抗感染药物临床用药进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗感染药物临床应用进展,1,主要内容,抗菌药物,抗菌药研发存在的问题,近年上市或完成,期临床试验的新抗菌药,新抗菌药开发新思路,近,3,年上市新抗真菌药,近,3,年上市抗病毒药,2,主要内容,抗菌药物,抗菌药研发存在的问题,已上市或完成,期临床试验的新抗菌药,新抗菌药开发新思路,近,3,年上市新抗真菌药,近,3,年上市抗病毒药,3,美国批准上市的新抗菌药物,1983-2007,Modified from Spellberg B.CID 2004;38:1279,03,吉米沙星,Gemifloxacin,03,达托霉素,Daptomycin,04,替利霉素,Telithromycin,05,替吉环素,Tigecycline,07,多立培南,Doripenem,07 Retapamulin,4,抗菌新药研发周期,10-12,年 费用,10,亿美元,idea,medicine,10-12 years,Basic research,Pre-clinical and clinical development,Phase I,Phase II,Phase III,0,15,5,10,Pre-clinical pharmacology,Pre-clinical safety,Testing and optimizing substances,1-2,products,Clinical pharmacology,and safety,100 research projects,耐药菌产生周期,2,年,5,对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药,抗菌药,上市,国家,抗菌活性,适应证,利奈唑胺,Linezolid,2000,美国,MRSA,VRE,PRSP,CAP,、,HAP,、,SSTI,VRE,感染、糖尿病足感染,达托霉素,Daptomycin,2003,美国,MRSA,万古敏感肠球菌,复杂性皮肤软组织感染,血流感染、右侧心内膜炎,替加环素,Tigecycline,2005,美国,GPC:MRSA,VRE,GNB:,不动有效，铜绿耐药,厌氧菌：有效,复杂性皮肤软组织感染,复杂性腹腔感染,替利霉素,Telithromycin,2001,2004,德国,美国,对红霉素、青霉素耐药肺链有效,AECB,、急性细菌性窦炎,CAP,新糖肽类：,dalbavancin,完成,III,期，,telavancin,进行,III,期,oritavancin,完成,II,期,禁用于重症肌无力患者,注意肝毒性、意识丧失、视力障碍,6,其他近年上市的广谱新抗菌药,抗菌药,上市,国家,抗菌活性,适应证,厄他培南,Ertapenem,2001,美国,与亚胺培南相仿,铜绿、不动、肠球耐药,腹腔感染、盆腔感染,cSSTI,、,CAP,、,cUTI,比阿培南,Biapenem,2002,日本,与亚胺培南相仿,腹腔感染、,LRTI,cUTI,多立培南,Doripenem,2005,2007,日本,美国,与亚胺培南相仿,对铜绿假单胞菌作用略增强,复杂性尿路感染,复杂性腹腔感染,吉米沙星,Gemifloxacin,2003,美国,对多重耐药肺炎链球菌有活性,AECB,、,CAP(,包括多重耐药肺炎链球菌所致,),巴洛沙星,Balofoxacin,2002,韩国,抗菌活性及适应证与环丙沙星基本相仿,帕珠沙星,Pazufloxacin,2002,日本,半衰期,1.7-2.1 h,鲁利沙星,Prulifloxacin,2002,日本,头孢托仑酯,cefditonren pivoxil:,第三代口服头孢菌素，,2001,美国上市，,1991,日本上市,7,主要内容,抗菌药物,抗菌药研发存在的问题,近年上市或完成,期临床试验的新抗菌药,头孢比普,多立培南,替加环素,阿奇霉素缓释口服混悬液,已上市药物的新指证：达托霉素、厄他培南、莫昔沙星,8,头孢比普,Ceftobiprole,为广谱头孢菌素,与,PBP2a,的结合力强,第一个对,MRS,有效的头孢菌素,对革兰阳性菌的抗菌活性强：对,MRS,、,VRSA,及,VISA,均具抗菌活性，,MRSA MIC,90,2 mg/L,对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱与第三、四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿,半衰期为,3 h,，,70,以上由尿液排出,目前已完成,期临床试验,治疗,HAP,、,CAP,及复杂性皮肤软组织感染,主要不良反应为恶心等胃肠道反应、静脉炎,9,多立培南,Doripenem,抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相仿，对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类,对肾脱氢肽酶稳定性高,半衰期,0.9h,，给药后,24h,内约,70,由尿液排出，蛋白结合率,8,2005,年 