初治多发性骨髓瘤进展(新).pptx

Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,CLIC PARA EDITAR TTULO,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,CLIC PARA EDITAR TTULO,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,CLIC PARA EDITAR TTULO,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,CLIC PARA EDITAR TTULO,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,CLIC PARA EDITAR TTULO,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,CLIC PARA EDITAR TTULO,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,CLIC PARA EDITAR TTULO,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2013-11-19,整理课件ppt,#,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,CLIC PARA EDITAR TTULO,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,#,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,2013,初治多发性骨髓瘤国际研究进展,1,整理课件ppt,目 录,骨髓瘤新药作用机制的对比与启示,初治移植患者新药数据更新与对比,初治非移植患者新药数据更新与对比,硼替佐米独特药物特性和临床获益,2,整理课件ppt,目 录,骨髓瘤新药作用机制的对比与启示,初治移植患者新药数据更新与对比,初治非移植患者新药数据更新与对比,硼替佐米独特药物特性和临床获益,3,整理课件ppt,多发性骨髓瘤,是,血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈,4,自然病程：具有进展性，且不断复发,1.Painuly U,et al.,Clinical Medicine Insights:Oncology 2013:7 5373,2.,候健,.,中华血液杂志,2000;21:567-568,无症状期,症状,期,MGUS,或冒烟型骨髓瘤,骨髓瘤活动期,复发,复发,难治性复发,缓解平台期,治疗,治疗,治疗,27,500,新发病例,(,欧洲）,70,000,欧洲每年患者,19,000,年死亡率,（欧洲）,M,蛋白（,g/L),100,50,20,多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的,10%,1,，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位,2,。,整理课件ppt,研究显示：,自体移植,和,新药,的应用显著延长新发患者总生存期,2000,年后新发患者生存期显著延长,*,一项入选了,2981,名新发,MM,患者的研究显示：自体移植和新药出现后,新发患者的总生存期显著延长,Kumar SK,et al.,Blood.2008;111:2516-2520,时间,(,月）,总生存率（,%,）,1,.,0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,20,40,60,80,100,120,140,2001-06,1994-00,1989-94,1983-88,1977-82,诊断后存活时间（月）,44.8,29.9,总生存率（,%,）,1,.,0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,20,40,60,80,100,120,140,1996,年后诊断,1996,年前诊断,1996,年后诊断的新发患者生存期显著延长,5,整理课件ppt,蛋白酶体抑制剂的独特机制,硼替佐米：,Caspase8,途径,Caspase9,途径,NF-kB,途径,免疫调节剂：,Caspase8,途径,肿瘤细胞凋亡,肿瘤细胞凋亡,免疫调节剂,硼替佐米,硼替佐米,地塞米松,蒽环类药物,烷化剂,新型药物诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径,Richardson P,et al.Hematology Meeting Reports 