治疗充血性心力衰竭药物.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版副标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十三章 治疗充血性心力衰竭药物,Drugs of Treating Congestive Heart Failure,第一节 概述,一、充血性心力衰竭的病理生理学,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。,适当静脉回流下，心排出量,绝对,/,相对,减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种,超负荷心脏病,，,心肌,收缩,/,舒张功能下降,，最终致体,/,肺循环淤血，称为,CHF,。,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,心肌收缩力,心输出量,血管收缩,后负荷,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮,系 统 激 活,水钠潴留、血容量,前负荷,心肌,1,-,受体下调,心肌收缩力,心率,、耗氧量,心脏肥大、变形,心脏重构,静脉淤血,肺循环淤血（左心功能不全）,体循环淤血（右心功能不全）,CHF,的病理生理学机制,5,心脏重构,（,Cardiac remodeling,）,定义,:,在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。,显微镜：,心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。,宏观：,心室体积增大和心室形态的变化。,二、主要治疗药物,治疗,CHF,药物的演变,心脏模式（,强心,，,20,世纪,20,年代）,心肾模式（强心,+,利尿,，,40,-,60,年代）,心循环模式（强心,+,利尿,+,扩血管,，,70-80,年代）,神经内分泌综合调控模式（,90,年代以后）,受体阻断药、,ACEI,、,AT,1,受体阻断药等,现代治疗目标：,缓解症状，提高患者的生活质量，延长寿命，降低死亡率。,二、主要治疗药物,二百多年药物治疗历史,第一个,用于心衰治疗的药物是,洋地黄,(1785,年）,第一个,能显著改善心衰症状的药物是,利尿药,（,50,年代）,第一个,能够改善心衰预后的药物当属,血管紧张素转化酶抑制药（,ACEI,）,（,1981,年）,第一个,呈现“反传统”效果的药物是,受体阻断药,（,80,年代以后）,第一个,得到充分肯定的联合用药是,ACEI,和,受体阻断药,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,心肌收缩力,心输出量,血管收缩,后负荷,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮,系 统 激 活,水钠潴留、血容量,前负荷,心肌,1,-,受体下调,心肌收缩力,心率,、耗氧量,心脏肥大、变形,心脏重构,静脉淤血,肺循环淤血（左心功能不全）,体循环淤血（右心功能不全）,（扩血管药）,（,利尿药）,(ACEI,，,AT,1,阻断药,),（,受体阻断药）,(ACEI),（,正性肌力药物,）,CHF,的病理生理机制及药物作用环节,二、主要治疗药物的分类,1.,利尿药：,噻嗪类、呋塞米、螺内酯等；,2.,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统抑制药,血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等；,血管紧张素,受体阻断药：氯沙坦等；,3.,受体阻断药：,卡维地洛、美托洛尔等；,4.,强心苷类,：,地高辛等；,5.,其他抗,CHF,的药物,血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠、硝酸酯类、哌唑嗪等；,非苷类正性肌力药：米力农、多巴酚丁胺等；,钙增敏药及钙通道阻滞药：匹莫苯、氨氯地平等。