乙型肝炎的诊断与治疗.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,乙型肝炎流行、诊断与预防,中山大学,孙逸仙纪念医院,乙肝改变人生,！,第一部分,新闻：首次乙肝患者认知现状调查公布,作为世界第一的乙肝大国，我国约有1.2亿人携带乙肝病毒，其中慢性乙肝病人3000万。,2005年，中华医学会发布了我国首次对这一特殊群体进行的认知现状调查。通过在北京、武汉等六个城市随机抽取425名乙肝患者进行面对面访谈发现，我国六成乙肝患者饱受乙肝之累，他们的生活也因此彻底改变。,约有60的患者在得知自己患上乙肝后，原先的生活习惯彻底改变,有的人不敢和家人共餐,有的病人时刻害怕自己的疾病会传染给家人,还有的人担心家人会因此歧视或冷淡自己,一半的患者在朋友知道他们的病情后被疏远,三分之一患者的社交生活受到了影响,调查显示:,47的患者担心单位发现他们患有乙肝后会失去工作,48的患者在被诊断为乙肝后经常缺勤,52的患者由于乙肝失去了获得理想工作和学习的机会。,一、定 义,病毒性乙型肝炎,是由HBV引起的，以肝脏炎症为主要病变并可引起多种器官损害的一种传染病。,世界上 20亿人 感染过 HBV,约 4亿 慢性HBV感染者,75%为亚洲人,25-33%患肝硬化或肝癌,每年约100万人死于HBV感染,其中50-85%为中国人,HBV感染的严重性,人类死亡原因的第9位,乙型肝炎的危害性,全球约有3-4亿人携带乙肝病毒,是慢性肝炎和肝硬化的主要原因,是80%的肝细胞癌的直接病因,是仅次于烟草的第二大人类肿瘤病因,乙型肝炎的危害性,我国的肝癌患者中有90%左右有乙肝感染的背景,每年约有100万新生儿由于母亲为HBV携带者而感染HBV，其中有相当数量将会发展为肝炎、肝硬化和肝癌。,世界卫生组织估计，全球HBV 感染者达4亿人，而每年因乙肝死亡的人数高达100万。,我国是乙肝大国，HBsAg携带率达8-15%。,目前全国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，现患乙肝2800万-3000万，现患率为2770/10万,中国有一半以上的人口经受HBV感染，占全世界肝炎的80%。而且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。,世界卫生组织（WHO）已把乙型肝炎列为世界第九死因,。,乙型肝炎的病因HBV,HBV颗粒，又称Dane颗粒，直径42nm。,抵抗力：,耐受604小时及一般消毒剂；10010分钟，6510小时可灭活。3032可保存6个月，-20可保存15年。,HBV的抵抗力,HBV对外界环境抵抗力较强，30-32时可存活至少6个月，在-20时可存活15年。,60加热1h，98加热1min，乙醚或pH2.4处理6h均不能完全灭活HBV。,在121高压20min、100干烤1h、100直接煮沸2min、0.1%高锰酸钾2-5min、1:4000甲醛37 72h、2%戊二醛10min、5%石炭酸和来苏尔15min、0.5%过氧乙酸、3%漂白粉溶液、5%次氯酸钠和,环氧乙烷等处理可灭活HBV。,灭活后的HBV无感染性，但免疫原性仍可保留。,乙型肝炎病毒感染的结局,、隐性感染病毒被清除,、急性感染完全恢复病毒被,清除,慢性化 病毒贮存体内,、慢性感染.,急性乙肝感染至恢复典型的血清学过程,滴度,症状期,HBeAg,anti-HBe,anti-HBc IgG,anti-HBc IgM,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,暴露后周数,乙型肝炎病毒感染的结局,、,慢性感染,慢性携带者,无症状,HBV,感染,慢性肝炎,伴有明显的肝功能,损害,肝炎肝硬化,长期或反复肝损害,的结果,肝细胞癌,最严重的最后结局,HBV携带者典型的血清学过程,滴度,anti-HBc IgM,anti-HBc IgG,-,HBsAg,急性,(6 months),HBeAg,慢性,(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,数年,暴露后周数,不同年龄乙肝病毒感染的临床后果,显性感染,慢性感染,感染时的年龄,慢性感染（%）,显性感染(%),Birth,1-6,月龄,7-12月龄,1-4岁,较大儿童和成人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙肝感染年龄与变成携带者的机率,感染年龄 HBV携带者的机率,出生 90%,1-6月龄 80%,7-12月龄 