第七版09药物化学第九章.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七版09药物化学第九章,第九章化学治疗药,Chemotherapeutic agents,抗结核药物,2,抗病毒药物,4,磺胺类药物及抗菌增效剂,3,3,喹诺酮类抗菌药,3,1,本章主要内容,抗真菌药物,5,抗寄生虫药,6,7,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征,抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性,。,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征,抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。,化学结构特征为在分子中的,7,位引入哌嗪基团,和,6,位氟,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,cinoxacin,pipemidic acid,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,1980,年，,Kyorin,公司的研究员将,pipemidic acid,中哌嗪与氟甲喹中,6,位氟组合得到,诺氟沙星（,norfloxacin,）。,它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，,6,位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶,DNA,聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。,6,位氟原子取代加强此类药物的活性,，使得在,1980,年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第三代喹诺酮类抗菌药物的发现,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,ciprofloxacin,ofloxacin,pefloxacin,enoxacin,rufloxacin,fleroxacin,lomefloxacin,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin,第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌,DNA,回旋酶,(Gyrase),和拓扑异构酶,IV,（,Topoisomerase IV,）起到抗菌作用。通过抑制细菌,DNA,回旋酶,(Gyrase),抑制,DNA,的合成，,DNA,螺旋酶特异性催化改变,DNA,拓扑学反应，,DNA,回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定,DNA,的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌,DNA,回旋酶由四个亚,A,亚基，即两个,A,和两个,B,聚体组成，,A,亚基由基因,gyrA,控制，,B,亚基由基因,gyrB,控制,。,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,DNA,回旋酶包裹着,A2B2,亚基,DNA,，,DNA,回旋霉与细菌的环状,DNA,结合，,DNA,回旋酶的,A,亚基使,DNA,链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的,DNA,，随后在,B,亚基的介导下使,ATP,水解，前链移至缺口之后，最终在,A,亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和,DNA,回旋酶,-DNA,复合物结合，使,DNA,回旋酶活性丧失，细菌,DNA,超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,(,A)DNA,螺旋酶四聚体与,DNA,扭曲链结合，,A,亚基,(,黑色,),被包裹在切断的,DNA,链中,(B),在,B,亚基部分的构象发生改变，这时在,DNA,中存在一个暂时双连切断,(C)DNA,片断通过此切口,(D)DNA,通过后，切口被封上,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶,IV,。,DNA,回旋酶和拓扑异构酶,IV,两者都属于相同类的,DNA,酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶,IV,也由四个亚基组成，即两个,parC,和个,parE,。喹诺酮类抗菌药以,DNA,回旋酶和拓扑异构酶,IV,为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,（,1,）吡啶酮酸的,A,环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中,3,位,COOH,和,4,位,C=O,与,DAN,螺旋酶和拓扑异构酶,结合，为抗菌活性不可缺少的部分。,3,位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及,4,位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。,（,2,）,B,环可作较大改变，可以是并合的苯环,(X=CH,Y=CH),、吡啶环,(X=N,Y=CH),、嘧环,(X=N,Y=N),等。,1.,结构与活性的关系,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,（,3,）,1,位,N,上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；,若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、,1(,或,2)-,甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。,1,位,N,上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中,2,，,4-,二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。,（,4,）,2,位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于,2,位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对,1,位和,3,位取代基立体构象的要求所致。,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,（,5,）,5,位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。,5,位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰,4,位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭,键提供电子的取代基，均使,4,位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此,5,位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。,（,6,）,6,位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为,FClCNNH2H,，,6,位引入氟原子较,6,位为,H,的类似物的抗菌活性大,30,倍，这归因于,6,位氟代化物是药物与细菌,DNA,回螺旋酶的亲和力增加,217,倍，对细菌细胞壁的穿透性增加,170,倍。,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,（,7,）,7,位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌,DNA,回螺旋酶的结合能力。但也增加对,GABA,受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。,（,8,）,8,位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与,1,位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若,1,位与,8,位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,2.,结构与毒性的关系,喹诺酮类药物通常的毒性：,喹诺酮类药物结构中,3,，,4,位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；,光毒性；,药物相互反应（与,P450,）；,另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与,GABA,受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关,。