,第二节 利尿药,治疗,CHF,机制：,一线药物,排,Na,+,、,H,2,O,血容量,前负荷,改善心功能,血管扩张,外周阻力,后负荷,心排血量,螺内酯,拮抗醛固酮对抗,RAAS,防止心肌重构,临床应用,轻、中度,CHF,：,噻嗪类,中、重度,CHF,：,袢利尿药,严重,CHF,伴高醛固酮血症：,呋塞米,+,螺内酯,第三节 血管紧张素转化酶抑制药 及血管紧张素,受体阻断药,分类：,一、血管紧张素转化酶抑制药（,ACEI,）,卡托普利等,二、血管紧张素,受体阻断药,氯沙坦等,治疗心衰的一线药物，,是抗心衰药物治疗的重大突破。,防止和逆转心血管的病理性重构，,降低心衰患者的病死率，改善预后。,肾素,-,血管紧张素系统（,renin-angiotensin system,，,RAS,）,构成：,RAS,由肾素、血管紧张素及其受体构成。,血管紧张素原,肾素,血管紧张素,（,Ang,）,ACE,（激肽酶,）,血管紧张素,（,Ang,）,AT,2,受体,释放,NO,激肽原,缓激肽,失活,AT,1,受体,收缩血管、释放醛固酮促进细胞增殖肥大,肾素-血管紧张素系统,功能：,Ang,作用于,AT,1,受体,（,主要,）,1.,升高血压：,血管收缩,促进,NE,（,NA,）释放,促进醛固酮释放,2.,心血管重构：,促进心肌细胞增生肥大，心肌肥厚；促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。,参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等的病理过程。,一、,血管紧张素转化酶抑制药(ACEI),ACEI,中可与,ACE,活性中心,Zn,2+,结合的基团：,1.,含巯基,（,-SH,）,卡托普利,2.,含羧基,（,-COOH,）,依那普利、贝那普利,3.,含磷酸基,（,-POO,-,）,福辛普利,活性药：,不需转化，,如,卡托普利、赖诺普利,前 药：,需转化，,如,福辛普利,福辛普利酸,（活性）,依那普利,依那普利酸,（活性）,醛固酮减少 血管扩张,NA,减少,阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗动脉粥样硬化,（,AS,）,作用 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用,高血压,CHF,及,心肌梗死,糖尿病肾病,及其它肾病,血压,缓激肽,堆积,减少,Ang,生成,心、血管保护作用,【,药理作用,】,【,临床应用,】,降压的一线药,对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、,急性心肌梗死、肾病的高血压,首选。,轻中度高血压（单用），合用利尿药增效，比单纯加量更有效。,重症,/,顽固性高血压，合用利尿药,/-R,阻断药。,长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。,高血压,对,CHF,神经激素的影响：,抑制,ACE,，使,循环,和,局部,组织中,Ang,生成减少,减少,NA,释放，抑制交感活性，血管张力降低；减少,ADH,、内皮素的释放；,1,受体上调；,减少缓激肽降解，激活,NOS,及,PLA,2,，促进,NO,及,PGI,2,的产生，舒张血管，抗心肌及血管细胞肥大、增生等重构作用；,减少醛固酮释放，减轻水钠潴留，对抗其他因素引起的,RAAS,激活。,充血性心力衰竭及心肌梗死,对血流动力学的影响：,降低外周血管阻力，降低心脏后负荷；,扩张冠状动脉，增加冠脉血量。改善心功能；减少心律失常的发生；,降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球率过滤。,对抗心肌肥大和心室重构作用：,抑制,PLC-PI3,、,DAG-PKC,信号转导通路，,c-fos,、,c-myc,转录表达，蛋白质合成，心肌细胞增殖及心室重构。,充血性心力衰竭及心肌梗死,1.,首剂低血压（,3%,）：宜小量开始。,2.,肾功能损伤：舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导 致滤过率与肾功能降低。,3.,咳嗽（,5-20%,）：无痰干咳，被迫停药主要原因。,4.,血管神经性水肿：偶见。,5.,低血糖：增强对胰岛素的敏感性。,6.,高血钾：,AngII,减少，引起醛固酮减少，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。