60%,1-4岁 35%,较大儿童和成人 10%,乙型肝炎的致命性转归,重型肝炎,肝炎肝硬化,肝细胞癌,慢性HBV感染,HBsAg+HBsAg,HBeAg+HBeAg,抗,HBc+,抗,HBc,HBeAg+HBeAg 非活动性 抗HBs 抗HBs+抗HBs,慢乙肝 慢乙肝 携带者,(Occult HBV Infection),DNA阳性率高,HBsAg 很低,DNA阳性率中等,可能已恢复,仍有低水平DNA,DNA阳性率低,感染已恢复,标志物消失,极少为变异株,不产生标志物,Conjeevaram HS et al.Hepatology 2001;34(1):204,Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120:1828,Hu KQ.,J viral Hepatitis 2002;,9(4):243,疾病谱的多样性,HBV,感染的确认,血清免疫学检测：HBV抗原抗体系统(乙肝两对半等）,分子生物学检测：HBV DNA的检测（PCR法，斑点杂交法，定量技术，bDNA技术等）,肝组织内HBV指标的检测,常用乙肝血清学检测指标的意义,sAg sAb eAg eAb cAb 意 义,+-+-+HBV复制活跃，传染性强；慢肝易迁延,+-+携带者，传染性弱；急性恢复期,+-+携带者，传染性弱；急性期,-+既往感染；急性恢复窗口期,-+近期感染；急性恢复期，少数有传染性,-+-+感染已恢复，有免疫力,-+-+感染已恢复；急性恢复期,-+-乙肝疫苗免疫成功,+-+携带者，前C区变异，传染性强；急性恢,复,同一对象在不同时期可出现不同结果,特殊类型HBV感染,HBsAg阴性的现症感染,单项抗-HBc阳性感染,变异株（pre-C、YMDD等）感染,怎样早期发现肝炎,肝炎病人如能在早期自我发现，不仅能得到及时治疗，而且可以减少传播的机会。,一、近半个月至6个月内曾与肝炎患者密切接触，吃过半生不熟的海产贝类食物，或输过血、注射过血浆、白蛋白、人血或胎盘球蛋白等；有过不洁性接触；用过消毒不严格的注射器，接受过针灸、文身、拔牙和手术等，即有被传染上肝炎的可能。,二、近期全身疲乏无力、食欲减退、恶心呕吐、厌油腻、腹胀、肝区痛、小便如浓茶样等，经休息后上述症状仍持续不好转，而又找不到其他原因时，就应考虑到患肝炎的可能性。如发现肝肿大，尤其是有黄疸，应当高度怀疑患肝炎的可能。,三、有自觉症状和体征者应迅速做必要的化验检查，同时查血清转氨酶，如果升高，患肝炎的可能性更大。此时，应进一步做肝炎病毒方面的抗原及抗体检查，以确诊为哪一类型肝炎。,二、乙型肝炎的流行,全球HBV流行现状,HBsAg流行率,:,北美和西欧 俄罗斯、东欧 1.2,亿,乙型肝炎病人 约,2800,万,年发病率,230/10,万,HBV,相关死亡人数,27.3,万,/,年（,35,万,）,我国乙型肝炎的流行情况(1),我国两次大规模流调结果：,HBsAg,流行率,平均为,8.83%(1978,年,RPHA),和,9.75%(92,年,RIA),；,HBV,总感染率约,57.63%,，据此,估计：,HBV,总感染人数,7,亿；,HBsAg,携带者：,1.2,亿人；,其中有,2,千万人将死于与乙型肝炎有关的,肝脏疾患。,我国乙型肝炎的流行情况(2),乙肝患病率约1000/10万,与HBV感染有关的死亡率23/10万,其中肝癌13/10万,根据传染病报告和疾病监测网统计:,急性肝炎年发病约270万,其中乙肝占10%30%，,乙肝年发病率22.5/10万72.5/10万。,病毒性肝炎分型报告发病数,1990-1997,各省（市、自治区）HBsAg流行率（1992,）,省份 流行率(%)省份 流行率(%),河北 4.49 西藏 17.40,青海 8.17 河南 11.90,内蒙古 6.42 湖北 11.07,北京 4.69 上海 7.39,山西 6.44 四川 10.48,新疆 6.96 辽宁 12.99,吉林 8.52 宁夏 12.24,云南 6.78 广西 13.63,山东 7.49 浙江 10.88,甘肃 7.91,广东 17.85,陕西 9.08 湖南 7.67,天津 5.68 福建 17.09,贵州 5.67 江西 15.48,黑龙江 10.60 海南 17.83,江苏 6.59 安徽 7.74,合计:9.72 调整率:9.75,我国乙型肝炎流行病学特征,总 HBsAg流行率 9.75%(4.49%-18.85%),地理分布:长江以南 10.85%,长江以北 8.54%,农 村 10.49%,城 市 8.08%,东部沿海 11.12%,西部边疆 