帕金森病研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,帕金森病,-,1,帕金森病,-,挥之不去的梦魇,他的铁拳让地球颤抖,帕金森病却让他颤抖,“帕金森病同其他疾病不同，没有人会感到痛苦，只是让你感觉到,无法控制的颤抖,”,-,拳王阿里,2,导言,帕金森病（,Parkinsonism,，,PD),是一种中老年常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态异常等。自从,1817,年英国医生,James Parkinson,首先描述起，到现在已经经历了,四次认识上的飞跃,，但科研工作者对它的研究一直是医学界的热点。近年，,PD,研究的进展体现在基础和临床等多个方面，有着许多突破性的成就。,3,四次认识上的飞跃,第一次：帕金森医生对该病的细致观察和描述；,第二次：认识到中脑，黑质细胞变性和纹状体多巴胺减少是产生,PD,症状的主要原因，并导致了应用左旋多巴治疗,PD,的新纪元；,第三次：,Lang-,ston,等医生发现人工合成的神经毒物,1-,甲基,-4-,苯基,-1,2,3,6,四氢吡啶（,MPTP,）产生帕金森症，为寻找环境致病因子打开局面；,第四次：,20,世纪,90,年代中期相继发现了一些与,PD,相关的基因突变，掀起了基因致病因子在,PD,发生中作用的研究热潮。,4,基础研究进展,病理生化,病因及,发病机制,动物模型,临床研究进展,临床表现,药物及外科治疗,基因治疗,5,PD,状态下，黑质致密部中多巴胺能神经元变性，进而导致纹状体中,DA,水平降低,进一步引起整个基底神经节环路功能的改变：黑质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的 “路易小体”。纹状体内,D1,和,D2,受体出现超敏现象，且密度增加,!,。蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的大量丧失，导致黑质、伏隔核、下丘脑和边缘系统等脑区,NA,含量明显减少。,PD,患者脑中壳核、苍白球等组织中,5,羟色胺,(5-HT),含量也减少。,6,1.,氧化应激反应,2.,谷氨酸毒性,3.,线粒体功能缺陷,4.,细胞凋亡,5.,遗传因素,7,20,世纪,60,年代，利血平动物模型，,6-OHDA,模型,20,世纪,70,年代，旋转模型,20,世纪,80,年代，,MPTP,模型,20,世纪,90,年代，实验性免疫介导的黑质损伤模型,21,世纪，根据研究的目的及方法，选用不同的动物模型进行研究,8,鱼藤酮鼠模型,9,MPTP,模型,10,临床表现,-,一般特点,多在,60,岁后发病，偶有,20,多岁发病者,;,起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧,;,症状常自一侧上肢开始,-,波及同侧下肢,-,对侧上肢及下肢，呈“,N”,字型进展,(65%70%);,25%30%,病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见,11,主要临床表现,主要症状,静止性震颤,肌强直,运动迟缓,姿势步态异常,初发症状：震颤最多,(60%70%),，步行障碍,(12%),、肌强直,(10%),、运动迟缓,(10%),12,小写症,(,micrographia,屈曲体姿,13,传统的帕金森病诊断标准,运动减慢,，,加下列三项中的,1,项,静止性震颤,，,46Hz,强直,：,通常是铅管样或齿轮样，存在于肢体、颈部、或躯干等,姿势不稳,：,排除视觉性、小脑性、深感觉性,排除帕金森综合症,：必要时可以结合左旋多巴实验,/,阿朴吗啡实验。,影像学诊断,：脑部,MRI,、,CT,检查排除其它疾病，,SPECT,及,PET,等检查能够较特异性确诊,PD,。,14,帕金森病的诊断标准,至少具有下列中两项,:,静止性震颤；运动迟缓；齿轮样肌强直；姿势反射障碍,.,但至少包括前,2,项其中之一,.,没有继发性因素,:,如药物,代谢性等,确诊只能靠病理：,黑质色素细胞的缺失和路易氏体，及苍白小体等,15,16,1.,中华医学会神经病学分会,原发性,PD,治疗的建议（,1998,年）,中华神经科杂志，,1999,，,32,：,237-238,2.,中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组,帕金森病治疗指南,中华神经科杂志，,2006,，,39,：,409-452,3.,中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组,中国帕金森病治疗指南（第二版）,中华神经科杂志，,2009,，,39,：,352-355,17,帕金森病的治疗目标,第一目标,:,恢复工作能力,第二目标,:,恢复生活自理能力,第三目标,:,减轻痛苦,18,帕金森病治疗原则,一、综合治疗,药物治疗,手术治疗,康复治疗,心理治疗,二、用药原则,“,剂量滴定,”,“,细水长流、不求全效,”,“,最小剂量达到满意效果,”,;,个体化原则,19,PD,药物治疗,非药物治疗,教育,支持,锻炼,营养,神经保护,（？,Selegiline,),观察,功能损害,无,有,多巴胺受体激动剂,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,+,左旋多巴（,+/-COMT I,）,如果不好，加,COMT I,运动波动的药物调节,药物不能控制,可选择手术,帕金森病治疗程序,认知损害,有,无,MAOBI,、安坦,金刚烷安胺,65,岁,65,岁,20,药物治疗,21,早期,PD,的治疗,何时开始用药,:,疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓给予症状性治疗用药,;,若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。