic,malignant melanoma oral.Oral presented at:Society for Melanoma Research Congress(SMR)2012;November 8-11;Hollywood,CA,USA.,FDA,已经批准用于：,联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后,6,个月内复发的乳腺癌；,局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗,NCCN,推荐,白蛋白结合型紫杉醇可以用于：,转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌,FDA,授予孤儿药,(Orphan drug),资格用于：,IIb IV,期,黑色素瘤和胰腺癌（,区别于传统溶剂型紫杉醇,）,白蛋白结合型紫杉醇的作用机制,白蛋白结合型紫杉醇的,相关临床研究数据,-,乳腺癌数,-,非小细胞肺癌,-,胰腺癌,-,黑色素瘤,-,卵巢癌,-,胃癌,小结,目录,Nab-paclitaxel,治疗转移性乳腺癌关键研究数据,白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素（,CA012,）,白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛（,CA024,）,Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,iv,静脉给药,随机分组,(1:1)n=460,白蛋白结合型紫杉醇,260mg/m,2,静脉滴注,30,分钟 每,3,周给药一次,无标准预处理,溶剂紫杉醇,175 mg/m,2,静脉滴注,3,小时 每,3,周给药一次,标准预处理：地塞米松、抗组胺药物,和,H2,受体拮抗剂,Abraxane,欧美多中心临床研究,CA012,所有接受治疗患者,一线治疗患者,Abraxane,(n=229),Taxol,(n=225),Abraxane,(n=97),Taxol,(n=89),CR+PR(%),33%,19%,42%,27%,95%,可信区间,2739%,1424%,2739%,1424%,P,值,P,0.001,P,0.001,Cochran-Mantel-Haenszel test,总有效率,(ORR),Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,Note:P value from log-rank test,ABRAXANE,(n=229),TAXOL,(n=225),中位,=23.0 weeks,(19.426.1),中位,=16.9 weeks,(15.120.9),P=0.006,HR=0.75,至,疾病进展时间,(TTP),明显延长,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,未进展患者比例,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120,HR,风险比,Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,二线以上的患者总生存明显延长,(OS),ABRAXANE,(n=131),TAXOL,(n=136),中位,=56.4,周,(45.176.9),中位,=46.7,周,(39.055.3),1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,生存概率,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144,P=0.024,HR=0.73,Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,治疗相关,毒性,ABRAXANE,（,n=229,）,TAXOL,（,n=225,）,不良事件,3,度,4,度,3,度,4,度,P,value,中性粒细胞减少,(%),25%,9%,32%,22%,0.001,血小板减少,(%),1%,0,1%,0,0.290,贫血,(%),1%,1%,0,1%,0.279,发热性中性粒细胞减少,(%),1%,1%,1%,0,0.491,过敏,(%),0,0,1%,0,0.150,面红,(%),0,0,0,0,0.001,感觉神经病变,(%),10%,0,2%,0,0.001,疲劳,(%),8%,1%,3%,1%,0.062,肌痛,(%),7%,0,2%,0,0.567,呕吐,(%),3%,1%,1%,0,0.022,水肿,(%),0,0,1%,0,0.851,对所有级别进行了,Cochran-Mantel-Haenszel,检验,Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,3,度感觉神经病变发生率和缓解时间,白蛋白结合紫杉醇,n=229,泰素,n=225,P,值,3,度感觉神经病变,24(10%),5(2%),p=0.028,缓解至,1,或,2,度的中位时间,22,天,可信区间,17 22,79,天*,可信区间,22-129,NS,*AE data on file,Gradishar et al.,J Clin Oncol.,2005;23:77947803,结论：,白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇,疗效更佳，安全性更好,与溶剂型紫杉醇相比，,ORR,明显提高，,TTP,明显延长,，,二线治疗,的转移性乳腺癌患者,OS,明显延长,尽管紫杉醇的,剂量增加了,49%,，,4,度中性粒细胞减少,发生率明显低于,溶剂型紫杉醇组,；虽然,3,度神经病变,较多，但,缓解,迅速,（中位缓解时间为,22,天）,尽管,未使用预防给药,而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组,未发生,严重,过敏反应,CA024,：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗,mBC,D,组,:,多西他赛,100 mg/m,2,q3w,n=74,A,组,:300 mg/m,2,q3w,n=76,C,组,:150 mg/m,2,qw 3/4,n=74,B,组,:100 mg/m,2,qw 3/4,n=76,随机化,N=300,主要终点,:ORR,次要终点,:DCR,PFS,OS,疗效由独立影像学医生和研究者共同评估,采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较,Gradishar et al.,J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌,研究者评价的客观缓解率,(,ORR,，,RECIST,标准,),Docetaxel100 mg/m,2,q3w(D:n=74),300 mg/m,2,q3w(A:n=76),100 mg/m,2,qw 3/4(B:n=76),150 mg/m,2,qw 3/4(C:n=74),A,对比,DNS,63%,74%,39%,%,46%,B,对比,D,P=,0.002,C,对比,D,P 16,周,),Docetaxel100 mg/m,2,q3w(D:n=74),300 mg/m,2,q3w(A:n=76),100 mg/m,2,qw 3/4(B:n=76),150 mg/m,2,qw 3/4(C:n=74),A,对比,DNS,83%,91%,69%,%,72%,B,对比,D,P=,0.009,C,对比,D,P=,0.005,A,对比,B:,NS,A,对比,C:,P,=0.014B,对比,C:NS,白蛋白结合型紫杉醇,NS,无统计学差异,Gradishar et al.J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,0 3 6 9 12 15 18 21 24,月,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,未进展比例,白蛋白结合型紫杉醇,300 mg/m,2,q3w(A),白蛋白结合型紫杉醇,100 mg/m,2,qw(B),白蛋白结合型紫杉醇,150 mg/m,2,qw(C),多西他赛,100 mg/m,2,q3w(D),疗法,中位,PFS(,月,),与多西他赛对比的,P,值,白蛋白结合型紫杉醇,(A)300 mg/m,2,Q3