丙肝防治指南.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,*,1,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,*,*,1,丙肝防治指南,2,丙型肝炎的病原学,属于黄病毒科,(flaviviridae),单股正链,RNA,，易变异，,分为,6,个基因型,及不同亚型,分型方法：以阿拉伯数字表示,HCV,基因型，以小写的英文字母表示基因亚型；,基因,1,型呈全球性分布，占所有,HCV,感染的,70,以上,；,准种,(quasispecies),：,HCV,感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群。,3,HCV,基因组结构特点,一个开放读框,(ORF),，编码,10,余种,结构和非结构,(NS),蛋白,；,NS3,蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶,/,三磷酸核苷酶活性；,NS5B,蛋白是,RNA,依赖的,RNA,聚合酶，均为,HCV,复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。,4,HCV,灭活方法,HCV,对一般化学消毒剂敏感；,100 5min,或,60 10h,；,高压蒸气和甲醛熏蒸。,5,丙型肝炎的流行病学,丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本国家终末期肝病的最主要原因。,全球,HCV,的感染率约为,3,，约,1.7,亿人感染,HCV,。,我国一般人群抗,-HCV,阳性率为,3.2,。,抗,-HCV,阳性率随年龄增长而逐渐上升，男女间无明显差异。,基因型流行特征：,HCV1b,和,2a,常见，以,1b,型为主；有,1a,、,2b,和,3b,型,报道；,6,型主要见于香港和澳门地区。,6,传播途径,高危因素,对策,经输血和血制品传播,大量输血、血液透析,严格筛选献血员,经破损的皮肤和黏膜传播,非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺、共用剃须刀、牙刷、纹身、穿耳环孔、传统医疗方法,推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等，理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。,性传播,与,HCV,感染者性交及有性乱行为者、感染,HIV,者,对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议,HCV,感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。,母婴传播,抗,-HCV,阳性母亲将,HCV,传播给新生儿的危险性为,2,，若母亲在分娩时,HCV RNA,阳性，则传播的危险性可高达,4,7,；合并,HIV,感染时，传播的危险性增至,20,。,对,HCV RNA,阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。,不会传播丙肝的行为,接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触、哺乳、剖宫产。,备注：,部分,HCV,感染者的传播途径不明。,丙肝传播途径及预防,7,丙型肝炎的自然史急性丙肝,暴露后,12,周血清中能够检测到,HCV RNA,，病毒先于,ALT,增高和临床症状出现；,在急性,HCV,感染者出现临床症状时，仅,50,70,抗,-HCV,阳性，,3,个月,后约,90,抗,-HCV,阳转,；,转氨酶升高发生在暴露后的,28,周,2030%,患者出现症状，重型肝炎少见,2050%,可以自发清除病毒，多发生在感染后,12,周内，女性或有症状者自发清除率较高,丙型肝炎慢性化率为,50,85,。,40,岁以下人群及女性感染,HCV,后自发清除病毒率较高,8,丙型肝炎的自然史慢性丙肝,感染后,20,年，儿童和年轻女性肝硬化发生率为,2,4,；中年因输血感染者为,20,30,；一般人群为,10,15,；,感染,HCV,时年龄在,40,岁以上、男性及合并感染,HIV,并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展；,合并,HBV,感染、嗜酒、,NASH,、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物也可促进疾病进展。,11,慢性丙型肝炎的诊断,诊断依据：,HCV,感染超过,6,个月，,或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。,病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的,病毒性肝炎防治方案,(2000,年，西安,),中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。