代谢疾病糖尿病基因工程.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,糖尿病,his symbol has been used to represent diabetes since March 2006,糖尿病（,diabetes mellitus),古称消渴病，是由多种病因引起的代谢紊乱疾病，特点是慢性高血糖，伴有胰岛素分泌不足和,/,或作用障碍，导致碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢紊乱，造成多种器官的慢性损伤、功能障碍衰竭。,临床表现：,“三多一少”,：,多尿、多饮、多食、消瘦,2,糖尿病症状,多尿：,机体试图清除尿中过多的葡萄糖，从而用水来进行,urineFrequent Urination,口渴，,饮水量增多,Excessive thirst,疲劳：,因为葡萄糖没有被转化成能量,Fatigue,体重减轻,：,Loss of weight,酮症,食欲增加,Increased appetite,视力模糊,：,Blurred visionExcessive Thirst,免疫力降低,，易感染，感染后难以痊愈,3,糖尿病的诊断标准,诊 断,条件,静脉,(,全血,),毛细血管,静脉,(,血浆,),糖尿病,空腹,6.1,6.1,7.0,服糖后,2,小时,10.0,11.1,11.1,糖耐量受损,空腹,6.1,6.1,7.0,服糖后,2,小时,6.7,10.0,7.8,11.1,7.8,11.1,空腹血糖受损,空腹,5.6,6.1,5.6,6.1,6.1,7.0,服糖后,2,小时,6.7,7.8,7.8,4,糖尿病发病率,5,6,7,Insulin is produced by the pancreas and acts as a key.It attaches to insulin receptors on your blood cells and lets your blood cells know it is time to open up and let the glucose in,胰岛素的作用,8,促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织的糖原与脂肪的储存,glycogensynthesis,glycolysis,9,糖尿病的分型,Type1 diabetes,胰岛素依赖型糖尿病,:,results from the bodys failure to produce insulin,and presently requires the person to inject insulin.,Type2 diabetes,非胰岛素依赖型糖尿病,:,results frominsulin resistance,a condition in which cells fail to use insulin properly,sometimes combined with an absolute insulin deficiency.,Gestational diabetes,:,妊娠糖尿病,10,Type1 diabetes,发病率低，仅占糖尿病患者的,5%,年龄主要是幼年及青少年，较瘦小,患者胰岛,B,细胞由于,病毒、自身免疫,等原因遭到破坏，引起胰岛素完全不分泌或分泌胰岛素量不足，使得机体细胞无法利用葡萄糖,治疗需要每日注射胰岛素,11,12,Type2 diabetes,在糖尿病患者中，,2,型糖尿病所占的比例约为,95%,2,型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，临床表现为机体对胰岛素不够敏感，即,胰岛素抵抗,(Insulin Resistance,，,IR),。,胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态,IR,是,1,型与,2,型糖尿病的重要区别,13,14,When the cells become insulin resistant,they dont let the glucose in.Then the cells become starved for energy and your blood system becomes too full of sugar,并发症,-,糖尿病足,15,糖尿病足是指因糖尿病神经病变，未梢神经感觉障碍及植物神经损害，下肢血管病变,动脉硬化引起周围小动脉闭塞症，或皮肤微血管病变以及细菌感染所导致的足部疼病、足部溃疡及足坏疽等病变,糖尿病的药物治疗,I,型糖尿病,-,定期注射胰岛素或新型的胰岛素吸入剂,II,型糖尿病,-,口服药物,磺酰脲类,双胍类,a-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,血糖调节剂,16,一注射用普通胰岛素,多由猪、牛胰腺提得。其结构有种属差异，,虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原，,引起过敏反应。,目前可通过重组,DNA,技术利用大肠杆菌合成,Ins,，还可将猪,Ins,链第,30,位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人,Ins,。,17,药理作用,降低血糖,:,加速葡萄糖的氧化和酵解,促进糖原的合成和贮存,抑制糖原分解和异生。