,7.,妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。可经乳汁分泌。,Ang,减少,缓激肽,增多,【,不良反应,】,轻微,醛固酮,减少,第一个用于临床的,ACEI,Po,吸收快，,F,为,70%,，易受食物影响，宜餐前服用；,起效快，药后,1h,达峰值，,t,1/2,=2h,，作用持续,6-12h,；,主要经肝、肾清除，肾功能障碍时排泄缓慢，,t,1/2,延长。,可用于高血压、,CHF,、心肌梗死、糖尿病肾病（,FDA,批,准唯一用于此病的,ACEI,）；,毒性小，耐受性好。,卡托普利,(captopril),二、血管紧张素,受体阻断药,特点：,受体水平阻断,RAAS,，作用专一；,非肽类的,AT,1,受体阻断药可口服；,对,AT,1,受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。,使用药物：,氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等,作用与应用：,降低血压，阻止心血管细胞增殖肥大，防治心血管病理性重构；,治疗高血压和,CHF,Po,吸收，,F,为,33%,，,14%,可代谢为,EXP3174,，活性比氯沙坦强,10,40,倍。,高度选择性阻断,AT,1,受体：,逆转心肌肥厚、心室重构及心肌纤维化；,血管张力降低，降低,LVEDP,、,LVEDV,，降低心脏前负荷；,醛固酮分泌减少，避免水钠潴留及钾、镁的丢失。,可用于高血压、,CHF,。,无干咳和血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。,氯沙坦,(losartan),AT,1,受体阻断药与,ACEI,比较,相同点：,作用与应用相似：治疗高血压、,CHF,不同点：,机制不同；,抗心血管重构作用比,ACEI,弱：缺乏缓激肽,-NO,途径,作用专一性比,ACEI,强,不引起咳嗽和血管神经性水肿,不增强机体对胰岛素的敏感性，不引起低血糖,心肌肥大重构,心力衰竭的病理生理机制,受体阻断药,第四节,受体阻断药,目前已是治疗,慢性心衰,的,常规用药,长期用药能改善心衰症状，,提高射血分数,，改善患者 的生活质量，,降低死亡率,。,卡维地洛 拉贝洛尔 比索洛尔,（,carvedilol,）（,labetalol,）（,bisoprolol,）,第五节,受体阻断药,【,药理作用及作用机制,】,1.,保护心肌细胞,拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用：避免心肌细胞凋亡、坏死；上调,受体，改善,受体对儿茶酚胺的敏感性；,2.,抑制,RAAS,减少肾素释放，,抑制,RAAS,，降低前、后负荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；,第五节,受体阻断药,【,药理作用及作用机制,】,1.,保护心肌细胞,2.,抑制,RAAS,3.,降低交感神经兴奋性,拮抗,CHF,时过高的交感神经活性，减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注；减少心律失常发生，降低猝死的发生率，改善预后；,4.,其他,carvedilol,兼有阻断,-R,、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。,受体阻断药用药注意事项,【,临床应用注意事项,】,1.,正确,选择适应证，,以,扩张型心肌病者疗效最好。,2.,长期应用,（心功能改善：,3,个月）；,应用初期（第,3,5,周）可出现心功能恶化（,BP,，,HR,，,CO,）；,3.,从,小剂量开始,，,逐渐递增,剂量，,到最大耐受剂量（数月内）。,不能突停。,4.,联合用药,：有效的基础治疗,（,ACEI+,利尿剂,+,地高辛）,NYHA,心功能分类,、,级的患者为对象,第五节 强心苷类,（,cardiac glycosides,）,是一类选择性作用于心脏，,增强心肌收缩力,的药物，主要用于治疗,CHF,及,某些心律失常。,来源：植物，如铃兰、冰凉花、夹竹桃、洋地黄等。