8.71%,HBsAg,(+),者中HBeAg,(+),31.94%,HBsAg的年龄、性别分布,HBsAg流行率的年龄分布,HBV感染标志的性别分布（%）,92年95年调查结果,性别,HBsAg HBsAb HBcAb HBVm,男,11.33 27.48 52.49 60.44,女,8.23 28.88 50.06 58.00,合计,9.72 28.21 51.23 59.17,HBV感染标志的民族分布（%）,民族 HBsAg HBsAb HBcAb HBVm,壮族 12.88 30.87 65.05 70.79,藏族 12.68 8.93 56.58 59.65,汉族 9.80 29.15 51.52 59.77,回族 8.71 26.49 52.27 58.83,蒙族 5.12 14.88 33.06 37.36,维族 2.07 13.04 25.12 28.30,其他 9.00 21.54 48.77 54.85,HBsAg的亚型分布,（1979年）,我国HBsAg亚型以：,adr(59.6%)为主，adw(34.2%)、ayw(5.1%）,亚型的地理分布：,长江以北adr为主，江南ayw增多，少数地区占优势。,ayw仅见于西藏、新疆和内蒙的少数民族,。,有色人种的HBsAg的流行率高于白种人，黄种人高于其它肤色的民族。,HBV流行的职业分布,因暴露于HBV的频率和强度不同使不同的职业人群HBV感染率有一定差异,调查发现医务人员（血液透析、外科、口腔科、化验室）的HBsAg携带率和乙型肝炎发病率比一般人群高。,妓女（暗娼）、犯人中HBV感染标志的流行率在我国高达85%以上。,我国HBV流行状况,1.地区分布,各地人群HBsAg阳性率存在的差异，以中南区最高，依次为华东、西南、东北、西北、华北等地。农村高于城市，少数民族高于全国平均水平。,我国HBV流行状况,2.,时间分布,乙型肝炎的发病无明显季节性。一年四季均有散发病例发生。,3.性别分布,我国男性的HBsAg阳性率明显高于女性。,但抗-HBs的流行率则女性高于男性。,4.年龄分布,HBV感染率在年龄分布上呈两个高峰。第一峰：10岁前；第二峰：30岁40岁。45岁后流行率逐渐下降，60岁降至最低。,我国HBV流行状况,5.,职业分布,国外：医务人员、托幼机构儿童、静脉药瘾者、妓女、男同性恋者HBV感染率较高。,国内：医务人员感染率并不高，但抗-HBs阳性率则高于全国平均水平。有报道显示，医护学生毕业后两年HBV感染率明显升高。,6.家庭聚集性,调查19421户家庭，HBsAg阳性户占27.3%。,乙型肝炎的传染源,HBV存在于现症感染者的血液和体液中。主要的传染源有两类:,HBV携带者：由于无症状，感染者不易被发现。病情稳定，HBV的复制状态也相对保持稳定。,病人：轻症病人和无黄疸病人更重要。,传染性大小的判定,反映HBV复制指标：HBeAg、HBV DNA、DNAP、PHSR。,在血中检出上述指标的任一项或多项，则说明传染性较强。部分病人由于其感染的HBV DNA前C区变异，血中HBeAg阴性，而HBV DNA和DNAP阳性，则提示仍有传染性。,乙肝病人作为传染源的流行病学意义,急性乙肝病人,潜伏期后期既有传染性,发病后作为传染源的意义降低,慢性乙肝病人,传染性与肝脏病变程度无关,与血中HBsAg滴度相关与HBV复制活跃程度有关。,ASC作为传染源的流行病学意义（1）,我国无症状HBV携带者数量多、分布广、活动性大；大多数人携带病毒时间长，,是我国的乙肝传播的最主要传染源,。,ASC作为传染源的流行病学意义,影响ASC的传染源作用和传播机制的因素,HBsAg和HBeAg、HBV-DNA等指标是否同时阳性，即传染性与病毒复制活跃程度呈正相关。,职业,性别,乙型肝炎的,传播途径,经血液传播（胃肠外传播）,包括：医源性传播,性接触传播,母婴传播,日常生活接触传播,经口传播,虫媒传播？,空气飞沫传播？,母婴传播,1.宫内感染,2.分娩期产道感染,3产后感染,传播效率的影响因素,HBV浓度,HBV进入量,传播途径,暴露时间,暴露者的易感性,人群易感性,人类对HBV普遍易感。,三、乙型肝炎的预防控制,乙型肝炎的控制,、传染源管理,乙型肝炎病人的管理,无症状HBV携带者的管理,献血员管理,乙型肝炎的控制,、切断传播途径,预防医源性传播,阻断母婴传播,加强血制品的管理,其他卫生消毒措施,乙型肝炎的控制,、保护易感人群,1.