慢淋淋巴细胞白血病的诊断和治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性淋巴细胞白血病的诊断和治疗,诊断：,CLL,是一种,B,淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性,疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。,CLL,特指,B,细胞肿瘤，既往,T-CLL,现称为,T,幼稚淋巴细胞白血病,(T-PLL),小细胞变异型。,CLL,的精确诊断主要依据血细胞计数、血涂片细胞形态学和免疫分型，不典型的患者需要结合其他检查进一步明确。,血液细胞学,CLL,的诊断要求外周血,B,淋巴细胞,510,9,L,（不是单克隆），持续,3,个月以上；或尽管,B,细胞,0,55,，则诊断为幼稚淋巴细胞白血病,(PLL),。当幼稚淋巴细胞在外周血淋巴细胞中占,0,10,0,54,时，称为伴幼稚淋巴细胞增多的,CLL(CLL,PL),。,免疫表型,CLL,典型特征为,B,细胞表面抗原,CD5,、,CD19,和,CD23,阳性，同时也低水平表达,CD52,、,CD20,和膜表面免疫球蛋白,(,sIg,),，单克隆限制性地表达,或,轻链，,或和,轻链可以均阴性。,CD79,和,FMC-7,阴性或弱表达，而,CD10,、,Cyclin,D1,阴性。,CLL,没有绝对特异性标志，因此，,CLL,表面标志的组合才能帮助区别,CLL,和其他,B-LPD,，根据表,1,所列免疫表型积分判断标准，典型,CLL,的积分为,4-5,，而其他,B-LPD,大多为,0-2,分。积分为,3,分时应结合,Cyclin,D1,、荧光原位杂交,(FISH),等检查结果。,免疫表型积分,鉴别诊断,按照免疫分型分析，,B-LPD,的鉴别如图,1,。,CD5,阳性,B-LPD,：主要是,CLL,与,MCL,鉴别，,Cyclin,D1,、特别是,t(11,；,14)(q13,；,q32),最具鉴别诊断价值，,Cyclin,D1,或,t(11,；,14),阳性则诊断为,MCL,；细胞核,Soxl1,阳性则是,MCL,的特异标志，特别是对于诊断,Cyclin,D1-,或,t(11,；,14),阴性,MCL,具有重要价值。,CD5,阴性,B-LPD,：主要是与脾边缘区淋巴瘤,(SMZL),的鉴别。,对于,CD5-,的难以分类的,CLL,，特别是脾脏明显肿大而无淋巴结肿大的患者，应考虑,SMZL,。几乎所有,SMZL,患者外周血和骨髓均受累。,SMZL,细胞小、染色质致密、无核仁、具有极性绒毛。,SMZL,细胞,sIg,强阳性，,CD5-CD10-CD19+CD20+CD23-CD43-CD79+FMC7+,，,sIgM,+,，,sIgD,也常阳性，,annexin,A1-,、,CCND1-,及,BCL6-,。,CCND1-,和,CD5-,可分别排除,MCL,与,CLL,，,annexin,A1-,则可排除,HCL,，,CD10-BCL6-,则排除,FL,。,鉴别诊断,鉴别诊断,关于单克隆,B,淋巴细胞增多症,(MBL),：,MBL,表现为外周血的单克隆,B,淋巴细胞增多，但是,B,淋巴细胞计数,6 cm),或进行性或有症状的脾肿大。巨块型淋巴结肿大,(,最长直径,10cm),或进行性或有症状的淋巴结肿大。进行性淋巴细胞增多，如,2,个月内增多,50,，或淋巴细胞倍增时间,(LDT)38.0,，,2,周。无感染证据，夜间盗汗,1,个月。患者意愿。,疗效标准,治疗,对于有治疗指征的年轻,(20,为阳性,。有条件的单位可开展,p53,突变的检查，突变的意义等同,del(17p),。还应检测,del(11q),，其对烷化剂有较好的效果。,治疗,1,对于无,del(17p),无,del(11q),患者的治疗，按年龄及身体状况进行个体化治疗，选择如下：较年轻、无并发症的患者，建议应用氟达拉滨、环磷酰胺组成的,Fc,方案,(,氟达拉滨,25 mg/m,2,，第,1,3,天；环磷酰胺,250 mg/m,2,第,1,3,天，每,28 d,为,1,个疗程,),化疗。如经济条件许可，首选加用利妥昔单抗组成的,FCR,方案。利妥昔单抗,375,500 mg/m,2,，第,1,疗程,375 mg/m,2,，每个疗程第,1,天应用,1,次。也可应用其他核苷类似物如喷托司汀,(P),联合环磷酰胺、利妥昔单抗组成的,PCR,方案。氟达拉滨、环磷酰胺针剂及口服剂型均可。另外，,COPR,、,CHOPR,方案也可在部分患者应用，但有效率不及,FC,为基础的方案高,。,治疗,年龄较大，或有严重并发症不能耐受的患者，单药应用氟达拉滨,(30mg/m,2,，第,1,3,天，每,28 d,为,1,个疗程,),、苯达莫司丁、瘤可宁、环磷酰胺或利妥昔单抗均可。合并自身免疫性溶血性贫血,(AIHA),的患者，首先应用糖皮质激素控制溶血，如反应不佳则开始针对,CLL,的治疗。