2008;2(5):136-142,硼替佐米,更多途径,诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡,6,整理课件ppt,XIAP(,X,连锁凋亡抑制蛋白,),内源性促凋亡,硼替佐米诱导,MM,细胞凋亡途径,Caspase 8,Caspase 9,Caspase 9,阳性对照,（地塞米松激活）,IM,iD,通过激活,capase8,（不能激活,capase9,）的外源性途径促凋亡,蛋白酶体抑制剂通过激活,capase8,和,capase9,的,外源性和内源性双途径促凋亡,Mitsiades N,et al.Blood.2002;99:4525-45302,比较蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的促凋亡途径,对照,IM,iD,地塞米松,Capase,活性,（荧光强度,/ug,蛋白）,外,源,性促凋亡,7,整理课件ppt,1,.Niesvizky,R,et al.Br J Haematol.2008;143(1):46-53.,2,.Harousseau,et,al.,Blood.,2009;114(15):3139-46,3.Chanan-Khan,et al.J Clin,Oncol.,2010;28(15):2612-24,MR,：微小,缓解,PR,：部分,缓解,VGPR,：非常好的部分,缓解,nCR,：接近完全,缓解,CR,：完全,缓解,sCR,：严格意义的完全,缓解,mCR,:,分子学上的完全缓解,缓解的深度与长期疗效密切相关,至疾病进展时间（,TTP,）,缓解深度,起始治疗,MR,PR,VGPR,nCR,CR,sCR,mCR,时间,CR,是获得长期生存的重要预测指标,:,缓解越深，至疾病进展时间（,TTP,）越长，预示总体生存越长,8,整理课件ppt,Martinez-Lopez J et al.,Blood.2011;118:529-534,17,年时的总生存率：,CR,组患者为,35%,；,nCR/VGPR/PR,组患者为,11,%,移植后的时间（年）,GEM/,PETHEMA,研究组回顾性,研究,证实,：,对于,初治移植,患者,缓解,质量,与,远期生存密切相关,长期,CR,患者具有治愈的可能,9,整理课件ppt,研究证实,：,对于,初治非移植,患者，缓解越深，生存获益越,大,Gay F,et al.,Blood.2011;117(11):3025-3031.,3,项随机欧洲临床研究,（,GISMM-2001,GIMEMA,及,HOVON,）,患者人群：,1175,名新诊断的,MM,患者，,65,岁或者年轻但不适合进行,SCT,的患者,治疗,方案：,MP,（,n=332,），,MPT,（,n=332,），,VMP,（,n=257,），,VMPT-VT,（,n=254,）,获得,CR,的患者生存获益显著优于,VGPR,和,PR,者,时间（月）,时间（月）,无进展生存率,1,.,0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,24,48,72,总生存率,1,.,0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,24,48,72,CR,VGPR,PR,CR,VGPR,PR,10,整理课件ppt,基于移植的药物选择思考,对于移植候选人,治疗方案在诱导阶段至少达到,VGPR,以上的缓解，之后才能通过,ASCT,和后续的巩固治疗使得患者获得深度的缓解和长期的优质生存,诱导治疗,取得尽可能深的缓解（,追求,CR/nCR,甚至,sCR,mCR,）将给患者带来远期的生存获益,方案不影响干细胞的采集,，无论本次治疗是否选择进行移植，应为患者保留移植的可能性,对于非移植候选人,治疗方案在初始治疗时让患者达到尽可能深的缓解,(,追求,CR/nCR,甚至,sCR,mCR,),，使得患者可以获得长期的优质生存,11,整理课件ppt,目 录,骨髓瘤新药作用机制的对比与启示,初治移植患者新药数据更新与对比,初治非移植患者新药数据更新与对比,硼替佐米独特药物特性和临床获益,12,整理课件ppt,硼替佐米基础,方案显著提高移植受者的缓解率和缓解质量,Cavo M,et al.Blood.2011 Jun 9;117(23):6063-6073,Stewart AK et al.blood.2009,114(27);5436-5443,13,整理课件ppt,2013 EHA:Meta-,分析,:ASCT,前诱导方案,含硼替佐米,versus,不含硼替佐米方案,4,个随机,III,期,RCT,临床研究,(,n=1572,),的结果,:,含硼替佐米,versus,不含硼替佐米方案,研究名称,研究终点,硼替佐米方案,(n=787),不含硼替佐米方案,(n=785),IFM 2005-01,诱导后的,CR+nCR,Bortezomib-dex,(n=240),VAD,(n=242),HOVON-65/GMMG-HD4,PFS,PAD,(n=413),VAD,(n=414),PETHEMA,GEM05MENOS65*,诱导后和,ACST,后的,CR