类风湿关节炎的诊治.ppt

类类 风风 湿湿 关关 节节 炎炎1.类风类风湿关湿关节节炎（炎（RA）是自身免疫介）是自身免疫介导导的，的，以侵犯关以侵犯关节节滑膜滑膜为为主要特征的，慢性、炎症性、主要特征的，慢性、炎症性、系系统统性性结缔组织结缔组织病。可病。可发发生于任何年生于任何年龄龄，而以，而以2550岁岁的青壮年多的青壮年多见见，女性，女性发发病率高于男性病率高于男性23倍。倍。类风类风湿关湿关节节炎主要累及周炎主要累及周围围关关节节，表，表现为现为对对称性多关称性多关节损节损害，后期出害，后期出现现关关节软节软骨、骨骨、骨质质破坏，关破坏，关节节畸形和功能障碍，乃至残畸形和功能障碍，乃至残废废。2.病因与病因与发发病机理病机理（病因未明，（病因未明，认为认为与下列因素有关）：与下列因素有关）：1.1.遗传遗传易感性：与易感性：与HLAHLADR4DR4相关。相关。HLAHLADR4DR4分子分子链链的的第三高第三高变变区氨基酸的排列有关，不同排列区氨基酸的排列有关，不同排列还还可能影响可能影响RARA的的严严重性和重性和预预后。后。2.2.感染因素：感染因素：细细菌感染菌感染诱发诱发的反的反应应性关性关节节炎有炎有时时酷似酷似类类风风湿关湿关节节炎。炎。EBEB病毒的病毒的VCAVCA抗原与免疫球蛋白抗原与免疫球蛋白FcFc段有交段有交叉反叉反应应性，可能与性，可能与类风类风湿关湿关节节炎的炎的发发病有关。另外，病有关。另外，在在类风类风湿关湿关节节炎的滑膜炎的滑膜组织组织中中检测检测到含有逆到含有逆转录转录病毒病毒的的GAGGAG蛋白。蛋白。3.3.内分泌因素：内分泌因素：类风类风湿关湿关节节炎在女性炎在女性发发病率高于男性，病率高于男性，妊娠期病情减妊娠期病情减轻轻，而，而产产后又加重，后又加重，这这提示各种性激素提示各种性激素对对其病情有影响。另外，有研究其病情有影响。另外，有研究显显示示类风类风湿关湿关节节炎的炎的下丘下丘脑脑垂体垂体肾肾上腺皮上腺皮质轴质轴的功能低下，的功能低下，应应激反激反应应性性迟钝迟钝。4.4.免疫学异常。免疫学异常。3.临临 床床 表表 现现起病方式：多数病人（60-70%）为隐匿起病；少数（8-15%）以急性的方式起病，还有部分（15-20%）介入两者之间，称为中间型。4.关关节节表表现现：滑膜炎：滑膜炎疼痛疼痛压压痛痛肿胀肿胀畸形畸形功能障碍功能障碍RARA的靶关的靶关节节-RA-RA主要侵及周主要侵及周围围小关小关节节和大关和大关节节，以近，以近端指端指间间关关节节、掌指关、掌指关节节和腕关和腕关节节最常最常见见，几乎所有，几乎所有RARA病病人均或人均或迟迟或早会累及或早会累及这这三三组组关关节节中的至少一中的至少一组组，我，我们们将将这这三三组组关关节节称称为为RARA的靶关的靶关节节。其它依次其它依次为为足、肘、肩、踝、膝、足、肘、肩、踝、膝、颈颈、颞颌颞颌及及髋髋关关节节等。等。呈呈对对称性多关称性多关节节炎。炎。急性急性发发作期，呈作期，呈现现程度不一的程度不一的红红、肿肿、热热、痛和功能障、痛和功能障碍。碍。关关节节炎迁延不愈或反复炎迁延不愈或反复发发作，可形成关作，可形成关节节畸形，如畸形，如鹅颈鹅颈畸形、尺畸形、尺侧侧偏斜、偏斜、钮钮扣花畸形等。扣花畸形等。5.RA6.7.8.9.10.11.12.滑膜炎：滑膜炎：*滑膜炎是滑膜炎是类风类风湿关湿关节节炎的病理特征，滑膜炎炎的病理特征，滑膜炎的滑膜的滑膜肿胀肿胀和滑膜腔和滑膜腔积积液使受累的关液使受累的关节节表表现现为肿胀为肿胀和疼痛。