避免单独应用氟达拉滨，但可以在严密观察下应用,FC,或,FCR,方案。,治疗,2,伴,del(17p),患者的治疗选择：如年轻有供者，考虑异基因造血干细胞移植，也可采用减低预处理剂量的移植以减轻不良反应，扩大应用范围。,FCR,方案治疗，剂量、用法同前。阿仑单抗,(CD52,抗体,),：单独应用或与,FCR,联合组成四药联合方案。大剂量甲泼尼龙,(HDMP),：,1 g/m,2,，第,1,5,天，每,28 d,为,1,个疗程。,3.del(11q),患者：烷化剂。,治疗,4,初治方案应用过程中，如果应用联合化疗,4,个疗程未达到部分缓解,(PR),及以上疗效，或应用,2,个疗程仍出现疾病进展，应按照难治,CLL,应用二线方案。,复发、难治性患者治疗,难治性,CLL,定义：对核苷类似物治疗无反应，或虽然有反应,(CR,或,PR),但停止治疗后,6,个月以内疾病再次进展，或干细胞移植后,1,年内疾病进展或复发,。,复发,CLL,的治疗指征同初治。停止治疗,12,个月后复发，可以按照原方案治疗。停止治疗,12,个月内复发，则按照难治性,CLL,进行二线治疗。,复发、难治性患者治疗,对于未应用氟达拉滨为基础的治疗或未应用利妥昔单抗者，可采用,FCR,方案治疗，对于初治时应用过,FCR,者，可以应用阿仑单抗、大剂量甲泼尼龙治疗。有条件进行移植的患者可应用异基因造血干细胞移植，对于化疗有效,(PR),者，也可选择自体造血干细胞移植。对于老年或有较严重合并症的患者，保守治疗不失为合适选择。,维持治疗,有临床试验显示，在氟达拉滨为基础的初始治疗后，应用利妥昔单抗或阿仑单抗巩固维持治疗可以提高反应率，延长反应时间及总生存。因此，对于经费许可的患者可以应用利妥昔单抗维持治疗，每,3,个月,1,次，最好直至三色或四色流式细胞术检测的,CLL,微量残留病阴性。,Richter,转化的治疗,广义的,Richter,转化指,CLL,转化为所有淋巴系统的其他肿瘤，如弥漫大,B,细胞淋巴瘤,(DLBCL),、,PLL,、霍奇金淋巴瘤、,HCL,及其他类型的淋巴瘤。其中最常见的还是转化为,DLBCL,，称为,Richter,综合征。转化发生在疾病晚期，肿大淋巴结的病理组织学是确诊的主要手段。,Richter,综合征治疗效果明显差于原发的,DLBCL,，可以采用,R-CHOP,或,RICE,等,DLBCL,的二线治疗方案治疗，有条件的可进行异基因造血干细胞移植。,预后因素,1,临床分期：仍是评价,CLL,患者预后的一个简单而有效的指标。它将患者分为低危、中危、高危组，三组的生存期有显著差异。,2.,其他预后因素：是近年来的研究重点，有条件的单位应积极开展，但除,del(17p),外，对于预后和治疗选择尚无一致意见，也不影响治疗时机的选择。,预后因素,(1),细胞遗传学：采用间期,FISH,技术，,80,以上的,CLL,患者存在细胞遗传学异常。,del(13q),最常见，其他常见异常包括,+12,、,de1(11q),、,del(6q),及,del(17p),。单纯,del(13q),预后良好，正常核型与,+12,预后中等，,del(11q),与,del(17p),预后差。,单纯,del,（,13q14,）常于,Binet,A,期时出现，预后同正常核型患者相似；若伴有其它染色体异常，则预后通常不好。,Mayr,等发现伴有其它易位的患者中位无治疗生存期（,TFS,）明显短于单纯,del,（,13q14,）患者（,41,月,vs,132,月）。,预后因素,11q-,常见的缺失位于,11q22-q23,，其杂合性缺失（,LOH,）伴有,ATM,基因缺失，,ATM,基因的功能可能与激活肿瘤抑制基因,p53,有关。约,20%,的,CLL,患者有,11q-,，发病年龄多较年轻，一般,55,岁，且病程常表现为侵袭性，有广泛外周、腹部、纵隔淋巴结。,+12,患者,50%,以上伴有不典型的淋巴细胞形态，,sIg,和,FMC7,强表达，疾病进展，生存期短。但仅有,+12,改变，无复杂核型异常，细胞形态正常者，预后与核型正常者基本相似。,p53,缺失（,17p13,）,CLL,患者，细胞形态多不典型（幼淋,10%,），血清,LDH,增高，多处于疾病晚期（,Binet,B/C,期），对多种治疗（包括核苷类似物）反应差，生存期短。,预后因素,(2),免疫球蛋白重链可变区基因,(IGVH),突变情况：约,50,的,CLL,患者的白血病细胞有,IGVH,的体细胞突变。比起突变的,IGVH,患者，未突变者进展快、预后差。,(3)ZAP-70,和,CD38,的表达：,CLL,患者的,B,细胞,ZAP-70,或,CD38,表达与,IGHV,突变情况有一定相关性，,ZAP-70(20,),、,CD38(30,),阳性患者预后差。,(4),血清标记：很多血清标志，包括可溶性,CD23,水平、胸腺嘧啶核苷激酶,(TK),、血浆,2,微球蛋白等能提供有关疾病进展和生存等预后信息。,