从糖尿病微血管并发症谈血糖控制重要性糖尿病肾.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从糖尿病微血管并发症谈血糖控制重要性,-,糖尿病肾病,1,糖尿病的危害,2,目 录,糖尿病肾病概论,糖尿病肾病的防治,糖尿病肾病的胰岛素治疗,3,持续白蛋白尿,高血压,进行性肾功能减退,心血管并发症的致残率及死亡率高,糖尿病肾病是一个综合征,4,糖尿病肾病流行病学,1,型糖尿病患者糖尿病肾病患病率,33%,40%,，,2,型患者糖尿病肾病患病率在,20%,左右；,中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组全国,30,个省市自治区，,24000,余例住院糖尿病患者,早期肾病,18.0%,肾脏病变总计,33.6%,5,糖尿病是导致,ESRD,的,最主要病因（,USA,）,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System.Annual data report.2000.,病人数量,预计,95%,CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r,2,=99.8%,243,524,281,355,520,240,透 病人数量,(,千,),开始透析病人的主要诊断,6,糖尿病肾病的筛查和诊断,糖尿病患者应每年筛查,DN,。,最初的筛查开始于,:,（,1,）,1,型糖尿病诊断后,5,年,(A,级证据,),；,（,2,）,2,型糖尿病诊断确立后,(B,级证据,),。,筛查应包括,:(1),在一个时间点的尿标本中测量尿白蛋白,/,肌,酐,(ACR),比值,(B,级证据,),；,(2),测量血清肌酐比值估计肾小球滤过率（,GFR),(B,级证据,),。,接下来的,3,6,个月复查,ACR,2,次,ACR,增加阳性且排除尿路感染确诊为微量白蛋白尿,(B,级证据,),：（,1),微量白蛋白尿定义为,ACR,在,30,300mg/g,。,(2),大量白蛋白尿定义为,ACR300mg/g,。,7,在大多数糖尿病患者中，如果存在下列情况，,DN,应归因于糖尿病,:(1),存在大量白蛋白尿,(B,级证据,),。,(2),存在微量白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变,(B,级证据,),或,1,型糖尿病病程,10,年以上,(A,级证据,),。,存在下列状况时应考虑,DN,的病因非糖尿病所致,(B,级证据,),：,(1),缺乏糖尿病视网膜病变。,(2)GFR,迅速降低。,(3),迅速增加的蛋白尿或肾病综合征。,(4),顽固性高血压。,(5),存在活动性尿沉渣。,(6),其他系统性疾病的症状或体征。,(7),予血管紧张素转换酶抑制剂,(ACEI),或血管紧张素受体拮抗剂,(ARB),后在,2,3,个月内,GFR,减少,30%,8,糖尿病肾病分期,Mogensen,将,1,型,DM,肾损害分为5期,，,对2型,DM,肾损害也有参考价值,。,1,型,DM,肾损害约每35年进展一期，而2,型,DM,进展更快。,1,期 肾小球高灌注和肥大,2,期 结构损害，,GBM,增厚,3,期 微量白蛋白尿,4,期 蛋白尿、高血压、,GFR,下降,5,期 终末期肾衰,9,糖尿病肾病期-高功能/肾肥大期,肾脏肥大，,RBF,（肾血流量）,、GFR,增加,1型,GFR,增加20%40%,2型,GFR,增加15%（,Pima Indian），,可能与年 龄有关,尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、发 热、高血压）增加,血压正常,胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高,GFR,可逆转,1型糖尿病,GFR150,170ml/min,者易发生糖尿病肾病,10,糖尿病肾病,期-正常白蛋白尿期,GFR,正常或增高,尿蛋白排泄率（,UAE）,正常，剧烈运动后可增高,病程大于2年者运动后,UAE,可明显增加,病程小于2年者,UAE,无明显增加,血压正常,基底膜增厚，系膜基质增加,11,糖尿病肾病期-早期糖尿病肾病,糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病,固定的微量白蛋白尿（尿,AER30mg/24h,或,20g/min,）,肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义），小动脉壁玻璃样变,GFR,升高或正常,血压可升高但仍在正常范围（140/90,mmHg），,夜间血压不降,57,年后进入第期,12,糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