从大数据看他汀安全性.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/7/30,#,从大数据看他汀安全性,XX,教授,XX,医院,1,“大数据时代”正在变革医药卫生,在医药卫生领域，采样一直有一个被我们广泛承认却又总有意避开的缺陷，现在这个缺陷越来越难以忽视了。采样忽视了细节考察。虽然我们别无选择，只能利用采样分析法来进行考察,然而，从,收集部分数据,到,收集尽可能多的数据,的转变已经发生了,。,如果可能的话，我们会,收集所有的数据，,即,“样本,=,总体”,“大数据时代”正在变革医药卫生,我们从严谨设计的随机对照研究到更广阔的真实世界,维克托,迈尔,-,舍恩伯格,“大数据商业应用第一人”,2,让我们聚焦在全球处方量最大的药物类别之一,他汀类,阿托伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,122,377,000,105,289,000,35,505,000,26,345,000,27,843,000,3,238,000,从,2005,年,7,月,1,日到,2011,年,3,月,31,日根据,IMS,数据显示他汀全球处方量：,PLoS ONE 7(8):e42866.,单位：？,3,ESC 2013:Eugene Braunwald,教授,总结心脏病学领域十大历史事件,1,、心电图,2,、心导管插入术,3,、冠状动脉造影,4,、心血管手术,5,、介入心脏病学,6,、冠心病监护病房（,CCU,）,7,、心血管药物：,1972,年英国的,James Black,研发了,受体阻滞剂。,20,世纪,70,年代，美国的,Cushman,与,Ondetti,分离出了第一个,ACEI,类药物。,1976,年三共制药的,Akira Endo,分离出了首个,他汀类药物,。这些心血管药物的研发延长了数千万心血管疾病患者的寿命。,8,、预防心脏病学,9,、超声心动图,10,、起搏器与植入式除颤仪,4,他汀治疗获益毋庸置疑，但也需关注安全性,FDA,关于他汀类药物风险的增加意见,他汀预防心血管事件的价值是明确的,他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识,5,让我们从大,数据看,他汀安全性,6,大数据来源：,FDA,药物不良事件反应报告系统,FDA,药物不良事件反应报告系统（,FDA Adverse Event Reporting System,）的原始数据库每季度报告最新数据,7,FDA,药物不良事件反应报告系统数据,从七方面描述每例报告,人口统计学资料,患者的年龄、性别等基本信息以及报告上报的时间、形式等,药物相关资料,药物的名称、用法用量以及与不良事件的关系,不良事件资料,药物,I,相关的不良事件（,MedDRA,中编码的不良事件）,不良事件结局,患者在不良事件中的结局,报告来源资料,报告的信息来源,药物治疗资料,药物治疗的起始和结束日期,药物适应症,报告中药物的适应症,以下,7,个资料包，分别从,7,个不同方面描述每例不良事件反应报告,每例不良事件反应报告在,7,个资料包中统一用独特的编码识别,8,根究药物与不良事件的关系将报告分为四类,PS,药物为不良反应事件的,主要怀疑药物,（,Primary Suspect Drug,）,SS,药物为不良反应事件的,次要怀疑药物,（,Secondary Suspect Drug,）,C,药物与不良反应相伴随（,Concomitant,）,I,药物相互作用（,Interacting,）,主要报告,9,2013,美国阿托伐他汀用量约是瑞舒伐他汀的一倍,，统计出的,不良事件反应报告也相应较多,26,统计结果小结二,瑞舒伐,他汀,肌肉不良反应事件,所,占报告比例最高达,29.3,%,肾损伤（,10%,）和新发糖尿病（,11.4%,）,所占,比例较高,高剂量组,的肾、肌肉损伤和新发糖尿病各占比例,明显高于低剂量组,随着剂量增加，,不良事件,种类有所增加,辛伐他汀,肌肉损伤,占全部不良反应的近三分之一，,比例较高,普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀因基础处方量较少，相应的不良反应事件报告也较少，缺乏统计学意义，不再做进一步分析,27,坐拥大数据，,回顾,FDA,对他汀的安全性公告,28,2012,年,2,月，,FDA,公告,最新修改调脂药说明书,：,他汀,的肝脏安全性临床无需过多顾虑,包括全部上市调脂药,:Products include:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),and Zocor(simvastatin).Combination products include:Advicor(lovastatin/niacin extended-release),Simcor(simvastatin/niacin extended-release),and Vytorin(simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;,2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;,3,关注可能,升高血糖水平,而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);,4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,29,2010FDA,安全公告：,高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险,FDA2010,年,3,月,19,日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，,FDA,警告公众：服用大剂量辛伐他汀（,80mg,）,显著增加肌肉损伤风险,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,30,2011,年,12,月,京都大学,Sakaeda T教授,等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对,2004-2009,年间的,FDA,不良反应事件报告系统数据库（,AERS,）进行分析，评估了,4,种常用他汀的,肌肉和肾脏,安全性，并尝试确定相关性的级别,;,其评价指标包括,比例报告比（,PRR,）、报告比值比（,ROR,）、信息成分（,IC,）和经验贝叶斯几何平均值（,EBGM,），,可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品,ADR,自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全信号,;,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,Proportional reporting ratio(PRR),Reporting odds ratio(ROR),Information