,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,2.,结构与药物代谢的关系,（,1,）,7,位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将,8,位以氮取代时，使生物利用度提高,（,2,）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。,（,3,）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是,3,位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。,（,4,）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其,p,K,a,在,68,之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的,pH,范围内的脂水分配系数为,2.97.6,。,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物,盐酸环丙沙星,ciprofloxacin,化学名：,1-,环丙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,-4-,氧,-7-(1-,哌嗪基,)-3-,喹啉羧酸,1-cyclopropyl-6-fluoro-1,，,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-,3-quinolinecarboxylic acid,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物,左氧氟沙星,levofloxacin,levofloxacin,的抗菌作用大于其右旋异构体,8,128,倍，,levofloxacin,较,Ofloxacin,相比的优点为：,(1),活性是,Ofloxacin,的,2,倍。,(2),水溶性好，水溶性是,Ofloxacin,的,8,倍，更易制成注射剂。,(3),毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,第一节喹诺酮类抗菌药,quinolone antimicrobial agents,第二节抗结核药物,Tuberculostatics,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药物,1.,异烟肼的发现,氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼,1952,年抗结核药物研究的重点为合成具有,NH,CH,S,基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲（,thioacetazone,），由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（,4-,乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲（,isonicotinaldehyde thiosemicarbazone,），出乎意料地是其中间体,isoniazid,对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物。,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药物,2.,异烟肼的衍生物,异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。,R1,上的氢取代有活性，若有取代基则无活性。,R3,和,R2,取代时应保留活性。,isoniazid,与醛缩合生成腙。常见的,isoniazid,与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙（,isoniazone,）、葡烟腙（,glyconiazide,）、丙酮酸异烟腙钙（,pyruvic acid calcium ftivazide,）。其抗结核作用与,isoniazid,相似，但毒性略低，不损害肝功能。,异烟腙,葡烟腙,丙酮酸异烟腙钙,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药物,3.,对氨基水杨酸钠的发现,对氨基水杨酸 帕司烟肼,1944,年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于,1946,年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的,para-aminosalicylic acid,。临床上应用其钠盐。,对氨基水杨酸钠（,sodium aminosalicylate,）,para-aminosalicylic acid,，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当,para-aminosalicylic acid,与,isoniazid,共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即,para-aminosalicylic acid,作为乙酰化的底物，这样增加,isoniazid,在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的患者，,para-aminosalicylic acid,的这种作用显得有实用价值。,para-aminosalicylic acid,的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。,para-aminosalicylic acid,主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将,sodium aminosalicylate,与,isoniazid,制成复合物，为帕司烟肼（,pasiniazid,）。,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药物,4.,盐酸乙胺丁醇的发现,运用随机筛选方法得到抗结核药物为,盐酸乙胺丁醇（,ethambutol hydrochloride,）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的,12,倍，为左旋体的,200500,倍，药用为右旋体。,ethambutol hydrochloride,的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，,ethambutol hydrochloride,的抗菌机制则是可能与二价金属离子如,Mg2+,结合，干扰细菌,RNA,的合成。,该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅,10%15%,以代谢物形式排出。主要用于治疗对,isoniazid,、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与,isoniazid,、链霉素合用。,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),一、合成抗结核药物,5.,其他抗结核药物,吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫异烟胺,吡嗪酰胺（,pyrazinamide,）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。,乙硫异烟胺,ethionamide,为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。,ethionamide,为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为,丙硫异烟胺（,prothionamide,），两者对结核杆菌都具有较好的活性。,ethionamide,的作用机制与,isoniazid,类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶,过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。,ethionamide,可与,isoniazid,及其衍生物合用，减少其耐药性,。,异烟肼,isoniazid,化学名：,4-,吡啶甲酰肼,4-pyridinecarboxylic acid hydrazide,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药物典型药物,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质,1.isoniazid,可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在,pH 7.5,时，生成两分子螯合物。