肿瘤耐药性的机制.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤耐药性的机制,概述,肿瘤耐药性的产生机制,多药耐药性,概述,目前，许多,肿瘤,常规化疗效果差，预后不良是困扰临床的重要难题，而肿瘤多药耐药性（,MDR,）则是肿瘤化疗失败的关键因素。经治疗后，残存的肿瘤干细胞耐药性形成，常导致对某些药物治疗敏感性降低，并引起肿瘤复发甚至转移，因此,MDR,已成为当今医学界研究的热点。,人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐药（,nature resistance,）和获得性耐药（,acquired resistance,）；根据耐药谱又分为原药耐药（,primary drug resistance,，,PDR,）和多药耐药（,multidrug resistance,，,MDR,）。,PDR,只对诱导的原药产生耐药，面对其它药物不产生产交叉耐药；,MDR,是由一种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药,。,一般来说，对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感；然而还有一些癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性，同时对其他非同类药物也产生抗药性，即多药耐药性（,multipledrugresistance,，,MDR,）。,耐药产生的机制很多，研究较多的是,p-,糖蛋白参与的耐药。,耐药性的产生机制,（一）,DNA,修复能力的增强与耐药的关系,DNA,是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性与,DNA,损伤有关。,DNA,损伤的一个修复机制是切除修复，切除修复需核酸内切酶、,DNA,聚合酶、,DNA,连接酶等的参与。,DNA,的切除修复,当,DNA,损伤修复时，这些酶的合成增加。用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株,2780cp,的敏感细胞株,A2780,，耐药细胞中,DNA,修复合成的增加是敏感细胞的,3,倍，顺铂处理后,4,小时，两种细胞修复合成都达到最高水平，而耐药细胞持续升高直到,48,小时。,另外，把人的切除修复基因,ERcc-1,导入切除修复缺陷的,CHO,细胞，可以使这种细胞恢复切除修复的能力，并可增加其对顺铂的耐药程度。,（二）,P-,糖蛋白与多药耐药,目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关的分子是,P-,糖蛋白。,1976,年，,Juliano,等首先在耐药有中国仓鼠卵巢（,CHO,）细胞中发现一种分子量约为,1.7,105,的膜糖蛋白，在敏感细胞中却不存在。以后，研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞中发现这种糖蛋白，其分子量在,1.3,1051.8,105,之间，主要集中在,1.5,1051.8,105,之间。,P-,糖蛋白结构,P,糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合，也有,ATP,结合位点。,P-,糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过,ATP,提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。,P-,糖蛋白由,mdr,基因编码，耐药细胞中,mdr,基因扩增，,P,糖蛋白表达增多，表达程度与耐药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞不再表达这种糖蛋白。,（三）谷胱甘肽,S-,转移酶（,GSTs,）与肿瘤耐药性,谷胱甘肽,S-,转移酶（,GSTs,）是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。,大量研究证明,GSTs,可代谢抗癌药物。如,L-,苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的,GSTs,转变为单和双谷胱甘肽合成物；,Mmitozantrone,在微粒体中的,GSTs,作用下可被,GSH,结合。这些抗癌药物经,GSTs,代谢后对癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药物的耐受力增加。,癌旁正常组织,GST-,表达,胃癌组织,GST-,表达,另外，很多研究提示，,GSTs,与肿瘤耐药性有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的,MCF-7,人乳腺癌细胞株的,GSTs,活性要比药物敏感细胞株高,45,倍，在人类肿瘤组织中也可见到,GSTs,活性增高的现象。测定早期癌症手术标本肿瘤组织中的,GSTs,活性，发现其明显高于通过活检得到的非恶性组织中的,GSTs,的活性。,以上的研究结果说明,GSTs,与肿瘤耐药性之间的密切关系。,GSTs,和其它药物代谢酶一样，可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物时，癌细胞中的,GSTs,水平就会提高，这种诱导作用有利于癌细胞,“,解毒,”,化疗药物，最终导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一种表现。,（四）可能与肿瘤耐药有关的其它因素,拓扑异构酶,拓扑异构酶是,DNA,复制时必需的酶，它在染色体解旋时催化,DNA,断裂和重新连接，拓扑异构酶是许多,DNA,插入和非插入药物作用的靶点，拓扑异构酶,在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。已经发现在几种缺乏,P-,糖蛋白表达的耐药细胞中，拓扑异构酶,活性降低。另外，在,P-,糖蛋白大量表达、对阿霉素耐药的,L1210,细胞中，拓扑异构酶,介导的,DNA,断裂减少。,型拓扑异构酶,蛋白激酶,C,（,PKC,）多药耐药细胞内,PKC,含量及活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细胞经,PKC,激活剂诱导或转染编码,PKC,的,cDNA,后可变为相应的,MDR,细胞，提示,PKC,在,MDR,的发生、发展中起重要作用。其作用机制可能与,PKC,调节,mdrl,基因表达和,P170,磷酸化有关。,蛋白激酶,C,激活特定基因转录的两种途径,多药耐药性,多药耐药性（,MDR,）是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原因之一，,2010,年出现的,“,超级细菌,”,也是多药耐药性的一种。,MDR,的产生机制,（,1,）,多药耐药相关蛋白（,MRP,）,MRP,也是一种跨膜糖蛋白，已知,MRP1,增高是引起,MDR,的主要原因之一，在原核生物和真核生物一系列的分子跨膜转运中起重要作用。它也是一种,ATP,依赖泵，能将带负电荷的药物分子逆浓度泵出到细胞外，减少细胞内药物浓度，导致肿瘤耐药的发生。,除之前四种耐药性产生机制外，还有以下几种机制。,还可通过改变细胞浆及细胞器的,pH,值，使药物到达作用部位的靶位点时浓度减少，产生肿瘤耐药，并直接参与肿瘤的转移。,MRP,的表达与细胞周期中,S,期的变化相关。,国外研究人员认为，在获得性,MDR,产生机制中，,MRP,的过度表达发生较早，而,P,gP,表达在后。,Filipits,等检测了,30,例,大肠癌,石蜡组织切片中的,MRP,表达，证明,MRP,强阳性表达与肿瘤分期、分化程度及预后无关。,国内研究人员也检测了,52,例人,直肠癌,组织中的,MRP,及,LRP,表达。研究表明，,MRP,或,LRP,表达阳性率与肿瘤分期、分化程度无显著相关，,MRP,表达阳性者术后生存期明显低于阴性者。,MRP,可能是判断人直肠癌预后的指标之一，对直肠癌患者综合治疗的实施具有指导意义。,（,2,）肺耐药蛋白（,LRP,）,LRP,引起,MDR,的机制为,：,LRP,阻止以胞核为效应点的药物转运到胞浆中；将进入胞浆的药物转运到运输囊泡中，隔绝药物作用，并以胞吐的方式排出体外，从而产生耐药。,LRP,并非只存在于肺部肿瘤中，它广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠癌、,白血病,、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织中表达较高。已有的研究表明，,LRP,在直肠癌组织中的表达与预后无显著相关。,谢谢！,