日本上市,在美国由强生公司研发，,2007.10.17,批准上市，用于治疗复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染,给药方案为,0.5g,，,q8h,不良反应主要为胃肠道反应、头痛、皮疹、静脉炎,10,替吉,(,加,),环素,Tigecycline,甘氨酰环素类,(glycylcyclines),抗菌谱极广,MRS,、,PRSP,、,VRE,多重耐药革兰阴性菌,脆弱拟杆菌等厌氧菌,肺炎支原体等非典型病原体,糖非发酵菌,对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性,铜绿假单胞菌对其耐药,11,替吉,(,加,),环素,Tigecycline,多次给药时半衰期约为,40h,主要以原形排出，,59,粪便排出，,33,尿液排出,2005,年美国,FDA,批准用于,复杂性皮肤软组织感染,复杂性腹腔感染,此后又进行,3,项,期临床试验：,治疗社区和医院获得性肺炎,万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染,耐药革兰阴性菌感染,给药方案为,100mg,负荷剂量 继以,50mg q12h,静滴,主要不良反应为胃肠道反应,12,阿奇霉素缓释口服混悬液,A,zithromycin extended-release oral suspension,阿奇霉素包裹在缓释微球中，每瓶,2g,，用药前以,60ml,水溶解，单次空腹口服,2005,年,FDA,批准,轻中度急性细菌性窦炎,轻中度社区获得性肺炎,主要不良反应为胃肠道反应，发生率为,17,（临床试验中对照药物为,10,），包括腹泻或稀便,12,、恶心,4,、腹痛,3,、呕吐,1,13,已上市药物新指证,达托霉素,daptomycin,2003,年,FDA,批准本品用于复杂性皮肤软组织感染,2007,年批准用于金葡菌所致的血流感染，右侧感染性心内膜炎,不用于肺部感染,厄他培南,ertapenem,2001,年,FDA,批准本品用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及复杂性尿路感染,2006,年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感染，用于,3,个月至,17,岁的儿童患者，,15mg/kg,，,Bid,静滴,莫西沙星,moxifloxacin,1999,年,FDA,批准用于细菌性窦炎、慢支急性发作、社区获得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染,2005,年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染,14,主要内容,抗菌药物,抗菌药研发存在的问题,近年上市或完成,期临床试验的新抗菌药,新抗菌药开发新思路,近,3,年上市新抗真菌药,近,3,年上市抗病毒药,15,43,rd,ICAAC,专题,Chicago,IL,2003,Why is Big Pharma Getting Out of Anti-infective Drug Discovery?,为什么大制药公司退出抗感染药的研发？,16,47th ICAAC,专题,将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源,Where will future antibiotics come from:sources of new antimicrobials,从微生物产物中寻找新类别抗菌药，避免交叉耐药,对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学、药动学及低毒性的药物,由,Streptomyces hamaiiensis,发酵产生新的酯肽类（缩肽类，,depsipeptides),抗生素,A54556,，具新的作用机制，即作用于细菌的蛋白酶,对,A54556,进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗生素，对,MRSA,、,VRE,具良好抗菌活性,17,47th ICAAC,专题将来的抗生素从哪里来：新抗菌药的来源,Where will future antibiotics come from:sources of new antimicrobials,宿主防御肽作为天然防御感染的一部分,通过肽的排列研究，可以人工合成具抗菌活性的阳离子抗微生物肽,(cationic antimicrobial peptides),某些肽已作为外用药进入,期临床试验,近期研究发现宿主防御肽可调节内在免疫功能,利用防御肽选择性地增强内在免疫功能的原理，研发新的小分子肽，用于抗感染治疗,这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国,NIH,的多项大基金的资助,18,47th ICAAC,专题,具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药,头孢烯,头孢噻肟,环丙沙星,头孢噻肟,氟罗沙星,将喹诺酮类分子链接至噁唑烷酮类、,内酰胺类或利福平的分子上，形成新的抗菌药物,19,47th ICAAC,专题,具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药,优 点,具多重作用机制,抗菌活性增强,对耐药菌有效,不易诱导耐药,对于,内酰胺类与喹诺酮结合的新化合物，在,内酰胺酶的作用下，释放具活性的喹诺酮类仍可起到杀菌作用,20,47th ICAAC,专题,具多种作用机制的抗生素：喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药,缺 点,分子量大，溶解度差,生物利用度低,稳定性较差,纯度问题,毒性因素,21,抗真菌药的研发、上市,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,ABCD,96,L-AmB,97,ABLC,95,特比奈芬,制霉菌素,两性霉素,B,58,灰黄霉素,氟胞嘧啶,72,咪康唑,酮康唑,Year,氟康唑,90,伊曲康唑,92,卡泊芬净,01,伏立康唑,02,阿尼芬净,06,米卡芬净,02J 