,尽量推迟左旋多巴的治疗减少,L-dopa,代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。,22,多数医生的选择：,在病人发生运动功能障碍时给药。,功能障碍的含义（应个体化）：,症状影响的是优势手还是非优势手,症状影响就业或工作能力,少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者,病人和医生的治疗哲学,23,24,早期,PD,的治疗,首选用药原则,1,、,65,岁的患者且不伴智能减退可选择,:,非麦角类,DR,激动剂,;MAO-B,抑制剂或加用维生素,E;,金刚脘胺，若震颤明显而其他抗,PD,药物效果不佳则可选用抗胆碱能药,;,复方左旋多巴,+,儿茶酚氨,氧位,甲基转移酶,(COMT),抑制剂，即,Stalevo,;,复方左旋多巴一般在、方案治疗效果不佳时加用。,25,早期,PD,的治疗,首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同方案。,若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案；若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退则可首选或方案，或可小剂量应用、或方案，同时小剂量合用方案。,26,2,、,大于,65,岁的患者或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用,DR,激动剂、,MAO-B,或,COMT,抑制剂。,苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力。,早期,PD,的治疗,27,神经保护治疗,目的：是延缓疾病的发展,改善患者的症状。,原则：,PD,一旦被诊断就应及早进行保护性治疗,措施：,单胺氧化酶,B,型抑制剂司来吉兰,多巴胺受体,(DR),激动剂,辅酶,Q10,28,抗胆碱能药,震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：,安坦,(,artane,),：,1-2mg,，,3,次,/d,口服,副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想,青光眼及前列腺肥大患者禁用,29,金刚烷胺,用法,50-100 mg,，,2-3,次,/d,。,对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异动症患者可能有帮助。,肾功能不全、癫痛、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。,30,左旋多巴制剂,-,帕金森病的希望与畏惧,“,左旋多巴,是治疗药物的“,金标准,”；几乎所有帕金森病患者都能从中获益，,它开辟了帕金森病治疗的新时代”,“,但很快人们发现,左旋多巴,治疗帕金森病的“,蜜月期,”是短暂的，而随后而至的副作用是令人畏惧的”,-,王新德,帕金森病,瑞典科学家,Arvid,Carlsson,因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得,2000,年诺贝尔医学生理学奖,31,复方左旋多巴制剂,对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效,左旋多巴,+,苄丝肼,=,美多芭、,HBS,控释剂、美多芭快,左旋多巴,+,卡比多巴,=,帕金宁、息宁,(,Sinemet,),普通剂型：美多芭；控释剂：,HBS,、息宁；弥散型制剂或水剂：美多芭快,32,复方左旋多巴,美多芭标准片（,50/200,）,起效快、半衰期短,从,1/4,片开始,渐增至最低有效剂量,通常不超过,4,片,/,日,息宁控释片（,50/200,）,相对药效时间较长,多用于症状波动的晚期,PD,患者以增加,“,开期,”,生物利用度较低，只相当,于美多芭的,70%,33,DA,受体激动剂,地位：,DR,激动剂为首选药物,尤其对早期年轻患者。,理由：,长半衰期制剂避免对纹状体突触后膜,DR,产生“脉冲”样刺激，可预防或减少运动并发症发生,应用原则：,从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止,34,DA,受体激动剂,副作用与复方左旋多巴相似,症状波动与异动症发生率低,体位性低血压与精神症状发生率高,麦角类：心脏瓣膜病、肺胸膜纤维化,35,DA,受体激动剂,麦角类,溴隐亭,(,bromocriptine,),培高利特,(,pergolide,，协良行,),-,二氢麦角隐亭,(,Cripar,),麦角乙脲,(,lisuride,),卡麦角林,(,cabergoline,),非麦角类,吡贝地尔缓释剂,(,piribedil,，泰舒达）,普拉克索,(,pramipexole,，森福罗）,罗匹尼罗,(,ropinirole,),阿朴吗啡,(APOKYN,，,Apomorphine,),：针剂,罗替戈汀,(,Rotigotine,),：硅树胶透皮贴剂,36,DA,受体激动剂,非麦角类 吡贝地尔缓释剂（,piribedil,，泰舒达）,第一周,50mg/d,或,25mg,每日,2,次,第二周,50mg,每日,2,次,有效剂量,150mg/d,，分,3,次服用,最大剂量,250mg/d,37,DA,受体激动剂,非麦角类 普拉克索（,pramipexole,，,森福罗）,初始剂量,0.125mg,，,3,次,/d,（易产生副作用患者减少为,1-2,次,/d,每周增加,0.125mg,，,3,次,/d,有效剂量,0.5-0.75mg,，,3,次,/d,最大剂量,4.5mg/d,38,DA,受体激动剂,麦角类,-,二氢麦角隐亭,初始剂量,2.5mg,，,2,次,/d,每隔,5d,增加,2.5mg,，分次服用,有效剂量,30-50mg/d,，,3,次,/d,39,MAO,B,抑制剂,国内有司来吉兰，用法为,2.5,5 mg,，每日,2,次，应早、中午服用，勿在傍晚应用，以免引起失眠。