和疼痛。*许许多关多关节节炎可出炎可出现现滑膜炎：滑膜炎：强强直性脊柱炎等直性脊柱炎等血清阴性脊柱关血清阴性脊柱关节节病、血清阴性滑膜炎、骨病、血清阴性滑膜炎、骨关关节节炎等。炎等。13.RARA的关的关节节表表现现有几个具有有几个具有鉴别诊鉴别诊断意断意义义的特点：的特点：晨僵：晨僵：RARA的关的关节节炎常常表炎常常表现为现为夜夜间间疼痛加重和晨僵疼痛加重和晨僵现现象，活象，活动动后症状减后症状减轻轻，这这是与骨关是与骨关节节炎炎鉴别鉴别的要点之的要点之一；一；远远端指端指间间关关节节：RARA甚几乎不直接累及甚几乎不直接累及远远端指端指间间关关节节，远远端指端指间间关关节节的的变变形多是由于腱索形多是由于腱索牵牵拉所致，而常累拉所致，而常累及及远远端指端指间间关关节节的疾病是骨关的疾病是骨关节节炎和炎和银银屑病关屑病关节节炎；炎；中中轴轴关关节节：RARA甚少以累及胸椎、腰椎和骶甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂髂关关节为节为主主者。者。14.15.16.17.18.关关节节外表外表现现：关节外表现为RA病情严重或病变活动的征象，有时非常突出，或单独出现或在关节炎之前后出现。(1)(1)类风类风湿湿结节结节：15%-25%RA病人有类风湿结节，分为浅表结节和深部结节两种类型。前者易发生于关节隆突部及经常受压处(肘部、关节鹰嘴突、骶部)，大小自数毫米到数厘米，一个或数个不等，一般不引起疼痛，多发生在RA晚期和有严重的全身症状的患者19.(2)(2)类风类风湿血管炎：湿血管炎：病理上为坏死性血管炎，累及皮肤者临床表现为掌红斑，皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成，指端坏死或溃疡，肢端坏疽，雷诺现象等。深部血管炎可累及各个系统。需注意与红斑狼疮、系统性硬化症（硬皮病）、混合性结缔组织病等鉴别。20.（3）胸膜和肺：）胸膜和肺：胸胸腔腔积积液液：5%RA 5%RA 病病人人有有胸胸积积液液，为为渗渗出出液液，富富含含蛋蛋白白，糖糖含含量量极极低低(通通常常1.66mmol/L1.66mmol/L或或30mg/dl)30mg/dl)。IgM IgM RF(+)RF(+)；肺肺内内类类风风湿湿结结节节：结结节节多多位位于于肺肺外外周周、结结节节大大小小不不一一，可可呈呈多多发发性性，也也可可为为单单一一的的。少少数数结结节节可可出出现现坏坏死死，形形成空洞。需注意与肺癌成空洞。需注意与肺癌鉴别鉴别。间间质质性性肺肺疾疾病病：可可伴伴有有间间质质性性肺肺炎炎和和慢慢性性肺肺间间质质纤纤维维化化，合合并并干干燥燥综综合合征征者者更更常常见见。表表现现为为活活动动后后气气促促，逐逐渐渐加加重重，在在呼呼吸吸道道感感染染时时可可突突然然加加重重，出出现现呼呼吸吸困困难难，X X线线照照片片示示早早期期双双侧侧肺肺底底斑斑片片肺肺泡泡浸浸润润，续续后后出出现现网网状状或或网网状状结节结节状阴影。肺功能状阴影。肺功能检查显检查显示示COCO弥散功能障碍。弥散功能障碍。21.(4)(4)心心脏脏：少数RA病情活动期出现类风湿心包炎，心包液为渗出液（也可为血性）。心包积液的常规、生化和免疫学检查与胸积液相似。类风湿心包炎对激素多有较好的疗效。