抗肿瘤药理.ppt

第49章抗恶性肿瘤药物（Anti-CancerDrugs）药理教研室药理教研室 马松涛马松涛肿瘤的发生及影响因素：肿瘤的发生及影响因素：癌癌是是恶恶性性肿肿瘤瘤:是是细细胞胞增增殖殖和和分分化化的的控控制制失失调调的疾病的疾病癌癌症症的的发发生生与与很很多多因因素素有有关关：如如性性别别、年年龄龄、种种族族、遗遗传传因因素素以以及及环环境境致致癌癌因因素素，甚甚至至生生活活习习惯惯都都可可能能成成为为致致癌癌因因素素（口口腔腔癌癌在在东东南南亚亚发发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。癌症对人类健康的危害及对策：癌症对人类健康的危害及对策：据据世世界界卫卫生生统统计计，世世界界每每年年原原发发性性癌癌症症患患者者达达590万万人人之之多多，而而每每年年死死于于癌癌症症者者约约有有430万万人人。癌癌在在人人类类三三大大死死因因中中居居第第二二位位（心心脏脏病病、癌、突发事故）。癌、突发事故）。控制癌症仍是医学界的一大难题控制癌症仍是医学界的一大难题癌症化疗的进展癌症化疗的进展（Advances in Cancer Chemotherapy）癌症的治疗：癌症的治疗：手术治疗（手术治疗（Surgery）放疗（放疗（Radiotherapy）化疗（化疗（Chemotherapy）免疫治疗（免疫治疗（Immunotherapy）基因治疗（基因治疗（Gene therapy）第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用机制抗恶性肿瘤药的药理作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。代有丝分裂结束之间的间隔。代有丝分裂结束之间的间隔。代有丝分裂结束之间的间隔。根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：类：类：类：l l周期特异性药物周期特异性药物周期特异性药物周期特异性药物l l周期非特异性药物周期非特异性药物周期非特异性药物周期非特异性药物DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycleThecellcycleThecellcycle二、抗肿瘤药物作用的生化机制二、抗肿瘤药物作用的生化机制干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 嵌入嵌入DNA干扰转录过程干扰转录过程 影响影响DNA结构与功能结构与功能 影响激素平衡影响激素平衡抗癌药物分类抗癌药物分类影响核酸（影响核酸（DNA、RNA）合成的药物）合成的药物直接破坏直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物干扰转录过程阻止干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物影响体内激素平衡的药物影响体内激素平衡的药物细胞增殖周期的基本概念细胞增殖周期的基本概念 生长比率（生长比率（Growth Factor，GF）处于增殖期处于增殖期的肿瘤细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。的肿瘤细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。增长迅速的肿瘤（如急性白血病）增长迅速的肿瘤（如急性白血病）GF值较值较大，近于大，近于1，对药物最敏感，疗效也好；增长慢，对药物最敏感，疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较小值较小0.50.01，对药物敏感性低，化疗效果差。而同一肿瘤早对药物敏感性低，化疗效果差。而同一肿瘤早期期GF值较大，疗效也较好。值较大，疗效也较好。周期特异性药周期特异性药无增殖力无增殖力CS期期G1期期G2期期M期期周周期期非非特特异异性性药药烷化剂烷化剂抗生素抗生素抗代谢药抗代谢药长春碱类长春碱类G0期期C死死亡亡增殖细胞群增殖细胞群非增殖细胞群非增殖细胞群抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况 周周期期非非特特异异性性药药物物：主主要要杀杀灭灭增增殖殖细细胞胞群群中中各各期期细细胞胞，甚甚至至包包括括G0期期细细胞胞。与与DNA发发生生共共价价或或非非共共价价结结合合，阻阻碍碍其其复复制制和和转转录录功功能的药物能的药物特点特点：剂量依赖性：剂量依赖性周期特异性药物：周期特异性药物：仅对增殖周期中的仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，某一期有较强的作用，G0期细胞不敏感期细胞不敏感特点特点：给药时机依赖性：给药时机依赖性第二节常用的抗恶性肿瘤药第二节常用的抗恶性肿瘤药一、抗代谢药一、抗代谢药 1 1）二氢叶酸还原酶抑制剂）二氢叶酸还原酶抑制剂（竞争性抑制二氢叶酸还原酶）甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexatemethotrexate）儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢 癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等器官移植、类风湿关节炎等 （一）叶酸拮抗药（一）叶酸拮抗药（一）叶酸拮抗药（一）叶酸拮抗药氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil）在细胞内转化为在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。（二）嘧啶拮抗药（二）嘧啶拮抗药（二）嘧啶拮抗药（二）嘧啶拮抗药阿糖胞苷阿糖胞苷 Cytarabine在细胞内脱氧胞苷激酶作用下转化为三磷酸胞苷在细胞内脱氧胞苷激酶作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。）。