乙型肝炎疫苗的应用,预防乙型肝炎最有效的手段,乙型肝炎防治方面的最大突破,乙型肝炎疫苗的应用,疫苗的种类,血源疫苗：最早使用，现已少用,基因工程疫苗：安全性更好，正在大力推广,DNA疫苗：研制中，应用更方便,乙肝疫苗,血源乙肝疫苗,基因工程乙肝疫苗,基因工程疫苗的优点：,安全性有保障,可大规模的生产并供临床使用,价格较便宜，接种者易于接受,免疫原性与血源疫苗相似,我国乙肝防治策略,我国于92年1月1日起将乙型肝炎疫苗纳入国家计划免疫管理,按计划免疫对全体新生儿进行乙肝疫苗免疫接种,未接种乙肝疫苗的学龄前和学龄儿童均应接种乙肝疫苗,乙肝高危职业的易感者进行乙肝疫苗接种,乙型肝炎疫苗的应用,接种的实施,把握时机：暴露前、暴露后,剂量选择：,基因疫苗：510g/支,血源疫苗：1030g/支,接种程序,0-1-6 方案,0-1-2 方案,接种的部位：,接种的部位,包括肌肉、皮下和皮内。,肌肉注射以上臂三角肌为宜。,婴儿，接种大腿前外侧肌肉。,不推荐皮内接种。,接种剂量,基因工程疫苗：101010g,10 5 5g,乙型肝炎疫苗的应用,接种效果的考核,个体考核检测抗-HBs,群体考核人群HBV感染率的动态调查,接种后免疫力的维持与加强注射时间,接种后免疫力可维持至少9年,加强注射时间：35年后,加强注射前最好检测抗-HBs,接种后的效果,接种疫苗后，抗-HBs10mIU/ml，具有保护作用。,抗-HBs阳转率第1针后约为3048，第2针后为7891，第3针后13个月可达96以上。,重组疫苗效果与血源疫苗相似,乙型肝炎疫苗的应用,2.乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用,暴露后的应用：时机、剂量与用法,妊娠后期的试用,3.乙肝疫苗与HBIG的联合应用,暴露后尽快（6小时内）注射HBIG 100200 IU；,2周后按上述程序接种乙型肝炎疫苗,乙肝疫苗的禁忌症及副作用,福尔马林和硫柳汞过敏者禁用。,乙肝疫苗与其他疫苗未见相互干扰作用。,妊娠和哺乳者不列为禁忌症。,未发现严重副作用，偶有低热及注射部位不适等。,乙肝疫苗接种的注意事项（1）,新生儿有以下情况应,暂缓,接种乙肝疫苗：,1、严重畸形,2、新生儿窒息,3、体重低于2.5kg,乙肝疫苗接种的注意事项（2）,急性感染或其它严重疾病者暂缓接种，待病愈或病情缓解后进行接种。,患有乙型肝炎者愈后。,对疫苗中所含成分过敏者，不得接种乙肝疫苗,接种乙肝疫苗时应备有肾上腺素，在发生过敏时使用,。,乙肝疫苗接种的注意事项（3）,接种前应查看疫苗（有无冻结、异物、安瓶破裂、过期等）,充分摇匀,疫苗对HBV感染者和免疫人群的影响,乙肝疫苗对HBV感染者既无治疗作用，也无不良反应。,对于HBV有免疫力的人群，接种乙肝疫苗后，其抗-HBs水平会升高。,关于加强接种,抗-HBs,水平随着时间的延长而逐渐下降。,免疫保护作用至少可持续9年。,对于高危儿童，抗-HBs降到保护水平以下时（或每隔35年），应加强接种一次。,关于无（弱）应答问题,无（弱）应答现象约510%。,可能原因：遗传因素、疫苗因素及HBV变异（如S区变异）的影响。,对无（弱）应答者可以进行新的一轮疫苗接种,。,乙肝免疫球蛋白,（HBIG）,HBIG是含有抗-HBs的人血清浓缩纯化制成。,HBIG注射23小时后可达保护水平，25天达高峰，其半衰期为24.03.8天。,HBIG只能在HBV进入肝细胞之前与HBV中和而发挥作用。,HBIG注射越早效果越好。,妊娠末期注射HBIG，可以降低新生儿的HBV感染率。,乙肝免疫球蛋白,（HBIG）,乙肝疫苗与HBIG联合使用,HBIG不干扰或抑制乙肝疫苗的效果，但应避免在同一注射部位同时注射。,单独按程序接种,保护率7085；,先注射一针HBIG，立即按免疫程序（如0，1，6月龄）完成疫苗的接种，保护达8090；,在0，1月龄各接种HBIG一针，在2，3，6月龄各接种一针乙肝疫苗，则保护可达97左右。,母婴传播的预防策略,选择传染性相对较小的受孕时机；,常规检测HBV指标，确定策略。,妊娠末期注射HBIG，可减少母婴传播,选择分娩方式及缩短产程；,减少新生儿皮肤损伤。,关于拉米夫定的应用。,第二部分,慢性乙型肝炎的治疗进展,中山大学附属第三医院,邓子德,乙肝是危害我国人民健康的严重疾病,HBV,携带者的全球患病率,HBsAg,携带者,-,患病率,8%,记录不详,1)WHO 2003;,2)1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,世界上,20,亿人感染过,HBV,约,4,亿 慢性,HBV,感染者,75%,为亚洲人,25-33%,患肝硬化或肝癌,每年约,100,万人死于,HBV,感染,人类死亡原因的第,9,位,其中,50-85%,为中国人,HBeAg,细胞核细胞浆(+)(-),(+)细胞膜(+),HBsAg/,前,S,细胞膜细胞浆(+)细胞浆 (+),(+)细胞膜(+),HLA-1(-)(+)(+),病期,免疫耐受,免疫清除,晚期/残余,再活动,前-,C,区变异,HBV-DNA,HBeAg(+),抗-,HBe(+),HBsAg,清除,ALT/,分级,HCC,肝硬化,20,40,60,年龄,慢性乙肝的自然病程,慢性乙型肝炎的自然史,(5,年病情的进展及病死率,),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G,et al,.,Hepatology,1995;Liaw YF,et al,.,Liver,1989;Ikeda K,et al,.,J Hepatol,1998.,HBV复制是慢性乙肝疾病进展的根源,组织学恶化,炎性坏死,纤维化,肝硬化,HBV 复制,(以血清HBV DNA衡量),肝脏炎症,ALT 升高,疾病进展,肝功能衰竭,肝癌,肝移植,死亡,Adapted from .Accessed May 25,th,2005,HBV,DNA,水平与肝癌发病率的相关性,test of trend p0.01,test of trend,p 2ULN,失代偿期肝硬化慎用：不可随意停药,一旦发生耐药，应及时换用其它,ANA,肝移植前后,拉米夫定,的疗效特点,每天100mg，口服使用方便,快速、持续地抑制HBV DNA的复制,使肝功能恢复正常,血清HBeAg转换率随治疗时间的延长而提高（1、2、3、4年分别为17、27、33、47%）,长期应用改善肝组织学,部分患者停药后发生HBV DNA和ALT升高,长期用药产生抗药性比例逐渐增高,拉米夫定,治疗的抗药性发生早，发生率高,Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B.Antiviral Therapy 9:679-693,用药69个月开始出现抗药性,抗HBV治疗的后拉米夫定时代,拉米夫定：一度好评如潮。,首个具有抗HBV作用的核苷类药物,对HBV DNA有强大的抑制作用,口服方便,用药期间副作用很小,随着拉米夫定广泛而长期的应用，问题日益受到重视,耐药性问题,停药后乙肝复发,病情加重,骑虎难下（如何下？）,第一个核苷酸类似物：阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxil),2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB,2005年4月在中国批准上市,作用机制：,是阿德福韦的口服前体药物,阿德福韦二磷酸盐是活性形式,HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂,与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止,不抑制cccDNA,不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性与拉米夫定无交叉抗药,阿德福韦酯,的适用人群,HBeAg（/），HBV-DNA,ALT,拉米夫定抗药性CHB（YMDD变异者）,肝硬化代偿期,失代偿期肝硬化,肝移植后,阿德福韦酯,治疗的抗药性,发生时间晚,（第1年无）,发生率低,机理：,HBV 聚合酶N236T位点突变,和 A181V突变,与拉米夫定的YMDD变异不同，所以没有交叉耐药,突变的HBV对ADV仍部分敏感,IC,50,升高 300倍 更强活性),LVD,R,耐药株:,ETV EC,50,=29 nM(活性较其它核苷类药物更强),WT,LVD,R,在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50,恩替卡韦,(Entecavir),2005年3月在美国批准上市治疗CHB,中国目前已上市,作用机制,恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式,HBV DNA聚合酶竞争性抑制剂,与dGTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止,不抑制cccDNA,对拉米夫定抗药者有部分疗效,在拉米夫定抗药者中有部分交叉耐药,恩替卡韦,的化学结构和药理作用,鸟嘌呤核苷类似物,强效选择性抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制,胞内恩替卡韦三磷酸盐（ETV-TP)的半衰期约15 