（1）,糖尿病15年后,大量白蛋白尿，尿,AER300mg/24h,或蛋白尿500,mg/24h,血压升高,肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化,GFR,降低,，,血肌酐仍正常，肾功能进行性减退,13,糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（,2,）,经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（期）,肾综水平的蛋白尿,明显高血压,肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响,未经治疗者，,GFR,下降速度约10-12,ml/min/year,纠正代谢紊乱和降压治疗后，,GFR,下降速度约5.3-5.7,ml/min/year,14,糖尿病肾病期-终末期肾功能衰竭,再经13年发展至,ESRD,由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少,15,糖尿病肾病的发病机制,基因背景,糖代谢异常,血流动力学改变,细胞因子的作用,16,基因背景,致病基因,易感基因,ACE,基因,DD,型和,GLUT1,基因,XBa-I（-）,等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关,不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关,17,糖代谢异常,多元醇（山梨醇）代谢通路的激活,蛋白激酶,C（PKC）,糖基化终末产物（,AGEs）,葡萄糖转运蛋白（,GLUT1）,18,高血糖,细胞外液,血浆和系膜蛋白糖基化,膜选择性,肾血流量,增生,水份(细胞间液),基底膜增厚,微量白蛋白尿,超滤过,肾脏超负荷,19,血流动力学改变,全身高血压影响,肾内血流动力学改变,20,细胞因子的作用（,1,）,肾小球血流动力学,胰岛素样生长因子（,IGF-1）,、血 小板来源生长因子（,PDGF）,细胞肥大,转化生长因子（,TGF-）、IGF-1,细胞外基质代谢,TGF-、IGF-1、PDGF,21,细胞因子的作用（,2,）,细胞增殖,PDGF、,成纤维细胞生长因子（,FGF）,胰岛素信号传递,肿瘤坏死因子（,TNF-）、IGF-1,细胞凋亡,TNF-、TGF-1,22,TGF-1,为细胞因子网络中的核心因子,促使肾脏细胞肥大；,增加系膜细胞胞外基质产生；,增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解,23,TGF-,上皮细胞凋亡,上皮细胞向系膜细胞移形,足突细胞凋亡,肾小管退变,成纤维细胞活化,系膜细胞活化,内皮细胞凋亡,足突细胞缺失,肾小管萎缩,内皮细胞存活,间质基质,系膜基质,内皮细胞存活,肾小球毛细血管丛粘连,小管周围毛细血管丧失,肾小球毛细血管丧失,小管间质纤维化,肾单位丧失,肾小球硬化,肾单位进行性丧失过程中,TGF-,介导的特异性细胞病理机制,24,糖尿病肾病概论,糖尿病肾病的防治,糖尿病肾病的胰岛素治疗,25,控制高血糖,治疗高血压,控制高血脂,饮食疗法,减少蛋白尿,肾脏替代治疗,DN,的防治措施,26,控制高血糖,从糖尿病发生起即应认真控制血糖,靶目标值如下：,空腹血糖应6.1,mmol/L（110mg/dl）,餐后血糖应8.0,mmol/L（144mg/dl）,糖化血红蛋白应6.2%,27,控制高血压,1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高；,2型糖尿病中约1/3患者在糖尿病诊断之时已有高血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他继发性因素如肾血管疾患等有关,28,问题,糖尿病肾病患者血压控制在,控制在,120/80mmHg,控制在130/80,mmHg,控制在,140/90mmHg,29,1型糖尿病,收缩压140,mmHg，,肾功能下降速度为每年6%,收缩压140,mmHg，,肾功能下降速度为每年1%,2型糖尿病,收缩压140,mmHg，,肾功能下降速度为每年13.5%,收缩压140,mmHg，,肾功能下降速度为每年1%,30,从高血压出现即应认真进行降压治疗,靶目标值如下：,无肾损害时 控制达130/80(85),mmHg,尿蛋白1.0,g/d,时 控制达130/80,mmHg,尿蛋白1.0,g/d,时 控制达125/75,mmHg,31,2008ADA,指南糖尿病肾病治疗建议,除妊娠期间，,ACEI,或,ARBs,应该用于治疗微量和大量白蛋白（,A,）,尽管尚无,ACEI,和,ARBs,二者直接合理的比较，已经有临床试验支持下属观点：,对于,T1DM,伴有高血压和任何程度白蛋白尿患者，,ACEI,显示能够延缓肾病的进展。