,肝纤维化非侵袭性诊断,可以采用血清学和,/,或瞬时弹性成像等影像学等无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。,血清学和,瞬时弹性成像,等影像学无创指标联合应用，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断。,12,13,抗病毒治疗应答的类型,生化学应答：,ALT,和,AST,恢复正常。,病毒学应答：,？,组织学应答：,是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级,(,炎症坏死程度,),、分期,(,纤维化程度,),或半定量计分系统来评价。,14,病毒学应答,早期病毒学应答,(,EVR),：指,治疗,12,周,时血清,HCV RNA,定性检测阴性,(,或定量检测小于最低检测限,),，或,定量检测降低,2,个对数级,(Log),以上,。有早期,EVR,者易获得,SVR,，无,EVR,者不易获得,SVR,，因此,EVR,可作为预测,SVR,的指标。,治疗结束时病毒学应答,(ETVR),：即治疗结束时定性检测,HCV RNA,为阴性,(,或定量检测小于最低检测限,),；,持久性应答（,SVR,）,：即,治疗结束至少随访,24,周,时，定性检测,HCV RNA,阴性,(,或定量检测小于最低检测限,),；,15,病毒学应答,无应答,(,NR),：指从未获得,EVR,、,ETVR,及,SVR,者；,复发,(relapse),：指治疗结束时为定性检测,HCV RNA,为阴性,(,或定量检测小于最低检测限,),，但,停药后,HCV RNA,又变为阳性；,治疗中反弹,(breakthrough),：治疗期间曾有,HCV RNA,载量降低或阴转，但,尚未停药即出现,HCV RNA,载量上升或阳转,。,16,抗病毒治疗应答的影响因素,HCV,基因型,2,、,3,型,肝脏纤维化程度轻,病毒水平,2106,拷贝,/ml,对治疗的依从性好,年龄,40,岁,无明显肥胖者,女性,无合并,HBV,及,HIV,感染者,感染,HCV,时间短,治疗方法,PEG-IFN,与利巴韦林联合,17,抗病毒治疗的禁忌症,18,慢性丙型肝炎治疗方案,01,HCV RNA,基因,1,型,HCV RNA,定量,2106,拷贝,/ml,者,Peg-IFN+RBV,普通,IFN+RBV,Peg-IFN,普通,IFN,HCV RNA,下降,2log,停药,停药,治疗至,48w,12,周,HCV RNA,24,周,HCV RNA,治疗至,48w,19,慢性丙型肝炎治疗方案,02,HCV RNA,基因非,1,型,HCV RNA,定量,2106,拷贝,/ml,者,Peg-IFN+RBV,普通,IFN+RBV,Peg-IFN,普通,IFN,HCV RNA,下降,2log,停药,治疗至,24w,12,周,HCV RNA,治疗至,24w,20,方案中的几点解释：,方案,01,中,RBV,推荐剂量为,1000mg,，而方案,02,中推荐剂量为,800-1000mg,；,方案,01,中推荐首选,Peg-IFN+RBV,；,方案,01,中推荐疗程,48,周，而方案,02,中推荐疗程,24,周，可用到,48,周。,PEG-IFN-2b(1.0,1.5g/kg),与,PEG-IFN-2a(180g),联合利巴韦林治疗丙型肝炎的,SVR,率相似,诱导疗法（普通,IFN,每天,im IFN 3MU,5MU,，连续,15,30d,，改为每周,3,次的方案）耐受性降低，且能否提高疗效尚不肯定；,复发或原发性无应答患者治疗方案,03,既往,PR,治疗复发或无应答患者应先考虑,DAAs,治疗。,既往治疗未采用,Peg-IFN-,联合利巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足导致复发的患者，可给予,Peg-IFN-,联合利巴韦林再次治疗，疗程,48,周，治疗监测及停药原则同初治患者。,既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（,F3-F4,）、,HIV,或,HBV,合并感染等、等待肝移植、肝移植后,HCV,复发、明显肝外表现、传播,HCV,的高危个体等，可以选择等待获得可及适合的药物再治疗,。,21,复发或原发性无应答患者治疗方案,03,既往治疗未采用,Peg-IFN-,联合利巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足无应答的患者，可给予,Peg-IFN-,联合利巴韦林再次治疗，疗程延长至,72,周，治疗监测及停药原则同初治患者。,既往规范治疗无应答患者，可等待获得可及适合的药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。,22,23,抗病毒治疗目的,急性丙型肝炎：降低急性丙型肝炎的慢性化率,慢性丙型肝炎：清除或持续抑制体内的,HCV,，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或,HCC,，并提高患者的生活质量,24,抗病毒治疗的药物及疗效,PEG-IFN-2a(180g),或,PEG-IFN-2b(1.5g/kg)ih/qw,联合利巴韦林,po48,周，持续病毒学应答,(SVR),率可达,54,56,；,普通,IFN(3MU)im.qod,联合利巴韦林治疗,48,周的,SVR,率为,44,47,；,单用,PEG-IFN-2a,或普通,IFN,治疗,48,周的,SVR,率分别为,25,39,和,12,19,。