恩度联合放射治疗胸部肿瘤.ppt

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Company Logo,恩度联合放射治疗胸部肿瘤,内容提要,研究背景,恩度联合放射治疗胸部肿瘤,恩度在放疗中应用的方法改进,2,一、研究背景,3,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿,瘤,细,胞,的,十,大,基,本,特,征,4,肿瘤血管生成,肿瘤无新生血管时，直径很少超过,2 mm-3 mm,，其生长处于休眠状态。,当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。,一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。,肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。,血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素,5,6,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成,by Dr John Hunter,里程碑的发表,:Judah Folkman,提出,肿瘤生长是血管生成依赖的,2,一些德国病理学家观察到部分,人类肿瘤高度血管化,从而提出,新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用,1,Dvorak.H.F,及其同事,发现了,VPF/VEGF,3,1990s,血管生成理论的进展历程,Ferrara.N,与他的同事,确立了,VEGF,的重要地位,4,Terman,分离提纯,VEGFR2,5,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989,;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,6,“,饿死肿瘤疗法,”,理论提出者,哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任,1994,年发现血管抑素,Angiostatin,1997,年发现内皮抑素,Endostatin,Judah Folkman,教授,抗血管生成治疗,7,血管正常化理论,Jain,博士荣获,ASCO 2012,年度肿瘤科学奖,8,抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常,抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，,将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应,.,Jain RK.Nature Med,2001,7(9):987-989,Jain RK.Taming vessels to treat cancer.Sci Am.2008 Jan;298(1):56-63.,9,氧效应与氧增强比（,OER,）,3.0,血运好的组织,2.0,1.0,0.0,5,10,15,20,100,静脉,动脉,空气,纯氧,放射敏感性,氧分压（,kPa,）,Gray LH.British Journal of Radiology,1953,26:638,10,Jain,的理论,Jain,提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。,11,放疗后肿瘤组织的改变,抗血管生成类药物抗肿瘤机理,肿瘤细胞凋亡,血管内皮细胞凋亡,VEGF,等各种细胞因子的表达,乏氧与再氧合,肿瘤血管再生,肿瘤微环境改变,放疗联合抗血管生成治疗的基础,?,抑制血管内皮细胞,抑制,VEGF,等各种细胞因子的表达,提高氧分压,血管正常化,改善肿瘤微环境,12,抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞,辐射可诱导肿瘤细胞,VEGF,的表达，,VEGF,一方面促进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。,辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。,IInt J Radiat Oncol Biol Phys.2007 March 1;67(3):870878.,nt J Radiat Oncol,Biol,Phys.2010,76:574-582,Lung Cancer.2011 May;72(2):165-71.,13,抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。,14,二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤,15,1997,年发现于Folkman实验室，是,一种动物体内天然存在的蛋白,含有184个氨基酸，分子量为20,KD,具有,强烈抑制血管,生成的作用，几乎无毒性,2006,年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（,恩度、,Endostar,）成功上市,更高活性的内皮抑素：恩度,Endostatin,Endostar,耐酸,(pH 2.5),、耐热,(100,o,C,),溶解度,高,:15 mg/ml,非常稳定,:18,月,x 4,o,C,（注射液）,Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.,Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.,Endostar,更高活性,16,恩度治疗,NSCLC,的,期临床,NSCLC,初治或复治,493,例,PS 0-2,期,NVB,25mg/m,2,NVB,25mg/m,2,YH-16 7.5mg/m,2,+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,随,机,分,组,NVB,25mg/m,2,CDDP,30mg/m,2,NVB,25mg/m,2,d21,d1,d2,3,4,d5,安慰剂,(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt,全国,24,个中心。