（,A,）,对于,T2DM,伴有高血压、微量白蛋白尿的患者，,ACEI,和,ARBs,均显示能够延缓向大量白蛋白进展。（,A,）,对于,T2DM,伴有高血压、大量白蛋白尿和肾功能不全（血肌酐,1.5mg/dl,）的患者，,ARBs,显示能够延缓肾病的进展。（,A,）,如果,ACEI,和,ARBs,有任何一种不能耐受，则应该用另一种替代（,E,）,32,控制高血脂也是防治,DN,的重要措施,靶目标值如下：,TC HDL-C TG LDL-C,理想 1.1 1.5 2.5,尚可 4.5 1.1,0.9,2.2,2.54.5,差 6.0 4.5,*单位：,mmol/L,控制高血脂,33,高脂血治疗措施,治疗高脂血症需药疗配合食疗,高胆固醇血症为主者,选用羟甲基戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂,高甘油三脂血症为主者,选用纤维酸衍生物,34,饮食治疗,糖尿病肾病患者应进低蛋白饮食,低蛋白饮食实施方案：,肾功能正常 0.81.0,g/kg/d,CCr,25,ml/min,0.6,g/kg/d,CCr,25,ml/min,0.3,g/kg/d+,开同,热量均需达30,35,kcal/kg/d,35,减少尿蛋白,减少蛋白尿越快越好，用药开始即出现效果者，以后延缓,GFR,下降的效果也好,ACEI/ARB,，控制蛋白摄入,36,替代治疗开始要早，指征如下：,SCr530mol/L(6mg/dl),CCr,1520,ml/min,替代治疗效果较非糖尿病肾病差,肾脏替代治疗,37,糖尿病肾病概论,糖尿病肾病的防治,糖尿病肾病的胰岛素治疗,38,问题,胰岛素治疗是糖尿病肾病,肾功能不全的首选治疗,是,不是,39,英国前瞻性糖尿病研究,The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS),设计,目的,确定强,化,血糖控制是否会降低,2,型糖尿病,病人临床并发症的发生,评价各种治疗方法对治疗,2,型糖尿病的相对效果,病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲,(,优降糖,),、胰岛素或二甲双胍（仅肥胖病人,),的治疗,5102,名新诊断的无症状,2,型糖尿病人入选，,4209,名被随机进行治疗，平均随访,11,年,病人,40,UKPDS Relative Risk Reduction for Intensive vs Less Intensive Glucose Control,Over 10 years,HbA,1c,was 7.0%(6.2-8.2)in the intensive group(n=2,729)compared with 7.9%(6.9-8.8)in the conventional group(n=1,138).,UKPDS Group.Lancet.1998;352:837-853.,www.hypertensiononline.org,41,英国前瞻性糖尿病研究,(UKPDS),微白蛋白尿发生率下降,33%,临床蛋白尿发生率下降,56%,微血管并发症下降,35%,42,UKPDS,后续研究结果,Stratton,：,HbAc1,从,5%,升到,11%,的模型分析,心肌梗死患病率增加,2,倍,微血管患病率增加,10,倍,43,糖尿病控制与并发症的研究,(DCCT),研究血糖控制对,1,型糖尿病并发症发生和发展的影响,病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素,(,多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化,治疗组,1441,例,1,型糖尿病人,平均随访,6.5,年,目的,设计,病人,44,DCCT:,强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展,并发症 危险性下降,(%),可信区间,(95%),视网膜病变出现,76 62-85,(,一级预防,),视网膜病变进展,54 39-66,(,二级预防,),尿白蛋白排泄,(mg/24hr),40 39 21-52,300 54 19-74,5,年中临床肾病*,60 38-74,*,除外了开始时就患有临床期肾病的病人,N,1441,Hoodwert BJ et al,Cleve Glin J