,2.,微量金属离子的存在可使,isoniazid,溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、,pH,等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质,3.,在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,4.isoniazid,分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的作用机制,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),二、合成抗结核药物典型药物异烟肼（,isoniazid,）的合成,isoniazid,的合成是以,4-,甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得,isoniazid,。,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,链霉素（,streptomycin,）,卡那霉素（,kanamycin,）,利福霉素（,rifamycins,）,卷曲霉素（,capreomycin,）,紫霉素（,viomycin,）,环丝氨酸（,cycloserin,）,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,1.,利福霉素的基本结构,利福霉素,B,的结构剖析,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,2.,利福霉素的结构改造,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,3.,利福霉素的作用机制,利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的,DNA,依赖性,RNA,聚合酶（,DNA-dependent RNA polymerase,，,DDRP,）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成,RNA,时，抑制初始,RNA,链的形成，但并不抑制,RNA,链的延伸，此类抗生素的作用靶点为,RNA,多聚酶的,-,亚单位。来自其他细胞的,RNA,多聚酶不与其结合，故对其,RNA,合成没有影响。,DDRP,的抑制导致在,RNA,起始链的阻断。其研究结果已经表明，,rifampin,萘核,-,键合到,DDRP,蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。,DDRP,是一个含有两个锌原子的酶。,rifampin,的,C5,和,C6,上氧原子与锌原子螯合，这样增加了,rifampin,对,DDRP,的键合，在,rifampin,分子中的,C17,和,C19,上的氧和,DDRP,形成较强的氢键，也增加了,rifampin,对,DDRP,的结合。这种结合导致了对,RNA,合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在,RNA,多聚酶基因,rpoB,的,507503,编码突变。,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),三、,抗结核抗生素（,antitubercular antibiotics,）,4.,利福霉素的构效关系,（,1,）在,rifamycin,的,6,，,5,，,17,和,19,位应存在自由羟基。,（,2,）这些基团在一个平面上，并且对与,DDRP,结合有着十分重要的作用。,（,3,）,rifamycin,的,C-17,和,C-19,乙酰物无活性。,（,4,）在大环上的双键被还原后，其活性降低。,（,5,）将大环打开也将失去其抗菌活性。,（,6,）在,C-8,上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。,利福平,rifampin,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),四、,抗结核抗生素,典型药物,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),四、,抗结核抗生素,典型药物利福平的理化性质,1.,鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，,1-,型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其,1%,水混悬液的,pH,为,46.5,。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。,2.rifampin,分子中含,1,，,4-,萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在,C=N,处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。故本品酸度应在,pH 46.5,范围内。,1.rifampin,在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。,2.rifampin,体内主要代谢为,C-21,的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗菌活性，但仅为,rifampin,的,1/81/10,。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。,rifampin,的另一个代谢物为其水解物,3-,醛基利福霉素,SV,。它虽然有抗菌活性，但比,rifampin,低。,3.rifampin,是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和,t,1/2,缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。,4.,代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),四、,抗结核抗生素,典型药物利福平的代谢化学,第二节抗结核药物,(Tuberculostatics),四、,抗结核抗生素,典型药物利福平的代谢化学,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,一、磺胺类抗菌药物的发现,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,磺胺,百浪多息 可溶性百浪多息,sulfanilamide prontosil prontosil soluble,一、磺胺类抗菌药物的发现,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,sulfacetamide sulfathiazole,sulfadiazine sulfamethoxazole,二、磺胺类抗菌药物的作用机制,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,Wood-Fields,学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（,p,-aminobenzoic acid,，,PABA,）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对,PABA,的利用，,PABA,是叶酸（,folic acid,）的组成部分，,folic acid,为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。,PABA,在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯（,dihydropteridine phosphate,）及谷氨酸（,glutamic acid,）或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（,p,-aminobenzoylglutamic acid,，,PABG,）合成二氢叶酸（,dihydrofolic acid,，,FAH2,）。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸（,tetrahydrofolic acid,，,FAH4,），为细菌合成核酸提供叶酸辅酶,二、磺胺类抗菌药物的作用机制,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,三、磺胺类抗菌药物的构效关系,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,（,1,）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。,（,2,）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如,RCONH,、,R,N=N,、,NO2,等基团，否则无效。,（,3,）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。,N,，,N,-,双取代化合物一般丧失活性。,（,4,）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。