,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,初治：复治,=,2,：,1,试验组：对照组,=,2,：,1,CDDP,30mg/m,2,d1-14,17,两组患者生存,Kaplan-Meier,曲线,试验组中位生存期延长了,5,个月（,14.9,月,VS 9.9,月,延长,5.0,月，,P,0.0001,），,1,年生存率提高,31.29%(,P,2,21,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011,恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌,22,乏氧显像和,HIF-1,同时阳性的,NSCLC,初治患者（,50,例）,年龄,75,岁；,卡氏评分,70,分,肝肾功能正常，无其它明显器质性病变者和放化疗禁忌症者,临床分期为,-,期，无远处转移,随机,1:1,主要终点为,ORR,（,CR+PR,），,次要终点为,局部控制率、生存率,安全性,联合组,单放组,2007,年,3,月,-2009,年,3,月,Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,23,Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,24,联合组,单放组,1y local control rates(%),78.98.4,68.17.8,2y local control rates(%),63.67.2,43.45.7,OS(M),21.10.97,16.50.95,N=25,N=25,Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,25,Phase I/II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemo-radiotherapy in the patients with stage III non-small-cell lung cancer,Authors:Ming Chen1,Yong Bao2,Fang Peng2,Qi C.Zhou2,Zhong Hua Yu3,Jian Cheng Li4,Zhi Bin Cheng5,Long Chen6,Xiao Hu2,Yuan Y.Chen1,Jin Wang1,Hong Lian Ma1 1Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou/CHINA,2Sun Yat-Sen University Cancer Center,and State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou/CHINA,3The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang/CHINA,4Fujian Provincial Tumor Hospital,Fuzhou/CHINA,5The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Zhuhai/CHINA,6The Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning/CHINA,浙江省肿瘤医院 陈明 等,Ming Chen,J Thorac Oncol.2013 Nov;8(suppl 2):S410-S411,恩度与同步化放疗联合治疗,III,期,NSCLC,的临床试验,26,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.,ClinicalTrials,：,NCT 01218594,27,研究设计,Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.,28,入组病人,入组患者,(n=48),男,/,女,38/10,年龄,55(35,72),PS 0/1,21/27,体重,5/5%,21/27,a/B,8/40,鳞癌,26,腺及其他,22,Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.,83%,的患者是,IIIB,期，,65%,的患者已经,N3,期,29,生存情况,重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期,NSCLC,安全可行，且表现出可观的生存率和局部控制率。,Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.,PFS,：中位,9.9,个月,OS,：中位,24,个月,1Y local control,75%,2Y local control,67%,3Y local control,51%,1Y PFS,48%,2Y PFS,27%,3Y PFS,16%,1Y OS,81%,2Y OS,50%,3Y OS,30%,SWOG1909 MST 15 OS rates for 1-,2-,and 3-years of 58%,33%and 17%,30,肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果,抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应,恩度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出良好疗效。该联合方案用于治疗局部晚期,NSCLC,患者值得未来进一步研究和探索。,临床试验结论,Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.,31,恩度联合放疗食管癌,-,基础研究,江苏省人民医院的孙新臣等研究者人食管癌,Eca109,裸鼠移植瘤模型进行放射治疗,(RT),和,/,或恩度治疗，在治疗过程中持续记录肿瘤体积,生存,乏氧和血管参数的变化，作为评估肿瘤治疗反应的指标。