小时,对人体细胞（,、）DNA多聚酶和线粒体（）DNA多聚酶抑制作用较弱,通过与HBV多聚酶的天然底物（三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷）竞争抑制HBV多聚酶所有3种活性：,（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA 正链的合成,化学名称为：,2-氨基-9-（1S,3R,4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物,分子式,：,C12H15N5O3H2O,分子量,：,295.3,恩替卡韦,抑制,HBV DNA,的作用机制,Seifer M,et al.Antimicrob Agents Chemother.1998;42:3200-3208,ATG,RNA,移位,Pol,G,T,A,Pol,Pol,Gppp,Pol,DNA 正链合成,DNA 负链合成,DNA,Pol,作用强效的原因:,可抑制多聚酶全部3种功能的活性，,高效率磷酸化成为活性产物ETV-TP,在胞内 T 约为15小时。,早期病毒学应答对减少耐药发生可能性的影响,拉米夫定,29月耐药(中位数)vs 24周病毒载量,48周HBV DNA,n=114 原发HBeAg(),阿德福韦,144周耐药 vs 48周病毒载量,24周HBV DNA,n=159 HBeAg(+),Yuen MF,et al.Hepatology 2001;34(4):785791,Locarnini S,et al.J Hepatol 2005;42(Suppl 2):17(Abstract 36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3 log,4 log,%耐药,4,26,67,0,20,40,60,80,100,6 log,%耐药,*,对当前可靠资料的总结,非来自头对头研究,1年耐药(%),24周HBV DNA,HBeAg(+),HBeAg(),Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):232A233A(Abstract 92),GLOBE,研究,早期病毒学应答减少耐药发生,20%,7%,6%,0%,7%,5%,0%,1%,39%,25%,13%,1%,13%,10%,7%,2%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,4 log,4 log,替比夫定,拉米夫定,抑制,HBV DNA,与耐药性发生的危险性,0,2,4,6,8,10,Years,HBV DNA(log,10,copies/mL),检测极限,表型耐药,基因型耐药,“,最佳,”,完全抑制,HBV,无耐药发生,“,不满意,”,1,2,如果早治疗,完,全抑制将耐药发,生的可能降到最小,恩替卡韦强效抑制HBV DNA：48周HBV DNA下降分别为,6.9/5.0log,10,ETV(n=325),LVD(n=313),log,10,copies/mL,初治 HBeAg(+),ETV(n=354),LVD(n=355),初治 HBeAg(-),周,P,0.001,P,0.001,-6.86,-5.39,-5.04,-4.53,Chang T-T,et al.N Engl J Med 2006;354:1001-10,Lai C-L,et al.Engl J Med 2006;354:1011-20,(022研究),(027研究),Chang TT,et al.N Engl J Med 2006;354(10):10011010.Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl),Lau GK,et al.N Engl J Med 2005;352(26):26822695.Marcellin P,et al.N Engl J Med 2003;348(9):808816,最低检测值,Assay,(copies/mL),ETV300Cobas Amplicor HBV PCR,LdT300Cobas Amplicor HBV PCR,LVD300Cobas Amplicor HBV PCR,Peg IFN400Cobas Amplicor HBV PCR,ADV400Amplicor HBV DNA PCR,ETVChang,2006,LVDChang,2006,ADVMarcellin2003,21%,25%,60%,36%,67%,0,20,40,60,80,100,HBV