心肌传导系统、心内膜(主动脉瓣、二尖瓣)也可受损、冠状动脉及栓通可引起心肌梗塞。22.(5)(5)肾肾：（RARA发发生生肾脏肾脏病病变变可分可分为为3 3大大类类）原原发发性：包括多种性：包括多种肾肾小球小球肾肾炎和小管炎和小管间质间质性性肾肾炎炎(系膜系膜性性肾肾小球小球肾肾炎最炎最为为常常见见，占，占RARA肾损肾损害害总总数的数的25%50%)25%50%)。肾脏肾脏淀粉淀粉样变样变；继发继发性：性：药药物治物治疗疗后引起的，青霉胺、金制后引起的，青霉胺、金制剂剂可引起可引起膜性膜性肾肾小球小球肾肾炎，非甾体抗炎炎，非甾体抗炎药药(NSAIDs)(NSAIDs)引起引起肾损肾损害有：害有：(a)(a)急性急性间质间质性性肾肾炎；炎；(b)(b)微小病微小病变变型型肾肾病；病；(c)(c)急性急性肾肾小管坏死；小管坏死；(d)(d)肾肾乳乳头头坏死；坏死；(e)(e)坏死性坏死性肾肾血管炎，血管炎，继发继发于于药药物者，停物者，停药药后常使后常使肾损肾损害症状害症状缓缓解。解。23.(6)(6)其它：其它：贫贫血血：是是RARA关关节节外外最最常常见见的的症症状状，其其发发病病率率约约为为16%-16%-65%65%。典典型型的的RARA贫贫血血属属慢慢性性疾疾病病性性贫贫血血。一一般般为为轻轻度度至至中中度度的的正正细细胞胞性性、正正色色素素性性贫贫血血，贫贫血血程程度度常常与与RARA的的活活动动与否有关。缺与否有关。缺铁铁性性贫贫血血约约占占RARA贫贫血的血的25%25%。消消化化性性溃溃疡疡：比比较较多多见见，可可能能与与长长期期应应用用NSAIDsNSAIDs有有关关。36%36%RARA病病人人有有溃溃疡疡病病。以以胃胃溃溃疡疡居居多多，常常发发生生于于胃胃窦窦部部，如如发发于于6060岁岁以以上上的的老老年年病病人人。也也可可发发生生胰胰腺腺炎炎、急急性性胆胆囊囊炎炎、缺缺血血性性肠肠炎炎、肠肠梗梗塞塞。肝肝功功能能也也可可有有轻轻度或中度异常。度或中度异常。合合并并有有肌肌肉肉损损害害比比较较多多见见，5%5%RARA患患者者合合并并多多发发性性肌肌炎炎。甚至出甚至出现现肌肉无力和肌萎肌肉无力和肌萎缩缩。24.实验实验室与器械室与器械检查检查1.1.类风类风湿因子（湿因子（RFRF）：）：（IgM-RFIgM-RF、IgG-RFIgG-RF、IgA-RFIgA-RF）乳胶凝集乳胶凝集试验试验：目前：目前临临床上常用的乳胶凝集床上常用的乳胶凝集试验试验只只显显示示IgM-RFIgM-RF，滴度，滴度120120有有临临床意床意义义，滴度与，滴度与诊诊断断的特异性和疾病的的特异性和疾病的严严重性有正相关关系。重性有正相关关系。RFRF（乳胶凝集（乳胶凝集试验试验）在）在类风类风湿关湿关节节炎的阳性率炎的阳性率70%70%，所以，所以临临床上床上RFRF阴性不能排除阴性不能排除RARA；而；而RFRF阳性也不一定阳性也不一定是是类风类风湿关湿关节节炎，因炎，因为约为约5%5%的正常人可出的正常人可出现现低滴度的低滴度的RFRF阳性，尤其是老年人，其它的阳性，尤其是老年人，其它的风风湿病也常出湿病也常出现现RFRF阳阳性，如系性，如系统统性性红红斑狼斑狼疮疮、干燥、干燥综综合征、系合征、系统统性硬化症、性硬化症、混合性混合性结缔组织结缔组织病等。病等。在判断在判断类风类风湿关湿关节节炎炎疗疗效效时时，RFRF滴度下降超滴度下降超过过两两个倍数个倍数级级，是治，是治疗疗有效的指有效的指标标之一。