自身免疫性脑炎我国专家共识解读精华.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,自身免疫性脑炎中国专家共识,2023,解读,第1页,临床医生面对旳问题：,一项基于,California 1500,例脑炎患者旳调查显示：,16%,旳患者找到了确切旳发病机制（重要是感染性脑炎）,13%,旳患者存在也许旳发病机制,8%,存在非感染性病因,2/3,旳患者病因不明,第2页,边缘性脑炎,(Limbic Encephalitis,，,LE),累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等,边缘结构,，急性或亚急性起病，临床以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作等为特点的中枢神经系统,炎性疾病,。,自身免疫性脑炎,(,Au,to,imm,une,E,nc,ep,ha,li,tis,，,A,E,）,机体对,神经元抗原,成分的异常免疫反应所致的中枢神经系统,炎性疾病,，在病因不清的快速进展性认知和行为障碍疾病中，,AE,作为,可治,性疾病占有着重要的位置。,第3页,LE旳临床类型,病毒感染性LE,(limbic encephalitis caused by virus infetion),自身抗体介导性LE,(autoantibody-mediated limbic encephalitis AMLE),自身免疫疾病伴随的LE,(limbic encephalitis with autoimmune disease),对边沿性脑炎旳再结识,.,中国神经免疫学和神经病学,.2023.6(18):391-395,第4页,AMLE,抗细胞内抗体相关的,LE,抗,Hu,抗体相关的,LE,抗,Ma2,抗体相关的,LE,抗脑衰蛋白反应调节蛋白,-,5(CV2,/,CRMP5),抗体相关的,LE,抗,Ri,抗体相关的,LE,抗两性蛋白抗体相关的,LE,抗细胞表面抗体相关的,LE,抗电压门控性钾通道,(VGKC),复合体抗体相关的,LE,抗,GABAR,抗体相关的,LE,抗,AMPAR,抗体相关的,LE,抗,NMDAR,抗体相关的,LE,第5页,中国实用内科杂志 202023年11月第32卷第11期,第6页,特异性抗原抗体相关性,AE,中枢神经系统副肿瘤综合征,抗,Hu,抗体相关脑炎,抗,Yo,抗体相关脑炎,抗,Ri,抗体相关脑炎,抗,NMDA,受体脑炎,抗,AMPA,受体脑炎,抗,GABA,B,受体脑炎,抗,LGI1,受体脑炎,.,非中枢神经系统副肿瘤综合征,桥本脑病,狼疮脑病,抗,NMO-IgG,相关脑病,干燥综合症相关脑炎,非特异性抗原抗体相关性,AE,神经系统结节病,白塞氏病,ADEM,原发性中枢神经系统血管炎,第7页,脑病,脑炎,自身免疫,性脑炎,(AE),副肿瘤性,AE,副肿瘤性,边缘性,脑炎,脑实质弥漫性或多发性炎性,病变导致旳神经功能障碍,自身免疫机制,介导旳脑炎,AE,合并,有关肿瘤,副肿瘤,AE,中符,合边沿性脑炎,旳特点,第8页,本共识重要对抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体有关旳,AE,予以讨论。,自身免疫性脑炎有关旳抗神经细胞抗体,第9页,2005,年,Vitaliani,首先报道的一种免疫性脑炎，但当时并未发现抗,NMDA,受体抗体,。,2007,年,Dalmau,等报道了在病人的血清及脑脊液中发现了抗,NMDA,受体抗体，将其定义为一种新型脑炎,。,2011,年,Dalmau,报道了,3,年内,100,例病人，说明该病不是一种罕见疾病,。,Dalmau J,et al.Paraneoplastic anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma.Ann Neurol 2023;61:2536.,Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,Rosenfeld MR,Balice-Gordon R.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis.Lancet Neurol 2023;10:6374.,第10页,1 临床分类,抗,NMDAR,脑炎,AE,的最主要类型，临床表现符合,弥漫性脑炎,，与典型的边缘性脑炎有所不同。,边缘性脑炎,主要症状：精神行为异常，癫痫发作、近记忆力障碍；,脑电图与神经影像学符合边缘系统受累；,脑脊液提示,炎性改变,，,特异性抗体阳性,。,其他,AE,综合征,Morvans syndrome,抗,GABA,A,R,抗体相关脑炎,抗多巴胺,2,型受体（,D2R,）相关,基底节脑炎,第11页,2 临床体现,前驱症状与前驱事件,抗,NMDAR,脑炎常见：发热、头痛；,抗,NMDAR,脑炎可发生于单纯疱疹病毒性脑炎等,CNS,病毒感染之后。,主要症状,精神行为异常、认知障碍、近记忆力下降；,癫痫发作；,言语障碍；,运动障碍与不自主运动：肢体震颤、角弓反张；,意识水平下降与昏迷；,自主神经功能障碍：窦速、窦缓、中枢性发热等。