,常用药物：,洋地黄毒苷（,digitoxin,）,长效 慢效,地高辛（,digoxin,）,中效 中效,毛花苷丙,（,cedilanide,，西地兰）,短效 速效,毒毛花苷,K,（,strophantin K,）,短效 速效,第五节 强心苷类,（,cardiac glycosides,）,地高辛 毛花苷丙 毒毛花苷,K,（,digoxin,）（,cedilanide,）（,strophantin K,）,一、构效关系,苷元,正性肌力作用,糖,不饱和内酯环,甾核,葡萄糖或洋地黄毒,糖,(,苷元的作用强度和时间）,分类 长效 中效 短效,药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒,-K,PO,吸收率,%90-100 60-85 2-5,蛋白结合率,%97 25 3-10,肝肠循环,%27 7,少,消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄,t,1/2,5-7d 36h 12-19h,常用强心苷体内过程比较,二、体内过程,三、药理作用,对心脏的作用,1.,正性肌力作用,（,positive inotropic action,）,2.,负性频率作用,（,negative chronotropic action,）,3.,对心肌耗氧量的影响,4.,对心脏电生理特性的影响,5.,对心电图（,ECG,）的影响,对神经和内分泌系统的作用,对血管及肾脏的作用,（一）,对心脏的作用,1.,正性肌力作用,（,加强心肌收缩力,）,收缩,敏捷而有力,，舒张期相对延长,增加,衰竭心脏,心输出量：,对正常心脏不增加,降低,衰竭心脏的,耗氧量,1.,心肌收缩力,2.,心室壁张力,3.,心率,舒张期延长的意义：,有利于心肌供血,有利于静脉回流,有利于心脏休息,正性肌力作用机制,强心苷与心肌细胞膜上的,Na,+,/K,+,ATP,酶（强心苷受体）,结合,酶活性细胞内,Na,+,Na,+,-Ca,2+,交换,细胞内,Ca,2+,含,量,心肌收缩力,A,B,细胞外,细胞膜,细胞内,K,+,Na,+,Na,+,Ca,2+,心肌收缩力,A,：,Na,+,-K,+,-ATP,酶,B,：,Na,+,-Ca,2+,交换,强心苷,Na,+,/K,+,ATPase,Na,+,K,+,交换,Cell,内,Na,+,短暂,C,内,Ca,2+,超负荷，失,K,+,影响,Na,+,-Ca,2+,交换机制,Na,2+,内流,异位节律点,自律性,Cell,内,Na,+,、,Ca,2+,迟后去极,Cell,内,Ca,2+,心律失常,正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR:Calcium induced calcium release,（一）,对心脏的作用,2.,负性频率作用,（,减慢窦性心率,）,颈,A,窦、主,A,弓,兴奋迷走神经,（反射性、直接）,抑制交感神经,（治疗量）,心 衰 耗氧量 强心苷,心 率,心肌收缩力,心室壁张力,3.,对心肌耗氧量的影响,（复杂）,肾上腺素？,影响心肌耗氧量的因素,（一）,对心脏的作用,电生理特性 窦房结 房室结 心房 普肯耶纤维,自律性,传导性,有效不应期,4.,对心肌电生理特性的影响,（复杂）,治疗量,5.,对心电图的影响,T,波：低平、倒置；,S-T,段：压低，呈鱼钩状；,P-R,间期：延长；,Q-T,间期：缩短；,P-P,间期：延长,高浓度,过度抑制,Na,+,/K,+,ATP,酶,细胞内,K,+,最大舒张电位,自律性；细胞内,Ca,2+,后除极,心律失常,（室性早搏，室性心动过速）,对心电图的影响,T,波 低平、倒置,S-T,段 降低,P-P,间期,延长,反映心率,P-R,间期,延长,反映房室传导,Q-T,间期,缩短,反映,APD,和,ERP,缩短,正常心电图,（二）对神经和内分泌系统的作用,1.,对神经系统的作用,治疗量：,直接,/,间接性抑制交感神经活性；,抑制交感活性，降低循环,NA,，改善预后。,中毒量：,增强交感活性（中枢及外周），,易引起快速型心律失常发生。,兴奋,CTZ,，,呕吐。,2.,对神经内分泌的影响,抑制,RAAS,，减少,Ang,和醛固酮的释放，保护心脏。,（三）对血管及肾脏的作用,1.,对血管的作用：,直接收缩血管平滑肌,正常心脏：,收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；,CHF,时：,强心苷直接,/,间接抑制交感其缩血管效应局部血流。