之一。25.酶酶联联免疫吸附免疫吸附试验试验和放射免疫和放射免疫试验试验：可分可分别检测别检测IgM-RFIgM-RF、IgG-RFIgG-RF、IgA-RFIgA-RF。RARA病人若病人若RFRF阴性，病情往往阴性，病情往往较轻较轻；高滴度高滴度IgM-RFIgM-RF常提示病情常提示病情较较重；重；IgG-RFIgG-RF常与系常与系统损统损害和害和类风类风湿血管炎有关；湿血管炎有关；IgA-RFIgA-RF则则与关与关节节炎症的炎症的严严重程度以及骨重程度以及骨质质破破坏有坏有较较强强的相关性。的相关性。26.2 2炎症指炎症指标标：血沉、：血沉、C C反反应应蛋白蛋白3 3滑液滑液检查检查：草黄色，粘性降低，白：草黄色，粘性降低，白细细胞增高胞增高（200020007500/mm7500/mm3 3左右），以中性粒左右），以中性粒细细胞胞为为主，主，纤维纤维蛋白原含量增高，乳酸脱蛋白原含量增高，乳酸脱氢氢酶酶增高，葡萄增高，葡萄糖降低（低于血糖的糖降低（低于血糖的50%50%），免疫球蛋白增高，），免疫球蛋白增高，补补体低下（低于血中体低下（低于血中补补体的体的30%30%）。）。27.4X线检查线检查：期：关期：关节节周周围软组织肿胀围软组织肿胀，关，关节节端骨端骨质质疏松；疏松；期：关期：关节节面面软软骨破坏、关骨破坏、关节间节间隙隙变变窄及模糊；窄及模糊；期：关期：关节节面骨面骨质质侵侵蚀蚀性破坏（性破坏（凿凿骨骨样损样损害）；害）；期：关期：关节节面融合，面融合，纤维纤维性或骨性性或骨性强强直，关直，关节节畸畸形或形或错错位，可伴病理性骨折。位，可伴病理性骨折。28.29.在在诊诊断断RARA时时，需了解下列几点：，需了解下列几点：(1)上述分类标准中的症状和体征必须持续6周以上。(2)对称性、多发性关节损害，有其特指的关节界定：近端指间、掌指、腕、肘、膝和趾足关节。(3)晨僵并非RA特有。(4)不能单凭类风湿因子（RF）阳性来诊断和鉴别诊断RA。(5)测定RF必须定量或半定量，30.RARA活活动动性指性指标标：（1 1）3 3个以上关个以上关节节触痛；触痛；（2 2）3 3个以上关个以上关节肿胀节肿胀；（3 3）晨僵）晨僵4545分分钟钟；（4 4）关）关节压节压痛指数痛指数2020；（5 5）ESR20mm/h ESR20mm/h （6 6）CRP20mg/LCRP20mg/L上述上述6 6项项中符合中符合3 3项项以上以上为为活活动动期期31.32.33.治治疗疗目目标标：由由于于本本病病的的发发病病机机制制未未明明，故故尚尚无无根根治治的的方方法法。当今治当今治疗疗的目的目标标着重在下列四点：着重在下列四点：缓缓解或减解或减轻轻症状，特症状，特别别是解除关是解除关节节的疼痛；的疼痛；控制或延控制或延缓缓病情的病情的发发展，防止骨关展，防止骨关节节的破坏；的破坏；保持关保持关节节的正常活的正常活动动功能；功能；维维持正常生活和持正常生活和劳动劳动能力，提高患者的生活能力，提高患者的生活质质量。量。其其中中第第2 2点点是是治治疗疗的的关关键键，若若能能控控制制病病情情的的发发展，其他三方面都会有相展，其他三方面都会有相应应的改善。的改善。34.