,能促进脂肪合成并抑制其分解,，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加,增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成,，抑制蛋白质的分解。,18,临床应用,I,型糖尿病。,II,型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者,糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。,合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。,细胞内缺钾者，,Ins,与葡萄糖同用可促使钾内流。,19,不良反应,1.,过敏反应 可用其它种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人,Ins,更好。,2.,低血糖症 为胰岛素过量所致，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。,3.,胰岛素抵抗 可分两型,:(1),急性型,:,并发感染创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮 抗,Ins,作用之物质增多,(2),慢性型,:,临床指每日需 用,Ins 2OOu,以上，且无并发症的糖尿病人。,4.,脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性,20,吸入型胰岛素,Inhaled Insulin,最具革命性的产品，已获,FDA,批准,21,The FDA approved the first inhaled version of insulin called,Exubera,from,Pfizer Inc,.in January 2006,胰岛素增敏剂,胰岛,B,细胞功能受损与胰岛素抵抗是临床糖尿病的难题,噻唑烷酮类化合物（,thiazolidinediones,）是一类新型的胰岛素增敏剂，,能改善,B,细胞功能,，显著改善,胰岛素抵抗,及相关代谢紊乱，对,2,型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。,临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等,22,作用机制,该类药物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体,(peroxisomal proliferator activated receptor,PPAR),，调节胰岛素反应性基因的转录有关。,临床应用,主要用于治疗胰岛素抵抗和,2,型糖尿病,不良反应,该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡,23,甲苯磺丁脲,甲磺丁脲,（甲糖宁,),是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脲同属,第一代,磺酰脲类降糖药。,若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为,第二代,磺酰脲类如,格列本脲,(,优降糖,),及格列吡嗪,(,吡磺环已脲,),，作用可加强数十至上百倍。,若在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病人容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益，此即第,三代,，代表药有,格列齐特,(,达美康,),。,24,降血糖作用 该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，而对,I,型或严重糖尿病病人及切除胰腺之动物则无作用。,对水排泄的影响 促进,ADH,分泌和增强其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩症。,对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点。能使血小板粘附力减弱，代谢旺盛的血小板数减少，刺激纤溶酶原的合成,25,三、双胍类,国内常用的有甲福明,(metformin,，二甲双胍,),、苯乙福明,(phenformine,苯乙双胍,),。,糖尿病人用之血糖可较明显降低，但对正常人血糖无明显影响。其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖等在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等。主要用于轻症糖尿病患者，,尤适用于肥胖者,，单用饮食控制无效者,26,阿卡波糖,(acarbose,）,-,葡萄糖甙酶抑制剂,机制：,在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶（,glycoside-hydrolase),，从而,减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收,27,瑞格列奈,(Repaglinide),餐时血糖调节剂,作用机制：,与胰岛,细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上,ATP,敏感性,K,+,通道关闭，抑制,K,+,从,细胞外流，使细胞膜去极化，开放电压依赖的,Ca,2+,通道，使细胞外,Ca,2+,进入胞内，促进,储存的胰岛素分泌,。