,胃溃疡者慎用，禁与,5-,羟色胺再摄取抑制剂,(SSR I),合用。,国内尚未上市的药物有拉扎贝胺,(,lazabemide,),和雷沙吉兰,(,rasagiline,),。,40,COMT,抑制剂,恩托卡朋,(,entacapone,，珂丹,),每次,100,200 mg,，随左旋多巴制剂同时服用，每日最多,1600 mg,；须与复方左旋多巴合用,单用无效。不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。,托卡朋,(,tolcapone,),每次,100,200 mg,，每日,3,次口服，有可能导致肝功能损害，故须严密监测肝功能。,41,通过双重抑制,减少,了左旋多巴在外周的代谢，显著地增加进入大脑的左旋多巴,降低,30-50%,的血浆变异,延长左旋多巴半衰期，升高左旋多巴浓度，获得持续稳定的多 巴胺能刺激作用,Gordin,et al.2002,酶抑制作用机理,42,中期,PD,治疗,在早期阶段,首选,DR,激动剂、司来吉兰或金刚烷胺,/,抗胆碱能药治疗的患者复方左旋多巴治疗,;,首选低剂量复方左旋多巴加大剂量或,DR,激动剂、司来吉兰或金刚烷胺，或,COMT,抑制剂。,43,晚期帕金森病的治疗,改善运动症状,治疗运动并发症,治疗非运动症状,44,PD,晚期主要运动并发症,症状波动：,剂末现象、,“,开,-,关,”,现象,异动症（运动障碍）：,剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍,45,运动并发症的发生机制,多巴胺受体非生理性,“,脉冲样,”,刺激,“,脉冲样,”,的间断给药模式,短半衰期制剂,L-dopa,制剂,疾病的进展加重,：,黑质神经元减少，对,L-dopa,缓冲能力减低，血浆浓度波动，加重多巴胺受体“脉冲样”刺激,多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激，致突触可塑性改变、基因和蛋白表达失调、基底核输出神经元放电模式改变,46,运动并发症的发生机制,多巴胺受体非生理性,“,脉冲样,”,刺激,过去关注最多的是多巴胺血浆浓度,“,脉冲样,”,波动中的剂峰,近年发现运动并发症的发生与其反复出现的,“,谷底,”,有关,47,Increasing the dose of conventional,levodopa,does not prevent deep troughs,Plasma,levodopa,troughs,Hnninen,et al.,Mov,Disord,2007;22(Suppl 16):S87,Levodopa/carbidopa,;100/25 mg;four-times daily,3.5 hourly,(n=10),Levodopa/carbidopa,;150/37.5 mg;four-times daily,3.5 hourly,(n=10),Time(hours),Mean plasma,levodopa,concentration(,ng/mL,),0,2,6,6,8,10,12,14,16,0,500,1000,1500,2000,4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,500,1000,1500,2000,48,Increasing dose frequency of conventional,levodopa,does not address the problem of deep troughs,Levodopa/carbidopa,100/25 mg;four-times daily,3.5 hourly,(n=10),Levodopa/carbidopa,100/25 mg;five-times daily,3 hourly,(n=9),Time(hours),Mean plasma,levodopa,concentration(,ng/mL,),Plasma,levodopa,troughs,Hnninen,et al.,Mov,Disord,2007;22(Suppl 16);S87,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,500,1000,1500,2000,0,2,4,8,10,12,14,16,0,500,1000,1500,2000,6,49,Controlled-release levodopa does not avoid deep troughs or prevent motor complications,Stocchi.Expert Opin Pharmacother 2006;7(10):1399,Plasma levodopaconcentration(ng/mL),200 mg,Time(hours),19,17,15,13,11,9,7,2000,1500,1000,500,0,Delayed