r,VTD,(n=130),TD,(n=127),GIMEMA,MIM-BO2005,诱导后的,CR+nCR,VTD,(n=241),TD,(n=239),*,该研究包括第三个诱导方案组,:,VBMCP/VBAD followed by bortezomib,1.Harousseau JL.Et al.J Cin oncol 2010,28.4621-9,2.Sonneveld P.et al J Cin oncol 2012.30 2946-55,3.Rosiol L,et al.Blood 2012,120:1589-96.,4.Cao M,et al Lancet 2010,376:2075-85,Sonneveld,et al.IMW 2013(Abstract 0-11),oral presentation,14,整理课件ppt,硼替佐米诱导方案组：,诱导后和,ASCT,后的反应率显著高于对照组,P0.0001 by Cochran-Mantel-Haenszel chi-squared test for all comparisons,Response rate,Bortezomib-based induction(n=775),Non-bortezomib-based induction(n=772),Post-induction(%),CR,14,4,CR+nCR,23,8,VGPR,47,18,ORR,83,62,Post-transplant(%),CR,26,14,CR+nCR,38,24,VGPR,60,41,ORR,79,68,Sonneveld,et al.IMW 2013(Abstract 0-11),oral presentation,15,整理课件ppt,PFS and OS,数据,Median follow-up,37 months,Bortezomib-based,Non-bortezomib-based,Median PFS,（月）,35.9,28.6,3-year PFS,%,50,41.4,HR(95%CI),0.75(0.65,0.85),P0.0001,Median OS,（月）,Not reached,Not reached,3-year OS,%,79.7,74.7,HR(95%CI),0.81,P=0.0402,Sonneveld,et al.IMW 2013(Abstract 0-11),oral presentation,适合移植患者使用 含硼替佐米方案与不含硼替佐米方案相比，有更长的生存优势,硼替佐米诱导方案组：,PFS,和,OS,显著延长,16,整理课件ppt,移植后巩固治疗的,2,个研究进展,17,整理课件ppt,GIMEMA,研究方案,：,VTD vs TD,诱导 双次移植,VTD vs TD,巩固,18,整理课件ppt,GIMEMA,研究设计：,巩固,方案,VTD vs TD,巩固（,2,个周期的,35,天方案）,沙利度胺,-,地塞米松,(TD),T,100 mg/d,第,1,到,70,天,D,320 mg/,周期,Cavo M,et al.ASH 2010(Abstract 42).,n=236,n=238,维持：地塞米松,双次自体移植,随机分组,巩固（,2,个周期的,35,天方案）,硼替佐米,-,沙利度胺,-,地塞米松,(VTD),V,1.3 mg/m,2,每周一次,T,100 mg/d,第,1,到,70,天,D,320 mg/,周期,诱导,(3,个周期的,21,天方案,),硼替佐米,-,沙利度胺,-,地塞米松,(VTD),V,1.3 mg/m,2,d1,4,8,11,T,200 mg,每日,D,320 mg/,周期,诱导（,3,个周期的,21,天方案,),沙利度胺,-,地塞米松,(TD),T,200 mg,每日,D,320 mg/,周期,19,整理课件ppt,2013 EHA:,延长随访期的更新数据,：,PFS,GIMEMA trial update,VTD,组和,VT,组的总体,PFS,中位随访,:,57 months,Landmark analysis,；从巩固治疗开始的,PFS,中位随访,:,46 months,Cavo M,IMW 2013,oral presentation(S15 Consolidation/Maintenance),VTD arm,TD arm,P,Median PFS,6-year PFS,62 months,48%,48 months,37%,0.001,VTD arm,TD arm,P,Median PFS,5-year PFS,50 months,45%,38 months,33%,0.015,20,整理课件ppt,GIMEMA,:VTD,巩固方案可以改善高危细胞遗传学患者的无疾病进展生存期（,PFS,）,VTD,巩固方案伴有或不伴有细胞遗传学异常,PFS,的患者,PFS,无差异,(P=0.713),，提示含,硼替佐米方案可以改善细胞遗传学异常患者的生存,TD,巩固方案不能改善细胞遗传学异常患者的,PFS(P