Ara-CTP可以抑制可以抑制DNA多聚酶多聚酶（DNA polymerase），也可直接以伪代谢物形），也可直接以伪代谢物形式掺入式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurine)mercaptopurine)儿童急淋（维持治疗）儿童急淋（维持治疗）羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamidehydroxycarbamide）慢粒；慢粒；(四四)核糖核苷酸还原酶抑制药核糖核苷酸还原酶抑制药二、干扰蛋白质合成与功能的药物二、干扰蛋白质合成与功能的药物（一）微管蛋白抑制药（一）微管蛋白抑制药长春碱和长春新碱长春碱和长春新碱与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。而发挥其细胞毒性作用。急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；长 春春 花花紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)(paclitaxel)转移性卵巢癌、乳腺癌转移性卵巢癌、乳腺癌被剥皮的红豆杉在被剥皮的红豆杉在流泪流泪 (二二)干扰核糖体功能的药物干扰核糖体功能的药物三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）急粒、急单（急非淋）(三三)影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶急性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病和T细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤三、嵌入三、嵌入DNADNA干扰转录过程的药物干扰转录过程的药物放线菌素放线菌素D 蒽环类蒽环类药药嵌入嵌入DNA分子分子与细胞膜结合与细胞膜结合脂质过氧化作用产生氧自由基脂质过氧化作用产生氧自由基四四.影响影响DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物 （一（一)烷化剂烷化剂(化学性质高度活泼，具有一或两个烷基化学性质高度活泼，具有一或两个烷基作用机制：与作用机制：与DNADNA或蛋白质分子中亲核基团（氨或蛋白质分子中亲核基团（氨 基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化 反应反应交叉联结或脱嘌呤交叉联结或脱嘌呤DNADNA链断链断 裂或复制时碱基配对错码裂或复制时碱基配对错码DNADNA结构结构 和功能损害和功能损害/细胞死亡细胞死亡氮芥类氮芥类 抗肿瘤药抗肿瘤药氮芥氮芥 (chlormethine,HN(chlormethine,HN2 2)恶性淋巴瘤；高效、速效恶性淋巴瘤；高效、速效 环磷酰胺和异环磷酰胺环磷酰胺和异环磷酰胺 广谱；恶性淋巴瘤、广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤（二）铂类化合物（二）铂类化合物顺铂顺铂 Cisplatin在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，进入细胞内将氯解离后，二价铂与进入细胞内将氯解离后，二价铂与DNA分子上的碱基结合，可形成分子上的碱基结合，可形成DNA分子链分子链内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与DNA分子联结，破坏分子联结，破坏DNA的结构和功能。的结构和功能。抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效（三）破坏（三）破坏DNA的抗生素的抗生素 博来霉素博来霉素 (bleomycin)(bleomycin)：形成形成DNA-BLM-FeDNA-BLM-Fe2+复合物复合物DNADNA链断裂链断裂复制受阻复制受阻 与其他药物联合用于霍奇金病，非霍奇金与其他药物联合用于霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和睾丸癌。淋巴瘤和睾丸癌。丝裂霉素丝裂霉素C C（四）拓朴异构酶（四）拓朴异构酶（I I或或IIII）抑制药）抑制药 喜树碱喜树碱 (camptothecine)(camptothecine)羟喜树碱羟喜树碱 I I；S S期，期，G G2 2 M M 胃肠癌、绒癌、急慢粒、胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌肝癌、头颈部癌 喜树（珙桐科乔木）喜树（珙桐科乔木）五五.调节体内激素平衡的药物调节体内激素平衡的药物补充或拮抗补充或拮抗调节平衡调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌雄激素：晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药：选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬如他莫昔芬(tamoxifen)(tamoxifen)，乳腺癌，乳腺癌 第三节抗恶性肿瘤药应用中的常见问题第三节抗恶性肿瘤药应用中的常见问题耐药性耐药性抗恶性肿瘤药的联合应用抗恶性肿瘤药的联合应用抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应 耐药性（resistance）耐药性（耐药性（耐药性（耐药性（Resistance Resistance）又称抗药性，系指微生）又称抗药性，系指微生）又称抗药性，系指微生）又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药下降。固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药下降。固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药下降。固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。