类风类风湿关湿关节节炎的内科治炎的内科治疗疗*70*70年代以前，用年代以前，用药药混乱，无章可循；混乱，无章可循；*70*70年代后期形成了金字塔治年代后期形成了金字塔治疗疗模式；模式；*80*80年代金字塔被年代金字塔被认为认为是最合理的治是最合理的治疗疗方案；方案；*1989*1989年金字塔治年金字塔治疗疗模式受到抨模式受到抨击击；*9090年年代代，应应该该早早期期联联合合使使用用慢慢作作用用药药和和免免疫疫抑抑制制剂剂，已逐，已逐渐渐成成为为全球全球风风湿病学家的共湿病学家的共识识。35.非甾体抗炎药(NSAID)*主要是通过消炎镇痛，解除关节疼痛症状；*但不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标；*本类药仅具有短期减轻症状的作用，因此主张加用慢作用药或免疫抑制剂。本本类药类药物的使用原物的使用原则则：应根据治疗目的而选择用量，小量只发挥止痛作用，大量才发挥抗炎作用。应根据病情个体化地选用药物。不应联合并用两种以上NSAID。应使用2-4周才能对药效作出评价。36.环氧化酶存在两个异构体COX1为构建型，主要合成生理需要的前列腺素，维护自身平衡，如保护胃粘膜，维持肾灌流；COX2属诱导型，主要存在于炎症部位，促进炎症介质前列腺素的合成。选用对COX1作用较小的药物可减轻胃肠道反应和肾损害。37.COX-1COX-1抑制抑制剂剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制等以抑制COX-1COX-1为为主；主；非非选择选择性性COXCOX抑制抑制剂剂：双：双氯氯芬酸，布洛芬等芬酸，布洛芬等对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的作用相近；的作用相近；选择选择性性COX-2COX-2抑制抑制剂剂：近年上市的：近年上市的萘萘丁美丁美酮酮、美洛昔康、尼美舒利等美洛昔康、尼美舒利等对对COX-2COX-2作用比作用比较较强强；特异性特异性COX-2COX-2抑制抑制剂剂：西西尔尔公司的公司的Celecoxib Celecoxib（1998.121998.12）默沙默沙东东公司的公司的Vioxx Vioxx （1999.61999.6）38.类固醇激素具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反应，而且是治疗RA良药。进展侵蚀型RA治疗初期可以用小剂量中效激素。泼尼松，10mg，每日1次，上午8时顿服。激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度性用药。39.不合理使用激素长期大剂量激素，副作用超过病变本身。全身性使用长效或超长效激素，易导致下丘脑垂体肾上腺皮质轴的过度抑制，使日后减药停药困难。不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松，长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康宁克通A、得宝松、利美达松等。40.甲氨喋呤推荐治疗剂量每周7.5-15mg；已被认同为治疗RA的一线药；采用联合化疗者，常以MTX为基础；治疗初期注意胃肠道反应、粘膜糜烂；长期用药注意检测肝功能；少见的副作用：MTX肺炎、神经系统抑制、白细胞下降、巨幼细胞性贫血、感染等，补充叶酸可减少副作用。41.柳氮磺胺吡啶剂量每日2-4g，肝脏慢乙酰化者只需小剂量，否则会出现明显胃肠道反应。