component(IC),Empirical Bayes geometric mean(EBGM),2011FDA,不良事件报告系统数据：,客观看待他汀间肌肉安全性差异,31,2011,FDA,不良事件报告数据分析：,发现不同他汀,肌肉安全性,存在,差异,PRR,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀与肌痛强相关,辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关,阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低,32,2013,年瑞舒伐他汀提交,FDA,的补充说明：,增加,糖尿病发生风险,和血小板减少症,瑞舒伐他汀提交,FDA,的补充说明：,在不良反应和警告与及注意事项部分新增：,新发糖尿病和,血小板减少症,2013.8.7,瑞舒伐他汀最新说明书：,基于一些临床研究数据，,HbA1c,和快速血糖的增加可能超过糖尿病的诊断阈值,33,2012,年瑞舒伐他汀提交,FDA,说明书：,警告亚洲人,应半量服用瑞舒伐他汀,在亚洲人群，,由于血浆浓度的增加,，建议使用瑞舒伐他汀,5mg/d,为起始剂量,。在没有充分把握时给予亚洲患者,20mg/d,，应该考虑,增加全身性暴露风险,药代动力学研究表明，瑞舒服他汀在,亚洲人群中的血药浓度,对比白种人约,增加,2,倍,34,坐拥大数据，,回顾他汀安全性相关,RCT,研究和,META,分析,35,荟萃分析：阿托伐他汀肝脏和肾脏,安全性良好,0,0.06,10mg,80mg,阿,托伐他汀组,持续,CK,大于,3ULN,的发生率,0.11,0.6,10mg,80mg,阿,托伐他汀组,持续,ALT/AST,大于,3ULN,的发生率,对,49,项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，,n=14236,，使用阿托伐他汀治疗,2,周到,32,个月，对比阿托伐他汀,10mg,、,80mg,和安慰剂的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,36,PLANET,研究：,比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异,PLANET,进展性肾病无糖尿病,(N=237),空腹,LDL-C 90 mg/dL,中度蛋白尿,接受,ACEI,和,/,或,ARB,治疗,3,月,瑞舒伐他汀,20 mg,阿托伐他汀,40 mg,瑞舒伐他汀,10 mg,瑞舒伐他汀,40 mg,阿托伐他汀,80 mg,周次,0,4,52,阶段,1,阶段,2,主要终点：自基线到,52,周的尿蛋白,/,肌酐比值改变,次要终点：,自基线到,26,、,52,周的肾功能和血脂变化的关系评估,自基线到,26,周和,52,周的,GFR,改变,进展性肾病合并糖尿病,(N=353),1,型或,2,型糖尿病,空腹,LDL-C 90 mg/dL,中度蛋白尿,接受,ACEI,和,/,或,ARB,治疗,3,月,PLANET,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,尿蛋白,/,肌酐的改变,(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,仅治疗,1,年左右的差异,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,eGFR,改变,(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1.2,P=NS,P,0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,阿托伐他汀,40/80mg,瑞舒伐他汀,10mg,瑞舒伐他汀,20/40mg,仅治疗,1,年左右的差异,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,de Zeeuw,进一步指出,他汀对肾脏的影响不是“类效应”，,研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,deZeeuw,建议“,如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗,”,40,2014,年最新荟萃分析,：,未显示阿托伐他汀,相关肾脏不良事件风险增加,研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件,(SAEs),发生风险的影响。主要终点为,120,天内的肾脏相关不良事件,在,24,项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中，,肾脏相关不良事件发生风险无显著差异,(0.04%vs 0.10%,p=0.162),Am J Cardiol.2014 Apr 3.,41,阿托伐他汀的临床研究包括超过：,44,000,位有高血压和危险因素的患者,19,000,位糖尿病患者,37,000,位,CKD,患者,10,000,位冠心病合并,CKD,的患者,.,500,位冠心病合并,CKD,和糖尿病患者,7,500,位冠心病合并糖尿病患者,10,000,位冠心病并行,CABG,的患者,34,000,位年龄,65 years,的老年患者,3,000,位冠心病合并充血性心衰的患者,Data,on,file,42,临床应选择,证据明确,，,无安全性顾虑,的他汀,在我们日常工作中，应注意不要在没有任何充分的证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施。如果,从来没有研究过的一类人群，就绝对不能假设,他们会和其他治疗措施的人群一样获益。,前,ACC,主席,Steven Nissen,医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，,特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时,。,前,ACC,主席,James T.Dove,43,总结一：他汀总体安全性良好,他汀类,药物用于绝大多数患者是安全的,临床实践,中需要衡量获益风险比从而合理使用他汀,通过对,FDA,不良事件反应报告原始数据的分析显示：他汀,总体安全性良好,，重点关注的,几类安全性问题,确实在总体不良事件中,占有一定的比例,不同他汀类药物的每类不良事件反应报告所占比例不尽相同，与,既往的,RCT,研究和,META,分析结果存在一致性,44,总结二：不同他汀安全性存在差异,不同他汀类药物的安全性问题存在,差异,临床应用时应加以注意,不同他汀类药物的安全性问题存在差异,阿托伐他汀,的,肝脏和肾脏相关不良事件,在全部不良事件中,所占比例甚小,，,与荟萃分析结果一致,瑞舒伐他汀,肌肉、肾脏相关,不良事件和新发糖尿病所占比例较高,，在既往,FDA,不良事件报告数据分析和其说明书描述存在一致性,辛伐他汀的肌肉相关不良反应,颇为,突出,，,FDA,为此也发出相关警告,45,谢谢！,46,