,28,胰高血糖素样肽,胰高血糖素样肽,-1(GLP-1)Glucagon like peptide,依克那肽（,exenatide,）,29,“胃肠,-,胰岛轴”,胃肠内分泌细胞产生的肠促胰岛素类物质，可以引起引起血糖依赖性的胰岛素分泌增加，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖,醋酸普兰林肽,(pramlintide acetate),胰淀粉样多肽类似物,淀粉不溶素,Amylin,普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血 糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低 糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。,-,第二个批准用于,I,型糖尿病的药物,30,Amylin,：,37-residue peptide hormone secreted by pancreatic-cells at the same time as insulin,(in a roughly 1:100 amylin:insulin ratio),糖尿病药物筛选,实验性糖尿病模型,胰腺切除,糖尿病模型，切除,75%-90%,胰,化学性糖尿病,-,用四氧嘧啶或链佐霉素注射破坏胰岛,I,型：大剂量注射化学毒剂，广泛破坏胰岛,II,型：小剂量注射化学毒剂，配以高糖高脂饲 料,免疫性糖尿病,：注射抗胰岛素血清，导致胰岛素缺乏,31,2.,自发性糖尿病模型,1,型,DM,自发性动物模型：包括,BB,（,Bio Breeding,）,鼠、,db(diabetes),鼠和,NOD(non obesiw diabetes),鼠等,2,型,DM,自发性动物模型：中国地鼠,(Chinese hamster),，,GK(CotoKakisaki Wistar rats),大鼠和,NSY,鼠,(NagoyaShibataYasuda),。,肥胖,Zucker,大鼠,(obese Zucker rat),则是研究,2,型,DM,伴高血压的理想的动物模型,3.,转基因模型,32,血糖测定方法,葡萄糖氧化酶法（,4-AA-,酚显色法）,己糖激酶法,邻甲苯胺法,33,调血脂药与抗动脉粥样硬化药,34,第一节 调血脂药,1.,脂蛋白系统,血脂,即血浆中所含的脂类。,脂蛋白,：,乳糜微粒（,CM,）,极低度脂蛋白（,VLDL,）,中密度脂蛋白（,IDL,）,低密度脂蛋白（,LDL,）,高密度脂蛋白（,HDL),35,血浆中所含的脂类,胆固醇（,Ch,）胆固醇酯（,CE,）,三酰甘油（,TG,）磷脂（,PL,）,载脂蛋白（,apo,）,脂蛋白系统（,LPs,）,血浆,总胆固醇,TC,36,二、血浆脂质代谢紊乱：,极低密度脂蛋白（,VLDL,）,低密度脂蛋白（,LDL,）,中间密度脂蛋白（,IDL,）,浓度正常浓度,高密度脂蛋白（,HDL,）,浓度,正常,血脂代谢紊乱,37,三、高脂血症：,主要是指血浆中,CM,（乳糜微粒）、,VLDL,和,LDL,高于正常值,，,1970,年世界卫生组织将其分为六型。,通常,型均能引起动脉粥样硬化。,38,动脉粥样硬化,（,atherosclerosis,，,AS,）,主要,表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致,冠心病、脑血管病和周围血管病,。,AS,的治疗：,早期或轻症患者多采用饮食疗法，低胆 固醇和低动物脂肪食物，限制热量的摄入，并辅以体力劳动和体育锻炼；上述疗法无效或较重患者可应用药物、介入疗法、外科手术或基因治疗等手段。具有抗,AS,作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药（,antiatherosclerotic drugs,）。,39,40,一、主要降低,TC,和,LDL,的药物,(,一,),他汀类，,HMG,CoA,还原酶抑制剂,羟甲基戊二酸单酰辅酶,A,还原酶是内源性,Ch,合成的关键步骤,抑制,HMG,COA,还原酶则减少内源性,Ch,合成。,是目前治疗高胆固醇血症的新型药物,洛伐他汀（,lovastatin,）,辛伐他汀（,simvastatin,）,普伐他汀（,pravastatin,）,氟伐他汀（,fluvastatin,）,阿伐他汀（,atorvastatin,）,洛伐他汀,作用机制,1.,调血脂作用,他汀类与,HMG-CoA,的化学结构相似，且和,HMG-CoA,还原酶的亲和力高出,HMG-CoA,数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。,本药对肝脏有高度的选择性，口服后能剂量依赖性地降低血浆,TC,和,LDL-C,水平，大剂量时可降低血浆,TG,水平和略升高,HDL-C,水平，久用可促使动,AS,斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度。,2,对血管平滑肌的作用,Lovastatin,能抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，有助于抗动脉粥样硬化,41,影响胆固醇吸收和转化的药物,胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约,95%,可被重吸收形成,肝肠循环,。