grade 2,6%,1%,grade 2,5%,1%,0.04,Beneficial effect of bortezomib consolidation on,response improvement and PFS,Mellqvist et al.Blood 2013;121(23):4647-4654,Median follow-up:38 months,24,整理课件ppt,PFS:,硼替佐米巩固,vs,不巩固,Results:,硼替佐米单药巩固延长,PFS,(Nordic Myeloma Study Group NMSG 15/05 trial),PFS:VGPR,vs PR,Mellqvist et al.Blood 2013;121(23):4647-4654,Beneficial effect of bortezomib consolidation on patients achieving at least VGPR after ASCT,25,整理课件ppt,ASCT,后是否需要维持治疗？哪些患者？,所有患者？,未获得,CR,的患者？,高危细胞遗传学患者？,长期维持治疗带来是风险？（,SPM,增加？）,是否会诱导耐药克隆？,26,整理课件ppt,维持治疗的结果还不肯定：,沙利度胺维持治疗的研究结果,作者,使用维持治疗后,PFS,有显著改善,使用维持治疗后,OS,有显著改善,复发后生存,Spencer,有,有,(3,年随访,),所有组均相类似,Attal,有,随访至,39,月时有优势，但在随访至,5.7,年后无显著差异,所有组均相类似,Barlogie,有,有,（随访,7.2,年）,沙利度胺暴露后,OS,降低,Lokhorst,有,无,沙利度胺暴露后,OS,降低,Morgan,有,无,沙利度胺暴露后,OS,降低,Stewart,有,无,沙利度胺暴露后,OS,降低,Spencer et al.J Clin Oncol 2009;27:1788-1793;Attal et al.Blood 2006;108:3289-3294;Barlogie et al.N Engl J Med 2006;354:1021-1030;Blood 2008;112:3115-3121;J Clin Oncol 2010;28:1209-1214,Morgan et al.ASH 2011(abstract 993),oral presentation;Stewart et al.ASH 2010(Abstract 39),oral presentation,Spencer et al.J Clin Oncol 2009;27:1788-1793;Attal et al.Blood 2006;108:3289-3294;Barlogie et al.N Engl J Med 2006;354:1021-1030;Blood 2008;112:3115-3121;J Clin Oncol 2010;28:1209-1214,Morgan et al.ASH 2011(abstract 993),oral presentation;Stewart et al.ASH 2010(Abstract 39),oral presentation,27,整理课件ppt,来那度胺维持治疗,研究显示，来那度胺组与安慰剂组相比，,PFS,及,TTP,有获益，但,OS,结果不一致。,使用来那度胺维持后,SPM,发生率增加,1Attal et al.N Engl J Med 2012;366(19):1782-91,2McCarthy et al.N Engl J Med 2012;366(19):1770-1781,；,研究方案,病例,治疗方案,结果,SPM,PFS,4,年,OS,N(%),IFM2005-O2,1,307,来那度胺,41,个月,73%,26(8),307,安慰剂,23,个月,75%,11(4),P,0.001,P=0.8,TTP,死亡,CALGB 100104,2,231,来那度胺,46,个月,n=35,18(8),229,安慰剂,27,个月,n=53,6(3),P,0.001,P=0.03,28,整理课件ppt,硼替佐米的维持治疗,Study details,n,Treatment,Outcome,HOVON 65 MM/,GMMG-HD4,1,413,PAD/HDM/Bortezomib,PFS,35m,OS,Median not reached,HR=0.77(0.60-1.00)p=0.049,Median follow-up:41 months,414,VAD/HDM/Thalidomide,28m,p0.001,PETHEMA/GEM,89,VT,Significant,PFS benefit for,OS not significantly,different,between