,第12页,其他症状,睡眠障碍：可有各种形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱；,CNS,局灶性损害：相对少见，包括共济失调、复视、肢体瘫痪；,周围神经和神经肌肉接头受累：抗,CASPR2,抗体相关的,Morvans syndrome,可见神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现，抗,GABA,B,R,相关边缘性脑炎可见肌无力综合征。,第13页,推荐意见,抗神经元表面蛋白抗体相关,AE,包括抗,NMDAR,脑炎、边缘性脑炎与其他,AE,综合症三类,AE,合并肿瘤者属于副肿瘤性,AE,抗,NMDAR,脑炎常表现,为症状多样且全面的弥漫性脑炎,抗,LGI1,抗体、抗,GABA,B,R,抗体与抗,AMPAR,抗体相关脑炎主要累及边缘系统,第14页,3 诊断流程与诊断原则,3.1 AE,旳诊断流程,诊断,临床表现,神经影像,电生理,实验室检查,第15页,AE,旳临床评估程序,病史,性别、年龄、职业、居住地、动物接触史,基础疾病、肿瘤病史、手术史、疫苗接触史、免疫状态,现病史：起病时间、病程时相特点、主要症状与伴随症状、系统性症状,体征,神经科体征：高级神经功能、脑干、小脑、锥体外系体征和脑膜刺激征等局灶性体征、一般内科体征,临床评分：改良,Rankin,评,分、格拉斯哥昏迷评分,血液检查,血常规、生化、红细胞沉降率、甲状腺功能、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗核抗体等,X,线与超声,胸片、胸部,CT,、盆腔,CT,和,（或）超声、睾丸超声,第16页,AE,旳临床评估程序,脑电图,脑电图（含蝶骨电极、视频脑电图），必要时行同步视频多导睡眠图,神经影像学,头,MRI,（平扫与增强）,PET,头与全身,PET,（必要时）,脑脊液检查,压力、细胞计数与细胞学、生化、寡克隆区带；合理的感染病原体检测,抗神经元抗体,建议脑脊液与血清同时检测,第17页,3.2 AE,诊断条件,3.2.1,临床表现：,急性或者亚急性起病,(5106/L),；或者脑脊液细胞学呈,淋巴细胞性炎症,；或者脑脊液寡克隆区带阳性。,神经影像学或者电生理异常：,MRI,边缘系统,T2,或者,FLAIR,异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的,T2,或者,FLAIR,异常信号,(,除外非特异性白质改变和卒中,),；,PET,边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和,(,或,),基底节的高代谢；,EEG,异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电,(,位于颞叶或者颞叶以外,),，或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。,与,AE,相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗,NMDAR,脑炎合并畸胎瘤。,第19页,3.2 AE,诊断条件,3.2.3,确诊实验：,抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法,(,indirect immunofluorescence assay，IIF,)。,CBA,：基于细胞底物的实验,(,cell based assay),，采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为,11,与,110,TBA,：基于组织底物的实验,(,tissue based assay),，采用动物的脑组织切片为抗原底物。,第20页,3.3,诊断原则,可能的,AE,：,符合上述诊断条件中的第,1,、第,2,与第,4,条,确诊,的,AE,：,符合上述诊断条件中的第,1,4,条。,第21页,推荐意见：,症状,脑脊液检查,神经影像学,脑电图,抗体检测,体征,第22页,4,各型,AE,旳临床特点、诊断要点与鉴别诊断,4.1,抗,NMDAR,脑炎,4.1.1,临床特点：,儿童、青年多见，女性多于男性。,急性起病，一般在,2,周至数周内达高峰。,可有发热和头痛等前驱症状,。,主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍,/,缄默、运动障碍,/,不自主运动，意识水平下降,/,昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。,CNS,局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。,第23页,4.1.2,实验室检查：,脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高，,超过,300mmH,2,O,者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过,10010,6,/L,，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，,OB,阳性，,抗,NMDAR,抗体阳性,。,头颅,MRI,：可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状,FLAIR,和,T2,高信号；部分患者可见边缘系统病灶，病灶分布也可超出边缘系统的范围；少数病例兼有,CNS,炎性脱髓鞘病的影像学特点，大脑白质或者脑干受累。