DNA LOQ的患者比例%,PEG IFN,Lau2005,LdT,Lai,2005,*,对当前可靠资料的总结,非来自头对头研究,HBV DNA,下降至不可测水平的情况,*,恩替卡韦强效抑制HBV DNA：48周使更多,初治,HBeAg(,),患者,HBV DNA达到不可测水平,ETVLai,2006,LVDLai,2006,ADVHadziyannis,2003,51%,63%,88%,72%,90%,0,20,40,60,80,100,PEG IFN,Marcellin,2004,LdT,Lai,2005,Lai CL,et al.N Engl J Med 2006;354(10):10111020.Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):748A(Abstract LB1),Marcellin P,et al.N Engl J Med 2004;351(12):12061217.Hadziyannis SJ,et al.N Engl J Med 2003;348(9):800807,最低检测值,Assay,(copies/mL),ETV300Cobas Amplicor HBV PCR,LdT300Cobas Amplicor HBV PCR,LVD300Cobas Amplicor HBV PCR,Peg IFN400Cobas Amplicor HBV PCR,ADV400Amplicor HBV DNA PCR,HBV DNA LOQ的患者比例%,*,对当前可靠资料的总结,非来自头对头研究,恩替卡韦强效抑制HBV DNA：,48周使更多,初治,HBeAg(,),患者,HBV DNA达到不可测水平,HBV DNA,下降至不可测水平的情况,*,HBV DNA 较基线的变化均值（bDNA法）,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,-2,-1,0,博路定0.5mg,n=72,安慰剂,n=71,周,HBV DNA(log,10,MEq/mL),1.64,2.26,2.5,2.73,恩替卡韦快速抑制HBV DNA：,2周核苷初治患者HBV DNA下降超过,2log,10,012研究(中国II期临床试验),恩替卡韦,与拉米夫定有交叉抗药性,发生于YMDD变异患者中,HBV DNA聚合酶突变位点,在原有的和LAM抗药相关的,M204V/I 及L180M/I,突变的基础上，又增加了：,A184G,S202 I,和/或M250V,突变的HBV对恩替卡韦不同程度耐药,IC,50,升高382000倍,一年的抗药性发生率为 5.8%,Lai CL,Rosmawati M,Lao J,et al.,Gastroenterology,.2002;123(6):1831-8.,Levine S,Hernandez D,Yamanaka G,et al.,Antimicrob Agents Chemother,.2002;46(8):2525-32.,抗病毒在,HBeAg(+),初治患者中的比较：,HBeAg,血清转换,*,治疗持续时间,(,年,),累积发生率,(%),17%,27%,12%,29%,21%,31%,1,2,血清转化,1,拉米夫定,恩替卡韦,血清转化,3,4,阿德福韦,血清转化,2,2,1,40%,43%,3,4,1.Keefe EB,et al.Clin Gastroenterol and Hepatol 2004;2:87106.2.Marcellin P,et al.J Hepatol 2005;42:3132(abstract 73).3.Chang TT,et al.NEJM 2006;354:1001-1010.4.Gish R,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):267A(abstract 181).,1,2,3,0,20,40,60,80,47%,*,对最近可靠数据的总结,非来自头对头研究,1,0%,1,2,抗病毒在,HBeAg(+),初治患者中的比较：,HBeAg,血清转换,*,和耐药性*,治疗持续时间,(,年,),累积发生率,(%),17%,27%,24%,12%,29%,0%,21%,31%,1,2,3%,0%,血清转换,1,拉米夫定,耐药性,5,恩替卡韦,血清转换,3,4,耐药性,5,6,阿德福韦,血清转换,2,耐药性,2,发生率,可能性,2,1,40%,43%,3,4,2,1,3,4,1.Keefe