Med,1994;61:34-37,45,UKPDS,严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者,DN,的发生,DCCT,强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（150,30,mg/dl,），未达到126,mg/dl，,也与遗传因素有关,46,对象：糖尿病早期肾病患者,66,例，男,32,例，女,34,例,年龄,31,75,岁，平均（,54.6,8.9,）岁,糖尿病病史,6,个月,12,年，平均,5.9,年,诊断标准,：（,1,）,糖尿病诊断符合,1999,年,WHO,标准；,（,2,）早期糖尿病肾病诊断符合,1997,年,WHO,诊断分类标准；,早期糖尿病肾病属微量白蛋白尿期,尿白蛋白,20,200,ug/min,Cr,132.6umol/L,BUN7.1,mmol/L,（,3,）排除高血压、肝胆疾病、泌尿系感染、糖尿病酮症酸 中毒、心力衰竭、肾小球肾炎、发热等引起蛋白尿的其他原因,胰岛素强化治疗对早期糖尿病肾病的影响,吴大方，闫自强，李洁等，,实用医学杂志,，,2006,47,方法：,A,组 胰岛素强化治疗组（,31,例）,B,组 口服药物治疗组（,35,例）,留过夜,8,h,尿液检测尿白蛋白排泄率（,UAER,）及,2-MG,排泄率,每日测,4,7,次血糖，,FBG,控制在,4,.,4,7.0mmol/L,，,PBG,控制在,4,.,4,8.8mmol/L,血糖稳定,3,个月后，再次留过夜,8,h,尿液测定,UAER,、,2-MG,排泄率,48,组别,例数,FBG,PBG,尿,2-MG,（,ug/L),UAER(ug/min),治疗前,A,组,31,9.12,2.37,12.65,3.61,229.7,72.6,55.3,33.1,B,组,35,8.87,2.43,13.06,3.87,237.6,84.4,61.5,36.3,治疗后,A,组,31,5.43,0.61,*,6.63,0.68,*,119.2,43.1,*,27.6,17.7,*,B,组,35,6.39,0.64,*#,7.74,0.71,*#,189.7,46.3,*#,41.5,19.2,*#,注：与治疗前相应组比较，*,P,0.05;,治疗后与,A,组相比较，,#P,0.05,结果：,49,糖尿病肾病早期胰岛素强化治疗使血糖得到有效平稳的控制，可以减少尿蛋白漏出，延缓早期糖尿病肾病的发展,结论：,50,胰岛素强化治疗对中期糖尿病肾病尿蛋白的影响,对象：,98,例,2,型糖尿病患者，男,43,例，女,55,例,年龄（,58,5.5,）岁，病程（,11.6,2.75,）年,诊断标准：符合糖尿病肾病的分级标准,UAER200,400,ug/min,排除糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭、泌尿系 感染、肾炎、前列腺炎以及应用肾毒性药物等影响蛋白尿的因素,两组治疗前年龄、病程、血糖水平、血压、血脂无显著性差异，具有可比性。合并高血压、高血脂患者均采用同类降压、降脂药物,任风东，范小芳，任国光等，,中国热带医学,，,2007,51,方法：,A,组 胰岛素泵治疗组（,32,例）,B,组 胰岛素笔治疗组（,46,例）,C,组 口服药物治疗组（,32,例）,治疗前,4,周检测,24,小时尿微量白蛋白排泄率（,UAER,）、肌酐（,C,r,）的变化,每日监测,3,餐前及餐后,2h,血糖，血糖控制在餐前,5,7mmol/L,，餐后,2h,小于,8.0mmol/L,治疗后,4,周检测,UAER,，,Cr,52,结果：,组别,例数,UAER(,ug/min),C,r(umol/L),治疗前,A,组,20,323.24,40.47,90.40,16.93,B,组,46,308.02,45.20,89.37,12.62,C,组,32,301.35,51.85,89.66,10.97,治疗后,A,组,20,213.15,55.82,83.45,13.66,B,组,46,292.01,75.99,87.15,12.45,C,组,32,289.80,68.32,*,86.81,10.60,*,注：与治疗前相应组比较，*,P,0.05;,53,降糖药物对减少中期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白无效果，胰岛素强化治疗能减少中期患者尿微量白蛋白，而胰岛素泵应用效果更为理想,结论：,54,胰岛素治疗对糖尿病肾病预防作用的相关机制：,减轻组织非酶性糖化、山梨醇旁路活化及机体的氧化应激等导致的肾小球基底膜增厚、管腔狭窄；,稳定因内皮细胞释放内皮素及,NO,使肾小球毛细血管扩张而引起的血液动力学改变；,与血小板的胰岛素受体结合，降低血栓素,A2,生成有效的减少血小板聚集，改善肾组织血供状态,55,肾能正常时,所有口服降糖药尚可应用,;,轻、中度肾功能不全时,可根据情况选择胰岛素（首选）及少经肾脏排泄的药物,;,终末肾衰竭期特别是中后期的患者,应停用口服降糖药而选择胰岛素治疗。,糖尿病肾病不同时期降糖方式的选择：,56,问题,严格血糖控制可以有效预防糖尿病肾病,对,错,57,