,PET,可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。,脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常,刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者,。,肿瘤学：,卵巢畸胎瘤,在青年女性患者中较常见，在重症患者中比例较高，卵巢超声和盆腔,CT,有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。,第24页,4.1.3,诊断标准：,根据,Graus,与,Dalmau,标准,(2016,年,),，确诊的抗,NMDAR,脑炎需要符合以下,3,个条件：,下列,6,项主要症状中的,1,项或者多项：精神行为异常或者认知障碍；言语障碍；癫痫发作；运动障碍,/,不自主运动；意识水平下降；自主神经功能障碍或者中枢性低通气。,抗,NMDAR,抗体阳性：建议以脑脊液,CBA,法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了,CBA,结果阳性，还需要采用,TBA,与培养神经元进行,IIF,予以最终确认，且低滴度的血清阳性,(110),不具有确诊意义。,合理地排除其他病因。,第25页,4.2,抗,LGI1,脑炎,4.2.1,临床特点：,多见于中老年人，男性多于女性。,多数呈急性或者亚急性起病。,主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。,癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以树毛发作多见；面,-,臂肌张力障碍发作,(FBDS,),是该病特征性发作症状；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。,部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征,(,顽固性低钠血症,),等。,第26页,4.2.2,辅助检查：,脑脊液检查：多数患者腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。,头颅,MRI,：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧,(,杏仁体与海马,),异常信号，部分可见杏仁体肥大，以,FLAIR,像敏感，部分患者可见基底节区异常信号。,PET,可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢,。,脑电图：,FBDS,发作期脑电图异常比例仅占,21%,30%,，,FBDS,发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。,第27页,4.2.3,诊断要点,：,急性或者亚急性起病，进行性加重。,临床符合,边缘性脑炎,，或者表现为,FBDS,。,脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。,头颅,MRI,：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。,脑电图异常。,血清和,(,或,),脑脊液,抗,LGI1,抗体阳性,。,第28页,4.3,抗,GABA,B,R,抗体有关脑炎,4.3.1,临床特点：,主要见于中老年，男性多于女性。,急性起病，多在数天至数周内达高峰。,主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。,严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。,少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。,第29页,4.3.2,实验室检查：,脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。,头颅,MRI,：多数患者头颅,MRI,可见双侧或者单侧的颞叶内侧,(,海马、杏仁体,),病灶。,脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。,肿瘤学检查：约,1/3,患者合并,小细胞肺癌,，这部分患者可有抗,Hu,抗体阳性，胸部,CT,与,PET,可提示肺部恶性肿瘤,。,第30页,4.3.3,诊断要点,：,急性起病，进行性加重。,临床表现符合,边缘性脑炎,。,脑脊液淋巴细胞轻度升高或者白细胞数正常。,头颅,MRI,：,双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号；或者未见异常。,脑电图异常。,血清和,(,或,),脑脊液,抗,GABA,B,R,抗体阳性,。