05US,泊沙康唑,06,22,米卡芬净,Micafungin,棘白菌素类，抗菌谱与卡泊芬净相仿,蛋白结合率高（,99,），,t,1/2,10-15 h,主要经肝脏代谢，少部分由肾脏排出,2002,年日本上市,2005,年美国上市，适应证及给药方案：,造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防，,50mg/d,静滴,食道念珠菌病的治疗，,150mg/d,静滴,主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝功能异常,23,阿尼芬净,Anidulafungin,抗菌活性：,对念珠菌属作用强，对近平滑和高里念珠菌的作用稍差,对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用,对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差,t,1/2,25.6 h,2006.2,美国批准上市，适应证及用法：,食管念珠菌感染：首剂,100mg,，继以,50mg qd,静滴,念珠菌血症、其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）：首剂,200mg,，继,100mg qd,静滴,不良反应：静脉炎、头痛、恶心、呕吐,24,泊沙康唑,(Posaconazole),为伊曲康唑的衍生物，抗真菌活性优于其他所有三唑类药物，对球孢子菌属、组织胞浆菌属、毛孢子菌属、接合菌均具抗真菌作用,组织分布广，终末期半衰期为,25,31h,2006.9,美国批准上市，用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的,预防,只有口服制剂（口服液,40mg/ml,），,200mg tid,饭后服用,不良反应,胃肠道反应，皮疹,低钾，血白细胞、血小板下降,肝功能异常,与多种药物存在相互作用,25,泊沙康唑预防用药研究,Cornely O et al.NEJM 2007;356:348-59,急性髓性白血病,(AML)/,骨髓增生异常综合症,(MDS),及粒细胞缺乏病人,(n=602),给药方案：,泊沙康唑口服液，,200 mg tid,氟康唑,400 mg qd,或 伊曲康唑,200mg bid,判断终点：,主要终点：侵袭性真菌感染或用满,12,周,次要终点：死亡（任何原因所致）,26,泊沙康唑预防用药研究,Cornely O et al.NEJM 2007;356:348-59,侵袭性真菌感染发生情况,泊沙康唑组,2,（,7/304)vs,对照组,8%(25/298),其中侵袭性曲霉感染,1%vs 7%,真菌感染率,27,泊沙康唑预防用药研究,Cornely O et al.NEJM 2007;356:348-59,死亡率,严重不良事件（,SAE,）：,泊沙康唑,6,vs,对照组,2,，,p=0.01,主要不良反应事件均为胃肠道反应,28,泊沙康唑预防,GVHD,真菌感染,Ullmann AJ,et al.NEJM 2007;356:335,泊沙康唑组,氟康唑组,P,值,病例数,301,299,-,侵袭性真菌感染,5.3,9.0,0.07,侵袭性曲霉感染,2.3,7.0,0.006,因真菌感染死亡,1,4,0.046,不良事件,36,38,严重不良事件,13,10,泊沙康唑与氟康唑预防骨髓移植,GVHD,真菌感染的作用,观察期为入组后至,112,天,29,抗病毒药物,2000,2004,（,11,个）,作用,中文名,英文名,批准年份,国家,厂家,核苷类,HIV,逆转录酶抑制剂,（,5,）,恩曲他滨,Emtricitabine,2003,美国,Gilead,替诺福韦酯,Tenofovir DF,2001,美国,Gilead,三韦吉尔,Trizivir,2000,美国,GSK,Truvada,2004,美国,Gilead,Epzicom,2004,美国,GSK,HIV,蛋白酶抑制剂,（,3,）,阿他扎韦,Atazanavir,2003,美国,BMS,磷阿普那韦,Fosamprenavir,2003,美国,GSK,Kaletra,2000,美国,Abbott,HIV,融合抑制剂（,1,）,恩夫韦肽,Enfuvirtide,2003,美国,Hoffmann-LaRoche,核苷类似物,(1),阿德福韦酯,Adefovir dipivoxil,2002,美国,Gilead,抗,CMV(1),缬更洛韦,Valganciclovir,2001,美国,Roche,30,抗病毒药物,20052007,作用,中文名,英文名,年份,指 证,核苷类,HIV,逆转录酶抑制剂,(1),恩曲他滨,替诺福韦酯合剂,Emtricitabine,Tenofovir DF,(,Coformulation),2006,单用或与其他抗逆转录病毒药物合用治疗成人,HIV,感染,HIV,蛋白酶抑制剂,(2),替拉那韦,Tipranavir,2005,与利托那韦合用治疗成人,HIV,感染,(,已治疗者或对蛋白酶抑制剂耐药,),Darunavir ethanolate,2006,同上,侵入型抑制剂,(1),Maraviroc,2007.8,合用治疗对抗逆转录病毒药物多重耐药,HIV,感染,抑制,HIV-1,整合酶,(1),Raltegravir,2007.10,合用治疗已治疗,HIV,感染或多重耐药病毒感染,核苷类似物,(2),恩替卡韦,Enticavir,2005,慢性乙肝的治疗,替比夫定,Telbivudine,2006,慢性乙肝的治疗,31,Thank you,32,