,PEG-IFN-2a(180g)24,周单药治疗总,SVR,率为,41.5,，基因,1,型患者为,35.4,，非,1,型患者为,66.7,。,25,抗病毒治疗的适应证,所有,HCV RNA,阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。,PR,方案是我国现阶段,HCV,现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型,HCV,感染同时无治疗禁忌证的患者。,以,DAAs,(,直接抗病毒活性,药物,),的,DAA,类药为基础的抗病毒方案包括,DAA,联合,PR,，,DAAs,联合利巴韦林,，,以及不同,DAAs,联合或复合制剂,，三种方案可涵盖几乎所有类型的,HCV,感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿，病情及药物可及性的基础上，再决定优先接受抗病毒治疗的患者。,肝硬化,代偿肝硬化（,Child-Pugh A,级），根据不同基因型应用标准剂量,Peg-IFN-,联合,RBV,的治疗方案，疗程,48-72,周，,Peg-IFN-+sofosbuvir+RBV,，疗程,12-24,周,sofosbuvir+daclatasvir,，疗程,12-24,周，优先推荐无,IFN,的治疗方案。,失代偿肝硬化（,Child-Pugh B/C,级），选择无,IFN,和无,RBV,的治疗方案，所有基因型均可以采用,sofosbuvir+daclatasvir,联合治疗，疗程,24,周。选择,sofosbuvir+ledipasvir,，基因,1/4/5/6,型：疗程,24,周，基因,2/3,型：疗程,16-20,周，,IFN,为基础的治疗是禁忌证，,DAAs,均不需要调整剂量。,所有肝硬化患者获得,SVR,后仍然需要每,6,月做肝脏超声来监测,HCC,。,26,肝移植,肝移植前至少,30,天应该开始抗病毒治疗，防止移,植后,HCV,再感染。,Sofosbuvir+RBV,（基因,2,型），,sofosbuvir+ledipasvir,（基因,1,、,4,、,5,、,6,型）或,sofosbuvir+daclatasvir+RBV,（所有基因型）。,肝移植后复发或再感染的患者，首选,sofosbuvir+RBV,或,sofosbuvir+ledipasvir,或,sofosbuvir+daclatasvir+RBV,，疗程,12,周。肝移植超过,3,月的患者也可以,Peg-IFN-+RBV,，疗程,24-48,周或,Peg-IFN-+sofosbuvir+RBV,，疗程,12,周。,27,吸毒患者,首选无IFN或PEG-IFN为基础的新“三联”治疗方案，但仍需要评估其安全性和有效性。获得SVR后，仍需通过HCV RNA检测监督其再感染及重新吸毒。,28,血友病,/,地中海贫血等血液疾病患者,血友病等凝血功能紊乱的患者合并,HCV,感染，针对,HCV,的治疗方案与不合并血友病的患者方案相同。,地中海贫血、镰刀细胞贫血等患者合并,HCV,感染时，抗,HCV,治疗方案与非贫血患者相同，但建议选用无干扰素和无利巴韦林的,DAAs,联合治疗方案，必须选用利巴韦林治疗时，注意监测血常规等，必要时予以输血治疗。,29,精神疾患患者,有精神病史的HCV患者，条件允许可考虑予以无干扰素的DAAs抗HCV治疗。抗HCV治疗前应评估精神状态，治疗期间注意监测精神状态，必要时予以抗精神类药物治疗。在使用抗精神药物和抗HCV药物治疗时，要注意药物间的相互作用。,30,31,HCV,合并终末期肾病的治疗,慢性丙型肝炎合并终末期肾病需要长期透析的患者，推荐应用,IFN,单独治疗，而且慎重，可与经验丰富的肾脏病医生密切配合。,HCV,感染继发的冷球蛋白血症：推荐治疗。指针：明显的冷球蛋白血症症状、轻到中度蛋白尿并且肾功能损害进展缓慢患者。,IFN+RBV,小剂量开始。,CHC,合并肾脏疾病要明确,3,点：基础疾病要详细评估，是否存在治疗禁忌症；,GFR,是否符合；一般情况差，往往不能完成疗程，开始治疗前必须沟通到位。,治疗方案：参考一般患者，但必须根据,GFR,来调整剂量方案。,GFR60,小剂量开始运用。,肾移植后不适合应用,IFN,治疗。,32,HCV,合并肾病,DAAs治疗方案,Simeprevir,，,daclatasvir,，及,ritonavir boosted paritaprevir,，,ombitasvir,和,dasabuvir,均在肝脏代谢，可以用于合并肾功能不全的患者，而,eGFR30 ml/min/1.73m2,和终末期肾病的患者使用,Sofosbuvir,目前没有证据。,DAAs,治疗方案，,无肝硬化患者治疗,12,周，肝硬化患者治疗,24,周。,PEG-IFN,联合,RBV,应根据,eGFR,调整剂量。,33,34,HCV,合并糖尿病,IFN,会干扰血糖代谢，因此因慎重；,研究表明；,HCV,感染是诱发,DM,的原因之一。