EB,et al.Clin Gastroenterol and Hepatol 2004;2:87106.2.Marcellin P,et al.J Hepatol 2005;42:3132(abstract 73).3.Chang TT,et al.NEJM 2006;354:1001-1010.4.Gish R,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):267A(abstract 181).5.Lai C-L,et al.Clin Inf Dis 2003;36:687696.6.Colonno R,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):573A-574A(abstract 962).,2,3,1,2,3,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,47%,*,对最近可靠数据的总结,非来自头对头研究,抗病毒在,HBeAg,(-),患者中的比较,:,不可测,HBV DNA*,400,拷贝,/mL,1,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,1000,拷贝,/mL,2,3,2.5,3,67%,1,2,3,4,5,治疗持续时间,(,年,),0,20,40,60,80,100,1.Hadziyannis S,et al.,Hepatology,2000;,32,:847851.2.Hadziyannis S,et al.NEJM 2005;,352,:26732681.3.,Hadziyannis S,et al.,Hepatology,2005;,42,(suppl 1):754A(Abstract LB14).4.Lai C-L et al.NEJM 2006;,354,:10111020;5.Shouval D,et al.,EASL,2006,Vienna,Austria,Oral abstract 45,*,对最近可靠数据的总结,非来自头对头研究,抗病毒在,HBeAg,(-),患者中的比较：不可测,HBV DNA,和耐药性,*,1.Hadziyannis S,et al.Hepatology 2000;,32,:847851.2.Hadziyannis S,et al.NEJM 2005;,352,:26732681.3.Hadziyannis S,et al.Hepatology 2005;,42,(suppl 1):754A(Abstract LB14).4.Lai C-L et al.NEJM 2006;,354,:10111020.5.Shouval D,et al.EASL 2006,Vienna,Austria,Oral abstract 45.6.Lai C-L,et al.Clin Inf Dis 2003;,36,:687696.6.Gish R,et al.Hepatology 2005;,42,(suppl 1):267A(abstract 181).,400,拷贝,/mL,1,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,耐药性,6,1000,拷贝,/mL,2,3,耐药性,3,2.5,3,67%,28%,发生率,可能性,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,治疗持续时间,(,年,),0,20,40,60,80,100,*,对最近可靠数据的总结,非来自头对头研究,恩替卡韦快速强效降病毒的最新临床证据,1.Wilber R et al.,NIH Workshop:Management Hepatitis B,2006.,Poster 014,p 0.0001,-6.23,-4.42,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,ETV 0.5mg,1,(n=33),ADV 10 mg,1,(n=32),12周时HBV DNA自基线的平均改变,(log,10,拷贝/mL)*,恩替卡韦与,ADV,对照的病毒动力学研究中发现：,恩替卡韦,治疗,12,周，病毒载量平均下降,6.23log,针对抗病毒初治,HBeAg,(+),患者的研究,对于高病毒载量的患者只有强效的抗病毒药物才能够使HBV DNA转阴,（以,HBeAg+,患者为例的抗病毒疗效模式图）,0,2,4,6,8,10,HBV D