,第31页,5 鉴别诊断,感染性疾病,病毒性脑炎、梅毒、细菌、真菌和寄生虫感染等,抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，试用阿昔洛韦,少数单疱脑炎后期出现感染后,AE,代谢性与中毒性疾病,Weinicke,脑病、肝性脑病、肺性脑病,中毒性脑病,放射性脑病,桥本脑病,同时存在抗神经元表面抗体，可视为确诊的,AE,抗神经元抗体阴性，可视为可能的,AE,第32页,CNS,肿瘤,大脑胶质瘤病,原发,CNS,淋巴瘤,转移癌,遗传性疾病,线粒体脑病,甲基丙二酸血症,肾上腺脑白质营养不良,神经系统变性病,路易体痴呆,多系统萎缩,遗传性小脑变性,第33页,6 治疗,免疫治疗,对症治疗,支持治疗,康复治疗,抗肿瘤治疗,第34页,一线,免疫治疗,糖皮质激素,免疫球蛋白,血浆置换,二线,免疫治疗,利妥昔单抗,环磷酰胺,长效,免疫治疗,吗替麦考酚酯,硫唑嘌呤,第35页,抗,NMDAR,脑炎患者,肿瘤阳性,切除肿瘤,激素,+IVIg,或激素,+,血浆互换,口服激素减量每年肿瘤排查,肿瘤阴性,激素,+IVIg,或激素,+,血浆互换,口服激素减量长程免疫治疗每年肿瘤排查,二线免疫治疗：,利妥昔单抗,或静脉环磷酰胺、,口服激素减量,长程免疫治疗,每年肿瘤排查,其他免疫治疗,长程免疫治疗,肿瘤排查,效果良好,效果良好,效果良好,效果差、无效,效果差、无效,酌情反复一线免疫治疗,第36页,糖皮质激素,甲泼尼龙,500-1000 mg/d,3,；,后减量为甲泼尼龙,40-80 mg/d,，静脉,2,周；或改为口服强的松或甲泼尼龙,1 mg/kg/d,2,周,每,2,周减,5mg;,轻症患者可以直接采用口服激素。口服激素总疗程,6,个月左右。在减停激素过程中评估脑炎的活动性。,IVIg,总剂量,2g/,kg,，分,3-5d,静脉滴注；,重症患者，建议与激素联用，可每,2-4,周重复应用；,重复或者多轮,IVIg,适用于重症,AE,患者和复发性,AE,患者。,第37页,血浆交换,可与激素联合使用；,在静脉注射免疫球蛋白之后不宜立即进行血浆交换；,血浆交换可能难以作用于鞘内自身抗体合成；,对于脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性的病例，血浆交换疗效有待证实。,利妥昔单抗,按,375 mg/m,2,体表面积静脉滴注，每周,1,次，根据外周血,CD,20,阳性的,B,细胞水平，共给药,3-4,次，至清除外周血,CD,20,细胞为止。,如果一线治疗无显著效果，可以在其后,1-2,周使用利妥昔单抗。,第38页,环磷酰胺,按,750 mg/m,2,体表面积，溶于,100 ml,生理盐水，静脉滴注，时间超过,1h,，每,4,周,1,次。病情缓解后停用。,吗替麦考酚酯,口服剂量,1000-2000 mg/d,，,至少,1,年。用于复发、一线免疫治疗效果不佳的,AE,患者，以及肿瘤阴性的重症抗,NMDAR,脑炎患者。,硫唑嘌呤,口服剂量,100 mg/d,，至少,1,年。主要用于预防复发。,第39页,6.2,肿瘤的治疗,抗,NMDAR,脑炎患者发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。,未发现肿瘤且年龄,12,岁的女性抗,NMDAR,脑炎患者，建议病后,4,年内每,6-12,个月进行一次盆腔超声检查。,AE,患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。,在抗肿瘤治疗期间一般需要维持对,AE,的免疫治疗，以一线免疫治疗为主。,第40页,6.3,癫痫的控制,AE,的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮卓类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。,终止癫痫持续状态的一线抗癫痫药物包括地西泮静脉推注或者咪达唑仑肌肉注射；,二线药物包括静脉用丙戊酸钠；,三线药物包括丙泊酚与咪达唑仑。,第41页,6.4,控制精神症状,可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物。,需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系的不良反应等；,免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。,第42页,推荐意见,作为一线免疫治疗，糖皮质激素与,IVIg,适用于多数患者。对重症患者可以重复使用,IVIg,。,利妥昔单抗作为二线免疫治疗的主要选择，可酌情用于一线免疫治疗无效的重症患者,对于复发与难治性病例，可应用吗替麦考酚酯等口服免疫抑制剂。,超说明书用药须履行医学伦理与药事程序。,第43页,7 预后,总体预后良好。,80%,左右的抗,NMDAR,脑炎患者功能恢复良好,患者早期接受免疫治疗或者非重症患者预后较好。,重症抗,NMDAR,脑炎患者平均,ICU,治疗周期为,1-2,个月，病死率,2.9-9.5%,，少数患者完全康复需要,2,年以上。,抗,LGI1,抗体相关脑炎患者病死率为,6%,。,抗,GABA,B,R,抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差,第44页,8 复发,症状好转或者稳定,2,个月以上而重新出现症状，或者症状加重视为复发。,抗,NMDAR,脑炎患者复发率为,12.0-31.4%,，可以单次复发或者多次复发，复发间隔平均为,5,个月，通常复发病情较首次发病时轻。,肿瘤阴性患者和未应用二线免疫治疗患者复发率较高。,第45页,第46页,