本类药物作为阴离子交换树脂，口服后不被消化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，,形成胆汁酸螯合物,，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量，常用药物有,考来烯胺和考来替泊,（二）胆汁酸结合树脂类药,42,Colestyramine,（消胆胺、降脂树脂,1,号）为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，,1960,年被发现并成功地用于高脂蛋白血症的治疗。,Colestyramine,口服后，在肠道内不被吸收，以三甲苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁酸的肝肠循环，并增加其在肠道的排泄。,可解除胆汁酸对肝细胞微粒体,-,羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸。,因肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸，故其与胆汁酸络合后，也影响了外源性胆固醇的吸收。以上作用均可使血浆和肝脏中胆固醇水平降低。,考 来 烯 胺（,colestyramine,）,43,44,CH,7-,-,羟化酶,肝,.,胆汁酸,肠道,重吸收,.,负反馈,考来烯胺,肠道,络合物 排出体外 胆汁酸重吸收,胆汁酸,7-,-,羟化酶活性,CH,转化成胆汁酸,肝,CH,肠胆汁酸,CH,吸收,Colestyramine,是目前最安全的降胆固醇药物。,本药主要治疗,a,型高脂蛋白血症，选择用于家族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性。可与烟酸或,HMG-CoA,还原酶抑制剂合用，本药对纯合子家族性高脂血症无效。,同类药物考来替泊（,colesipol,），又称降胆宁、降脂树脂,号。作用、临床应用同,colestyramine,。,【,临床应用,】,45,常见：恶心、腹部不适、便秘及碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高。,干扰脂溶性维生素（如维生素,A,、,D,、,K,）、叶酸及铁、镁、锌的吸收。,大剂量可产生脂肪痢、骨质疏松和增加出血的倾向。,久用可引起高氯性酸血症,。,【,不良反应,】,46,（三）酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶抑制药,甲亚油酰胺（,melinamide,）,抑制酰基辅酶,A,胆固 醇酰基转移酶（,ACAT),阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞 胆固醇在肝形成,VLDL,，并且阻滞外周组织胆固醇 酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆 化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于,型 高脂蛋白血症,抑制,ACAT,可发挥调血脂和抗动脉粥样硬化的效应,47,二、主要降低,TG,及,VLDL,的药物,（一）贝特类,(fibrates,，苯氧芳酸衍生物）,目前常用的贝特类：,吉非贝齐（,gemfibrazil,）,苯扎贝特（,benzafibrate,）,非诺贝特（,fenofibrate,）,（二）烟酸,（三）降低,LP,（,a,）的药物,48,(,一,),贝特类,【,药理作用,】,贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。,能降低血浆,TG,、,VLDL,C,、,TC,、,LDL,C,；能升高,HDL,C,。,但是各种贝特类的作用强度不同，,吉非罗齐,、,非诺贝特,和,苯扎贝特,较强,非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。,49,临床应用与不良反应,临床应用：,用于原发性高,TG,血症,对,Ill,型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效,亦可用于,2,型糖尿病的高脂蛋白血症。,不良反应,主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀 等,其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。,50,烟酸（,nicotinic acid,）,维生素,B3,烟酸为维生素,B,族之一，大剂量烟酸能降低血清,TG,，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；,烟酸降低血浆,TG,和,VLDL,，服后,1,4h,生效。,降低,LDL,作用慢而弱，用药,5,7,日生效，,3,5,周达,Emax,与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，,升高血浆,HDL,最近认为烟酸是少有的降低,LP(a),的药物,51,烟酸（,nicotinic acid,）,除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低高,VLDL,和,LDL,。,对于有严重高甘油三酯兼有,V,型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物,。