其它常见副作用包括头晕、全身不适等；少见的副作用主要是特异性的超敏反应，且以后忌用；少数男性出现暂时不育症，停药可恢复。近十年，在治疗RA的慢作用药中，SASP逐渐增多，而金制剂和青霉胺逐渐减少。42.抗疟药包括氯喹和羟氯喹推荐剂量：每日氯喹250mg 每日羟氯喹200-400mg，起效后逐渐减至维持剂量：氯喹250mg或羟氯喹200mg，每周2-3次。服药前和服药期间需每3-6个月作一次眼科检查，若发现视野改变，必须停药。43.火把花根片与雷公藤多甙具有抗炎和免疫抑制作用，对关节炎具有显著的疗效。疗效仅次于MTX，比其它慢作用药强。但也具有性腺抑制的副作用，其它副作用包括胃肠道反应、肝功能损害、白细胞下降等。火把花根片，每次4-5片，每日3次；雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。44.环孢霉素A剂量每日3-5mg/kg，分2次口服。治疗RA的二线免疫抑制剂或与MTX联合用药。注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。检测血药浓度，双手震颤提示需要减药。长期用药可出现毛发增多、色素沉着、容貌改变等。45.治疗方案RA是异质性疾病，治疗必须高度个体化。良性自限型只需用NSAIDS和（或）羟氯喹，活动期可加用MTX；进展侵蚀型则需要MTX、小剂量激素和其它SAARDs联合化疗；病情缓解后，根据病人的耐受性，选用1-2种SAARDs，小剂量长期维持，使疾病长期处于缓解或低活动状态。46.联合化疗MTX+火把花根片或雷公藤多甙根据我们的经验，这组联合用药具有较好的疗效和较少的副作用，是我们科常用的治疗RA的方案。47.MTX+环孢素A（CsA）MTX与CsA联合治疗顽固的进展侵蚀型RA或类风湿血管炎疗效近年得到肯定。（N Engl J Med,1995,333:137-41)但价格昂贵限制了其临床应用。单独使用CsA，虽近期疗效甚佳，但停药后几乎全部出现病情迅速反跳，就单个药而言，CsA疗效不及MTX，而副反应比MTX多见和严重，且价格比MTX高得多，所以单独使用CsA治疗RA并不可取。48.MTX+柳氮磺胺吡啶MTX与SASP联合治疗RA普遍受到肯定；MTX+SASP近期疗效比MTX+CsA略低，但副反应少见，远期耐受性好，且价格低廉，是治疗RA较佳选择。由于两种药物均影响叶酸代谢，所以除常规的监测疗效和副作用外，应注意查MCV，MCV增高时，需补充叶酸。49.MTX+硫唑嘌呤多数学者认为，MTX与AZA联合治疗RA效果较好，但也有相反的报道。对于早期的顽固性、活动性RA，MTX疗效不理想时加用AZA有利于缓解疾病，应注意骨髓抑制。50.MTX+金诺芬虽然有学者主张MTX与AU联合治疗RA，但对照试验却表示，MTX+AU的疗效并不优于单用MTX，而副作用则增加。51.MTX+羟氯喹国外普遍对MTX与羟氯喹联合治疗RA持赞同态度，认为不但提高疗效，而且羟氯喹可减轻MTX的肝毒性。国内医生较少用抗疟药治疗RA，可能是用药习惯问题，也可能是国内医药市场上缺乏羟氯喹，而氯喹副作用比羟氯喹明显，尤其是眼毒性。52.顽固病例还可考虑3个SAARDs的联合方案，如：MTX+SASP+羟氯喹（N Engl J Med,1996,334:1287-91）MTX+AZA+羟氯喹 MTX+SASP+火把花根片或雷公藤多甙，但三联疗法比二联疗法的副反应可能增多，临床应注意权衡利弊效益与风险之比值。53.