,（,5,）磺胺类药物的酸性离解常数（,p,K,a,）与抑菌作用的强度有密切的关系，当,p,K,a,值在,6.57.0,时，抑菌作用最强。,四、药物化学的抗代谢学说,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,Wood-Fields,学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径,代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致,致死合成（,lethal synthesis,），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用,生物电子等排原理（,bioisosterism,）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。,四、磺胺类抗菌药物的典型药物,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,磺胺嘧啶,sulfadiazine,化学名：,1-,环丙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,-4-,氧,-7-(1-,哌嗪基,)-3-,喹啉羧酸,4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide,四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（,sulfadiazinum argenticum,），具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌（,sulfadiazine zinc,），用于烧伤、烫伤创面的抗感染。,磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌,sulfadiazinum argenticum sulfadiazine zinc,四、磺胺类抗菌药物的典型药物,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,磺胺甲,zaozi002,唑,sulfamethoxazole,化学名：,N-,（,5-,甲基,-3-,异,zaozi002,唑基）,-4-,氨基苯磺酰胺,（,5-methyl-3-isoxazolyl,）,-sulfanilamide,四、磺胺类抗菌药物的典型药物,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,甲氧苄啶,trimethoprim,化学名：,5-,（,3,，,4,，,5-,三甲氧基苯基）,-,甲基,-2,，,4-,嘧啶二胺,5-,（,3,，,4,，,5-trimethoxyphenyl,）,methyl-2,，,4-pyrimidinediamine,四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,抗真菌抗生素,1,唑类抗真菌药物,2,其他抗真菌药物,3,真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。,真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。,一、抗真菌抗生素,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,抗真菌,抗生素,1,2,3,4,5,非多烯类抗真菌抗生素,多烯类抗真菌抗生素,灰黄霉素（,griseofulvin,）,西卡宁（,siccanin,）,制霉菌素（,nystatin,）,两性霉素,B,（,amphotericin B,）,曲古霉素（,trichomycin,）,二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,1.,分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。,2.,多烯类药物结构特点是含碳数目为,12,14,及,35,37,的大环内酯类，有独特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。亲脂区包括由,4,7,个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。,3.,多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。,4.,临床使用的静脉注射用,amphotericin,，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性,三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。,哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的,10,倍。,四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,制霉菌素,nystatin,两性霉素,B amphotericin B,五、唑类抗真菌药物,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,唑类药物的化学结构特征,分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过,N1,连接到一个侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子,1,咪唑类抗真菌药物,克霉唑 益康唑 咪康唑 噻康唑,clotrimazole econazole miconazole sertaconazole,五、唑类抗真菌药物,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,咪唑类抗真菌药物,优点：,克霉唑（,clotrimazole,）、益康唑（,econazole,）和咪康唑（,miconazole,）体外有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。,缺点：,虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。,措施：,以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑（,sertaconazole,）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑（,ketoconazole,）。,五、唑类抗真菌药物,第四节抗真菌药物,antifugals drugs,咪唑类抗真菌药物,酮康唑,ketoconazole,伊曲康唑,itraconazole,ketoconazole,对代谢比较稳定，口服生物利用度较好，亲脂性也比较低，而产生较高的血浓度。但是大部分,ketoconazole,也还是被代谢，约有,1%,的未变化的药物从尿中排出，与血浆蛋白的键合能力比较高，仅有,75%,），能穿过中枢神经系统（,CNS,），未发现有药物药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。,第五节抗病毒药物,antiviral agents,三、抗艾滋病药物（,anti-AIDS agents,）,齐多夫定,zidovudine,化学名：,3-,叠氮,-3-,脱氧胸腺嘧啶,3-azido-3-deoxythymidine,zidovudine,在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（,AZTTP,）才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是,HIV-1,逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构,3-,位为叠氮基，当它们结合到病毒,DNA,链的,3,末端时，不能再进行,5-3,磷酸二酯键的结合，终止了病毒,DNA,链的延长。三磷酸齐多夫定对,HIV-1,逆转录酶的亲和力比细胞,DNA,聚合酶强,100,倍，故其抗病毒作用有高度选择性。,第五节抗病毒药物,antiviral agents,口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为,52%,75%,，蛋白结合率为,34%,38%,。口服,t1/2,为,1h,，静滴,t1/2,为,1.1h,。在肝脏内代谢，转化为非活性物质,5-,叠氮胸苷葡萄糖醛酸（,GAZT,）。,78%,经尿液排出（其中,14%,以原药形式）。,齐多夫定的性质,第五节抗病毒药物,antiviral agents,齐多夫定的合成,在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品与葡萄糖醛酸的结合。,trimethoprim,、西咪替丁能减少,AZT,的消除，美沙酮会增加其血清浓度，,aciclovir,增加其神经系统毒性。,（,2,）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂,第五节抗病毒药物,antiviral a