,长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。,烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。,52,阿昔莫司（,acipimox,）,作用类似烟酸，可使血浆,TG,明显降低，,HDL2,升高,除用于,b,、,和,型高脂血症外，也适用高,LP,（,a,）血症及,2,型糖尿病伴有高脂血症患者。,53,54,三、降低,Lp,（,a,）的药物,脂蛋白（,a,）,(Lp,（,a,）,),是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与,LDL,有很大的共同性,流行病学调查证明，,血浆,LP,（,a,）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是,PTCA,后再狭窄的危险因素,降低血浆,LP,（,a,）水平，已经成为防治,AS,研究的热点。,55,第二节 抗氧化剂,氧自由基（,oxygen free radical,）,在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。,已经证明,Ox-LDL,影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，,LP,（,a,）和,VLDL,也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；,具抗动脉粥样硬化效应的,HDL,也可被氧化,转化为致动脉粥样硬化因素。,因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。,56,57,普罗布考（丙丁酚）,为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强,(,为,vit E,的,5-6,倍,),，进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。,能抑制,HMG,COA,还原酶，使,Ch,合成减少,并能增加,LDL,的清除，血浆,LDL,C,水平降低,，,HDL-C,降低,30%,，,.,对,VLDL,、,TG,影响较少,提高,HDL,数量和活性，增加,HDL,的转运效率，使,Ch,逆转运清除加快。,58,【,作用机制,】,普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。,1,抗氧化作,用,抑制,OX,LDL,的生成及其引起的一系列病变过程,2,调血脂作用,3,对动脉粥样硬化病变的,影响,可降低冠心病发病率、使动脉粥样硬化病变停止发展或消退,、缓解心绞痛,改善缺血性心电图,【,临床应用,】,用于各型高,Ch,血症,对继发于肾病综合征或糖尿病的,型脂蛋白血症也有效。,有报道普罗布考可预防,PTCA,后的再狭窄。,维 生 素,E,（,vitamine E,）,Vitamine E,是典型的生物抗氧化剂。,Vitamine E,能抑制磷酯酶,A,2,和脂氧酶的活性，减少氧自由基的生成，进而,清除自由基,；还能,防止脂质过氧化,，减少其产物丙二醛（,MDA,）及,MDA-LDL,的生成。通过其抗氧化作用，阻止,Ox-LDL,的形成，减少由,Ox-LDL,引起的,AS,的发生，保护了膜结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。,Vitamine E,还有抗血小板聚集的作用。大剂量能促进毛细血管和小血管再生。,Vitamine E,可做为,AS,的辅助治疗用药，一般无不良反应。剂量过大可能影响生殖功能、导致出血倾向和改变内分泌及代谢等，应予注意。,59,60,多烯脂肪酸类,多烯脂肪酸类（,Polyenoic fatty acids,）又称多不饱和脂肪酸类,(,PUFAs,）,EPA,DHA,61,一、,w,3,型多烯脂肪酸,主要来源于植物油，有亚油酸（,linoleic acid,LA),和,-,亚麻酸（,-linolenic acid,-LNA,），常用月见草油（,evening primrose oil,）和（,linoleic acid,）。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。,1,调血脂作用,降低,TG,及,VLDL,TG,的作用较强，,升高,HDL,C,，明显升高,HDL,2,，,apo A,apo A,比值明显加大。,DHA,能降低,TC,和,LDL,C,，而,EPA,作用弱,62,2,非调血脂作用,抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用,抑制,VSMCS,的增殖和迁移,增加红细胞的可塑性，改善微循环,对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。,适用于高,TG,性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善，亦可用于糖尿病并发高脂血症等。,63,常用调血脂药对血脂水平的影响,64,调血脂药的适应症与效应,调血脂药及抗,AS,药的筛选,正常动物筛选,病理动物模型方法筛选,以高胆固醇和高脂饲料长期喂养诱导法,表面活性剂 大鼠,IP Triton WR1339,免疫方法：给兔注射大鼠主动脉匀浆,蛋黄乳法：小鼠,ip,新鲜蛋黄乳,3.,检测,血液学检查、病理切片检查（动脉内皮、主动脉斑、冠状动脉病变、肝病变）,65,