,HCV+DM,方案与一般相同；,HCV+DM+,代偿肝硬化：慎重；,HCV+DM+,失代偿肝硬化：禁用,35,儿童丙型肝炎,大于,18,月的婴儿检测到丙肝抗体可诊断为围产期获得性,HCV,感染；,如果婴儿年龄小于,18,月，可在出生,2,月后进行,HCV RNA,和肝功能检查。,HCV RNA,阳性有重要提示价值，但如果阴性，应在,15,月龄时复查，以确认是否感染,HCV,；,如果无疾病快速进展，可到,2,岁后再行治疗,；,Peg-IFN-2a 104g/M2,体表面积，,Peg-IFN-2b 60g/M2,体表面积，每周,1,次皮下注射，联合,RBV 15mg/kg/d,，治疗时间同成人。,HCV,和,HIV,合并感染,合并HIV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同。,合并HIV感染时，若HIV不活动而HCV获得，针对基因2、3型HCV患者，即使干扰素早期应答不佳仍可考虑予以聚乙二醇干扰素延长疗程治疗。,合并HIV感染时，若HCV基因1型患者，可考虑予以ledipasvir/sofosbuvir治疗。,36,37,HCV/HBV,合并感染,对慢性丙型肝炎的患者，尤其是静脉吸毒者或其他高危人群，应进行,HBsAg,的常规筛查；,不建议对,HBsAg,阴性的慢性丙型肝炎患者进行,HBV DNA,的常规检测；,应对,HCV/HBV,合并感染者进行,HCC,筛查；,HCV/HBV,合并感染者抗病毒治疗标准与单独感染者相同。,Anti-HCV,阳性、,HBsAg,阳性和,HCV RNA,阳性的患者，推荐使用,-peg-IFNa,联合利巴韦林治疗。,Anti-HCV,阳性、,HBsAg,阳性但,HCV RNA,阴性且可检测到有意义的血清,HBV DNA,患者，可以应用,peg-IFNa,、核苷类似物或联合应用。,HBsAg,阴性的丙肝患者应接种乙肝疫苗。,38,HCV/HBV,合并感染,合并,HBV,感染时，针对,HCV,的治疗与单纯,HCV,感染治疗的方案相同。,在抗,HCV,治疗的同时注意监测,HBV DNA,，若,HBV DNA,明显活动时可予以核苷类似物抗,HBV,治疗。,39,急性丙型肝炎患者,急性,HCV,感染患者，推荐单用聚乙二醇干扰素,治疗。,HIV,患者合并急性,HCV,感染时可考虑予以聚乙二醇干扰素,联合利巴韦林治疗，疗程,24,周。,40,41,丙型肝炎的肝外表现,有症状的混合型冷球蛋白血症、肾小球性肾炎、神经病或血管炎的患者行,HCV,的筛查,。如果阳性，应行标准的抗病毒治疗。,有肾小球肾炎和肾功能受损（肾小球清除率,50,岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有,AFP,增高,),，应加强随访。,早期发现,HCC,；观察有无食管胃底静脉曲张；发现治疗时机。,丙型肝炎患者的监测和随访,43,在接受,PEG IFN,联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。,治疗前、治疗,4,周、,12,周、,24,周,应采用高灵敏度方法监测,HCV RNA,评估病毒应答以指导治疗,无论何种基因型，如治疗,12,周,HCV RNA,下降幅度,2log,，或,24,周仍可检测到，则考虑停药。,44,未治疗或治疗失败的患者，以无创诊断方式每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况；,对于有肝硬化基础的患者，无论是否获得,SVR,，每,6,个月复查一次腹部超声和,AFP,。,45,不良反应及处理方法干扰素,流感样症候群,发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力,睡前注射,IFN,，或在注射,IFN,同时服用非甾体类消炎镇痛药,骨髓抑制,外周血白细胞，血小板减少,N0.75109/L,，,PLT50109/L,，减少,IFN,剂量；,1,2,周后复查，如恢复，渐增至原量；,N0.50109/L,，,PLT30109/L,，停药；,N,明显降低者，可用,G-CSF,或,GM-CSF,。,精神异常,抑郁、妄想症、重度焦虑、精神病,抗抑郁药；,症状严重者，及时停用,IFN,。,自身免疫紊乱,抗甲状腺抗体、抗核抗体、抗胰岛素抗体、甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮样综合征,加强监测，及时停药,其他,肾脏损害,(,间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭等,),、心血管并发症,(,心律失常、缺血性心脏病和心肌病,),、视网膜病变、听力下降间质性肺炎,加强监测，及时停药,46,不良反应及处理方法利巴韦林,溶血性贫血,定期血红蛋白、红细胞计数、网织红细胞计数检测,肾功能不全者禁用利巴韦林,Hb,降至,100,g/L,时减量；,Hb,80,g/L,时停药,致畸性,男女患者在治疗期间及停药后,6,个月内均应采取避孕措施,其他不良反应,恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽、高尿酸血症,47,谢谢,