ON-time,due to erratic,absorption,Trough,Probability of developing motor complications after 5 years of levodopa therapy,Probability,Treatment,25,20,15,5,0,Immediate release,Controlled release,10,21.8,20.6,p=NS,NS=non-significant,Koller et al.Neurology 1999;53(5):1012,50,Oral levodopa,L-dopa infusion,Plasma levodopaconcentration(ng/mL),0,1000,2000,3000,4000,5000,4,10,6,12,8,2,Time(hours),Enteral infusion reverses motor complications by avoiding deep troughs in plasma levodopa levels,0,OFF-time(hours/day),Dyskinesia score(AIMS),1,2,3,4,5,6,7,8,9,*,p,0.001,AIMS=Abnormal Involuntary Movement Score,*,*,Deep troughs in plasma L-dopa,Stocchi et al.Arch Neurol 2005;62(6):905,After 6 months treatment(n=6),L-dopa methylester infusion 250 mg/ml12 hs at initial rate of 125 mg/h(n=1),51,Avoiding deep troughs is key to avoiding motor complications,Levodopa infusion versus conventional levodopa:,Significantly higher trough levels(minimum plasma levodopa concentrations C,min,),bioavailability(area under the curve)and maximum plasma levodopa concentrations(C,max,),Stocchi et al.Arch Neurol 2005;62(6):905,Plasma levodopaconcentration,Time,Minimum threshold,Smooth plasma levodopa levels may not be as important as maintaining plasma levels above a minimum threshold,Oral levodopa,Levodopa infusion,Deep troughs in plasma levodopa,L-dopa infusion,Oral levodopa,52,对 策,Avoiding pulsatile stimulation of the dopamine receptors,持续的多巴胺能刺激（,CDS,）概念,方法有多种,实用性强、效果佳的方法为选用,多巴胺受体激动剂,首选,DR,激动剂，尤其初期年轻患者,（欧美治疗指南首选、中国推荐首选）,53,DA,受体激动剂,主要理由：,长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜,DR,产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症的发生,54,DA,受体激动剂,常用多巴胺受体激动剂的半衰期比较,药物,T,1/2,（,hrs),溴隐亭,3-8,甲基多巴肼,/,左旋多巴,1-1.5,培高利特,7-16,普拉克索,8-12,罗匹尼罗,6-8,吡贝地尔,21,55,运动并发症治疗,症状波动的治疗,症状波动,的处理原则,56,运动并发症治疗,57,运动并发症治疗,“,开,-,关,”,现象的处理：困难,服,多巴胺受体激动剂,微泵持续输注,L-dopa,甲酯、乙酯或,多巴胺受体激动剂,58,外科治疗,59,外科手术的适应症,（,1,）患典型的帕金森病，曾对左旋多巴制剂有效。,（,2,）经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍合并症，调整药物亦无法改善。,(3),病史至少,5,年以上。,(4,）没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩。,60,手术治疗帕金森病,毁损术,-,基本淘汰,丘脑切开术、苍白球切开术、丘脑底核毁损术,电刺激术,-,成熟技术：,VIM,Gpi,STN,移植术,-,在实验中，人胚胎多巴胺能细胞、干细胞,移植,61,PD,的药物和手术的协同治疗是,目前世界医学界已经取得的共识,脑立体定向手术 基底节核团毁损术仍是目前外科治疗,PD,的主要方法。该法定位准确是关键，选择不同靶点对临床症状改善程度不同。,深部脑刺激术,(DBS),用立体定向技术把电极植入丘脑底核或腹正中核或苍白球内侧部,3,个部位，以高频电流刺激靶点区，达到治疗目的。,62,现在的手术靶点：,Gpi,、,STN,现在的手术靶点：,苍白球腹内侧核（,Gpi),丘脑（,Vim,),丘脑底核（,STN,）,63,Activa,TM,运动控制系统,64,康复与心理治疗,科普,教育,心理疏导,支持,营养,锻炼,PD,治疗中不容忽视的重要措施,65,