arms,Median follow-,up:34.9 months,87,Thal,VT,p0.0009,90,Interferon-,2b,1,Sonneveld,et al.,JOC 2012 30(24)2946-2955,2,Roaind et al.ASH 2012(Abstract 334),oral presentation,29,整理课件ppt,2013EHA,：硼替佐米在,ASCT,后维持治疗研究,（,GEM05MENOS65,：,III,期随机研究）,新诊断的有症状的,MM,5,年：总生存期,1.3mg,组,vs 1.0mg,组（,60,月,vs 26.8,月）,1.3 mg/m,2,组的中,位,OS,：,60.0,个,月,1.0 mg/m,2,组的中,位,OS,：,26.8,个月,40,整理课件ppt,硼替佐米为基础的方案不影响干细胞采集,新药时代的干细胞动员方案,患者情况,推荐方案,初治采用沙利度胺,/,硼替佐米地塞米松,来那度胺地塞米松应用小于,4,周期患者,年龄小于,65,岁,单独应用,G-CSF,来那度胺地塞米松应用大于,4,周期患者,CY+G-CSF,来那度胺地塞米松应用大于,4,周期患者年龄大于,65,岁,减低剂量的,CY+G-CSF,第,1,次动员,plerixafor,210,6,CD34,细胞,/kg,接受其他骨髓抑制行药物联合来那度胺患者,CY+G-CSF,应用来那度胺单独应用,G-CSF,动员失败患者,CY+G-CSF,G-CSF,plerixafor,G-CSF+GM-CSF,Ajay Gupta,著作,Multiple Myeloma-An Overview,第十三章,41,整理课件ppt,PN,的发生率和等级与年龄（,75,岁,vs,75,岁），性别，肌酐清除率（,60 mL/min vs,60 mL/min,），,ISS,分期，高危细胞遗传学,t,（,4;14,）,或,t,（,14;16,）,或,del17p,，糖尿病或心脏病史无关,。,每,周一,次,硼替佐米是,唯一降低,PN,发生率和等级的因素,*,GIMEMA,研究证明：,每,周一次,给药可降低,PN,发生率和严重程度,*,患者接受了,PN,的各种干预措施，包括加巴喷丁，维生素，营养补充剂，或去甲替林，但关于这些干预对,N,发生或严重程度的影响没有足够的数据可供分析,Bringhen et al.Blood 2010;116:4745-4753,42,整理课件ppt,2013IMW,：,地塞米松用药方式与,PN,发生率有关,Kumar,等对,30,项,BiPN,相关研究汇总分析，发现,在硼替佐米用药,同时伴随地塞米松给药的方式（,Dex d1,2,4,5,8,9,11,12 in 21-day cycles,）可降低,PN,发生率。,Kumar SK,et al.,Poster presented at the 14th International Myeloma Workshop,Kyoto,Japan,April 37,2013.,43,整理课件ppt,硼替佐米能,克服细胞遗传学异常的不良预后,TTP,OS,San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-917.,44,整理课件ppt,不同新药对于,MM,患者肾功能损伤的逆转程度,Dimopoulos MA,et al.,leukemia 2013;27;,423-429,45,整理课件ppt,硼替佐米使骨髓瘤相关骨病获益更大,来那度胺和沙利度胺,对破骨细胞分化的体外抑制作用,抑制骨吸收,没有证实对成骨细胞有作用,硼替佐米,大量临床前和临床研究,对骨吸收抑制作用（破骨细胞）,对骨形成刺激作用（成骨细胞）,由于其抗骨髓瘤活性，对骨有直接作用，但并非唯一的作用,硼替佐米独有的骨合成代谢作用,Terpos et al.,Blood 2007;110:10981104,Terpos et al.,Leukemia 2007;21:18751884,破骨细胞,成骨细胞,骨形成,形成,活性,形成,活性,免疫调节药物（,IMiDs,）,没有有效数据,硼替佐米,46,整理课件ppt,Zangari M,et al.,Clin,Lymphoma,Myeloma,Leuk,.2011;11(2):228-36,来那度胺欧美说明书：在应用来那度胺进行治疗时，需警惕发生血栓的风险。,应用以硼替佐米为基础方案的各年龄段,MM,患者，其血栓性疾病发生率均显著较低,在,心血管疾病合并症患者中,，硼替佐米优于,来那度胺,47,整理课件ppt,Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005,发生最大血清,M,蛋白减少的患者比例,APEX,试验证实：,硼替佐米足疗程治疗能使患者获益更大,推荐至少,8,疗程治疗,，,80,%,硼替佐米治疗,有效的病人在,8,疗程内,获得最大疗效,48,整理课件ppt,thanks,49,整理课件ppt,