食管鳞癌细胞系,(Eca109,和,TE13),和人脐静脉内皮细胞,(HUVEC),被发展建立模型使用于观察体外恩度和,RT,治疗的效应和毒性。同时还对缺氧诱导因子,(HIF-1),和血管内皮生长因子,(VEGF),两个指标作评价。,32,rh-Endo improves the radioresponsiveness of ESCC,in vivo,.,33,The improved radioresponse with rh-Endo is associated with decreased expression of HIF-1 and VEGF.,34,分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮细胞间相互调控，涉及到,HIF-1,和,VEGF,的表达。,恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物，放射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管,(,促使肿瘤血管正常化,),和减轻乏氧的作用。,恩度联合放疗食管癌,-,基础研究,35,恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌,Br J Radiol.2012 Nov;85(1019):e1104-9.,36,研究设计,方法：研究回顾分析了,38,例不可切除非转移的,IV,期食管鳞癌患者,回顾分析,38,例不可切除非转移的,期食管鳞癌患者,18,例，恩度,+5-,氟尿嘧啶,/,顺铂,放化疗,20,例，,5-,氟尿嘧啶,/,顺铂,放化疗,ORR,PFS,安全性,37,结 果,Br J Radiol.2012 Nov;85(1019):e1104-9.,18.2 m,11.6 m,18.2 months vs 11.6 months p=0.044.,组 别,CRT+E,CRT,CR,*,44.4%,30%,1yOS,*,72%,50%,3yOS,*,32%,22%,TTP,*,11.3M,8.1M,MST,*,18.2M,11.6M,未发现与恩度相关的毒性,无,SAE,发生，无新发生的病灶,*,p0.05,38,【ASCO2015】,重组人血管内皮抑素联合放化,疗,治,疗局部晚期食管鳞癌的随机对照,II,期研,究,治疗前后进行,CT,灌注成像和免疫组化染色肿瘤微血管密度,(MVD),的评估。,ChiCTR-TRC-13003908.,四川省肿瘤医院放疗科李涛等,局部晚期,食管鳞癌,(PS 0-1,分,),恩度组,(,恩度,7.5mg/m,2,d1-d14,多西他赛,(75 mg/m,2,d1),顺铂,(25 mg/m,2,，,D1-D3),调强放射治疗,(IMRT,，,60-66 Gy/30-33,次,/6-7,周,),，,对照组,多西他赛,(75 mg/m,2,d1),顺铂,(25 mg/m,2,，,D1-D3),调强放射治疗,(IMRT,，,60-66 Gy/30-33,次,/6-7,周,),，,主要终点：总生存期,(OS),；,次要终点为重组人血管内皮抑制素对血管生成的影响，无进展生存期,(PFS),，客观缓解率,(ORR),39,恩度联合,CRT,相比单独,CRT,可以导致肿瘤血流量,(BF),、血容量,(BV),和肿瘤,MVD,明显减少,(P2,50,51,氧效应及乏氧细胞的,再氧合,52,表,1 28,初治患者临床资料,特征,方案一组,方案二组,年龄（中位年龄）,43,70,46,73,性别,男,12,11,女,2,3,病理,鳞癌,9,8,腺癌,5,6,TNM,分期,IIIA,期,8,4,IIIB,期,3,6,IV,期,3,4,53,TNM,方案一,(N=14),方案二,(N=14),N,CR,PR,SD,PD,RR,N,CR,PR,SD,PD,RR,IIIA,8,2,4,0,2,75.0%,4,2,1,0,1,75.0%,IIIB,3,0,2,1,0,66.7%,6,0,5,1,0,83.3%,IV,3,0,2,0,1,66.7%,4,0,3,1,0,75%,随访至,2015,年,1,月,15,日，,“方案一组”和“方案二组”至肿瘤进展时间分别为,9.6,月和,11.5,月，,1,年,PFS,分别为,40%,（,8/20,）和,50%,（,10/20,），,1,年,OS,分别为,70%,（,14/20,）和,80%(16/20),2,年,OS,分别为,25%,（,5/20,）和,40%,（,8/20,），中位生存期分别为,19.9,月和,22.7,月,。,方案二组总体疗效有提高趋势,，但,差异均无统计学意义（,P,0.05,）。,54,不良反应,方案一组,(N=20),方案二组（,N=20,）,I,II,III,IV,概率,I,II,III,IV,概率,放射性气管炎,0,0,2,0,10%,0,1,1,0,10%,放射性肺炎,3,0,0,0,15%,0,1,0,0,5%,放射性食管炎,3,0,0,0,15%,4,0,0,0,20%,放射性皮炎,0,1,0,0,5%,0,0,0,0,0,骨髓抑制,0,2,8,1,55%,3,0,3,1,35%,胃肠道反应,2,1,0,0,15%,2,0,0,0,10%,转氨酶升高,1,0,0,0,5%,1,0,0,0,5%,肌酐升高,1,0,0,0,5%,0,0,0,0,0,常见的不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐及,I,II,度放射性气管炎、放射性肺炎、放射性食管炎，两组差异均无统计学意义。,55,四、小 结,56,总结和展望,抗血管生成治疗在诸多方面有益于放化综合治疗，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。,基础研究提示恩度联合放疗能产生,1+12,的疗效：关键在于恩度有放疗增敏。第二为血管正常化，改善乏氧。,临床研究初步证实：恩度联合放化综合治疗,NSCLC,和食管癌，具有良好的近期疗效和局部控制率。值得临床使用和进一步探索。,放疗中恩度应用的时间和方法有待进一步和放疗时间相适应并研究出最佳方法。,57,谢谢！,58,