,2.,对肾脏的作用,（利尿作用）,直接作用：,抑制肾小管细胞,Na,+,/K,+,ATP,酶，减少肾小管,Na,+,的再吸收，尿量；,间接作用：,心肌收缩力心排出量肾血流量尿量。,五、临床应用,（一）治疗慢性心功能不全,各型,1.,心房纤颤和心室率快的,CHF,：,疗效最好,2.,对,高血压、瓣膜病、先天性心脏病所致低排血量,CHF,：,疗效良好,3.,继发于贫血、甲亢、维生素,B,1,缺乏的,CHF,：,疗效较差,4.,继发于肺源性心脏病、心肌炎或风湿活动期的,CHF,：,疗效差,5.,由机械因素（严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、心包积液）引起的,CHF,：,疗效很差或无效,五、临床应用,（二）抗心律失常,1.,心房纤颤：,400-600,次,/,分（,f,波）,强心苷迷走,N,兴奋性房室传导房室结隐匿性传导心室率 心排血量,房颤,f,f,f,强心苷治疗房颤的,目的在于降低心室率,五、临床应用,2.,心房扑动,：,300-360,次,/,分（,F,波）,强心苷,不均一缩短心房,ERP,扑动变颤动,心室率,房扑,强心苷治疗房扑的,目的是使房扑转变为房颤，减慢心室率,3.,阵发性室上速,（少用）,强心苷兴奋迷走,N,减慢房室传导终止阵发性室上速,六、不良反应,（三）心脏反应：严重、危险,1.,快速型心律失常：,异位节律点自律性增强,室性早搏：,中毒先兆，,停药指征,2.,房室传导阻滞：,抑制房室传导,3.,窦性心动过缓：,抑制窦房结，降低自律性,心率,60,次,/,分：,中毒先兆，,停药指征,（一）,胃肠道反应：,常见、早期；注意与用量不足区别,（二）中枢神经系统反应,视觉障碍（黄视、绿视、视力减退）,中毒先兆，,停药指征,七、中毒的防治,（一）,预防,1.,避免或纠正中毒的诱发因素,诱发因素：,低血钾,、高血钙、低血镁、,病理因素,（缺氧、肾功能不全）,2.,警惕中毒的先兆症状,先兆症状：,视觉障碍（黄视、绿视症）,室性早搏、窦缓（,60,次,/,分钟）,3.,详细询问用药史,七、中毒的防治,（二）,治疗,1.,停药,2.,药物治疗：,补钾：竞争,Na,+,-K,+,-ATP,酶,抗心律失常药,室性心律失常：,苯妥英钠,、利多卡因,窦缓和房室传导阻滞：阿托品,其他：消胆胺、地高辛抗体,禁钙补钾,八、用法,（一）,负荷量法：,在短期内给予较大剂量以达到最大疗效（负荷量、全效量），然后每日给予维持量维持疗效。,优点：显效快,缺点：易中毒，,已少用,（二）维持量法：,采用无负荷量的维持量法，经,4,5,个半衰期也能在体内达到稳态血药浓度而发挥疗效。,优点：可减少中毒发生率。,缺点：,不适用于急性病例的治疗,地高辛每日,0.25mg,（,0.125-0.375mg,），经,6-7d,达到,Css,第六节,其他治疗,CHF,药,【,治疗,CHF,的作用机制,】,1.,扩张,V,回心血量前负荷左室舒张末压,缓解,肺淤血症状,2.,扩张,小,A,外周阻力后负荷心输出量,动脉供血,缓解组织缺血症状,【,常用药物,】,除,ACEI,、钙通道阻滞药外，有,1.,硝酸酯类,：主要扩张,V,、,冠状,A,2.,肼屈嗪,：主要扩张,小,A,3.,哌唑嗪,：扩张,A,、,V,硝普钠,：扩张,小,A,、,V,一、血管扩张药,第六节 其他治疗,CHF,的药,二、非苷类正性肌力药,1.,磷酸二酯酶,抑制药,抑制磷酸二酯,(PDE)cAMP,正性肌力和扩血管外周阻力,CO,。,药物：,米力农、维司力农、氨力农。,2.,钙增敏药：,增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力,；,药物：,匹莫苯,、硫马唑,3.,受体激动药：,药物：,多巴酚丁胺，异波帕明,一、血管扩张药,思考题,治疗,CHF,的药物有哪几类？主要代表药？,ACEI,治疗心衰的机制如何？,在使用,受体阻断药治疗慢性心衰时应注意什么问题？,简述强心苷的药理作用和正性肌力作用的机制。,试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？,强心苷中毒的表现有哪些？如何防治？,学习要点,掌握,1.,抗心衰药物的分类及主要代表药物；,2.,强心苷类药物的药理作用、临床应用、不良反应,及防治；,3.,利尿药、,ACEI,、,受体阻断药的抗心衰作用。,熟悉,其他抗,CHF,药物的作用。,了解,CHF,发生的病理生理机制。,Thank you!,