物耐药。物耐药。物耐药。获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。多药耐药性（多药耐药性（多药耐药性（多药耐药性（multidrug resistance,MDRmultidrug resistance,MDR）：）：）：）：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。性。性。性。联联合化合化疗疗的原的原则则 为为提提高高疗疗效效，降降低低毒毒性性及及延延缓缓耐耐药药性性产产生生，临临床床要要根根据据药药物物特特性性和和肿肿瘤瘤类类型型，设设计计联联合合化化疗疗方方案案，（不不是是所所有有联联合合用用药药都比单药好）。一般用药原则如下：都比单药好）。一般用药原则如下：联联合化合化疗疗的原的原则则从细胞增殖动力学考虑：从细胞增殖动力学考虑：从细胞增殖动力学考虑：从细胞增殖动力学考虑：1.1.招募作用：序贯应用招募作用：序贯应用招募作用：序贯应用招募作用：序贯应用 倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用周期特异性药物（抗代谢药）杀灭周期特异性药物（抗代谢药）杀灭周期特异性药物（抗代谢药）杀灭周期特异性药物（抗代谢药）杀灭S S S S期或期或期或期或M M M M期细期细期细期细胞，继之再用周期非特异性药（烷化剂）杀灭胞，继之再用周期非特异性药（烷化剂）杀灭胞，继之再用周期非特异性药（烷化剂）杀灭胞，继之再用周期非特异性药（烷化剂）杀灭残余瘤细胞。残余瘤细胞。残余瘤细胞。残余瘤细胞。增殖缓慢的实体瘤增殖缓慢的实体瘤增殖缓慢的实体瘤增殖缓慢的实体瘤 联联合化合化疗疗的原的原则则从药物作用机制考虑：从药物作用机制考虑：从药物作用机制考虑：从药物作用机制考虑：打打打打击击击击瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞代代代代谢谢谢谢上上上上相相相相继继继继步步步步骤骤骤骤的的的的药药药药物物物物联联联联合合合合应应应应用用用用：如如如如硫硫硫硫鸟鸟鸟鸟嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤可可可可阻阻阻阻断断断断嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸互互互互变变变变，又又又又能能能能掺掺掺掺入入入入DNADNADNADNA中中中中，而而而而阿阿阿阿糖糖糖糖胞胞胞胞苷苷苷苷则则则则阻阻阻阻断断断断DNADNADNADNA多多多多聚聚聚聚酶酶酶酶。两两两两药药药药作作作作用用用用于于于于相相相相继继继继步步步步骤骤骤骤。临临临临床床床床证证证证明明明明合合合合用用用用治治治治疗疗疗疗急急急急粒粒粒粒白白白白血血血血病病病病效果良好。效果良好。效果良好。效果良好。从药物的毒性考虑：从药物的毒性考虑：从药物的毒性考虑：从药物的毒性考虑：用用用用骨骨骨骨髓髓髓髓抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用较较较较小小小小的的的的药药药药物物物物（博博博博来来来来霉霉霉霉素素素素、长长长长春春春春新碱）与一般骨髓抑制的抗癌药合用为好。新碱）与一般骨髓抑制的抗癌药合用为好。新碱）与一般骨髓抑制的抗癌药合用为好。新碱）与一般骨髓抑制的抗癌药合用为好。联联合化合化疗疗的原的原则则药物代谢动力学：药物代谢动力学：药物代谢动力学：药物代谢动力学：环环环环磷磷磷磷酰酰酰酰胺胺胺胺腹腹腹腹腔腔腔腔注注注注射射射射5 5 5 5分分分分钟钟钟钟，在在在在血血血血中中中中出出出出现现现现细细细细胞胞胞胞毒毒毒毒性性性性产产产产物物物物，15151515分分分分钟钟钟钟达达达达到到到到高高高高峰峰峰峰，有有有有效效效效物物物物2 2 2 2小小小小时时时时产产产产生生生生完毕，完毕，完毕，完毕，4 4 4 46 6 6 6小时消失。所以适用于大量冲击治疗。小时消失。所以适用于大量冲击治疗。小时消失。所以适用于大量冲击治疗。小时消失。所以适用于大量冲击治疗。病人的健康状况：病人的健康状况：病人的健康状况：病人的健康状况：特别注意身体对药物的耐受情况特别注意身体对药物的耐受情况特别注意身体对药物的耐受情况特别注意身体对药物的耐受情况医生与医院的习惯：医生与医院的习惯：医生与医院的习惯：医生与医院的习惯：抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应近期毒性近期毒性近期毒性近期毒性l l共有的毒性反应：出现较早，大多发生于增殖共有的毒性反应：出现较早，大多发生于增殖共有的毒性反应：出现较早，大多发生于增殖共有的毒性反应：出现较早，大多发生于增殖迅速的组织，如骨髓、胃肠道黏膜和毛囊等，迅速的组织，如骨髓、胃肠道黏膜和毛囊等，迅速的组织，如骨髓、胃肠道黏膜和毛囊等，迅速的组织，如骨髓、胃肠道黏膜和毛囊等，因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、胃炎及脱因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、胃炎及脱因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、胃炎及脱因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、胃炎及脱发等常见不良反应；发等常见不良反应；发等常见不良反应；发等常见不良反应；l l特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大量用药后，可累及心、肾、肝等重要器官。量用药后，可累及心、肾、肝等重要器官。量用药后，可累及心、肾、肝等重要器官。量用药后，可累及心、肾、肝等重要器官。远期毒性远期毒性远期毒性远期毒性l l主要见于长期生存的患者，包括第二个原发恶主要见于长期生存的患者，包括第二个原发恶主要见于长期生存的患者，包括第二个原发恶主要见于长期生存的患者，包括第二个原发恶性肿瘤、不育和致畸。性肿瘤、不育和致畸。性肿瘤、不育和致畸。性肿瘤、不育和致畸。祝同学们考试祝同学们考试成功成功