细胞色素CYP450讲义版专题培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,前言：,药物在体内代谢,不论是哪一种方式,都有酶的参与.,与药物代谢关系最大的是细胞色素CYP450酶系，它主要存在于,人体肝脏,中，,参与生物体许多内源性和外源性物质(包括大多数临床药物)的生物转化,。许多药动学特征，如,药物半衰期、肝脏首关效应、药物相互作用、清除率和生物利用度均和参与其代谢的细胞色素,有关。,药物经细胞色素P450系统代谢排除或代谢为具有生物活性的物质发挥药理作用，这是该酶系的有益方面。反之则为药物的不良反应。,药物的不良反应，毒性作用及个体差异在很大程度上取决于参与该药物代谢的细胞色素P450亚型。,据估计60%普通处方药需要通过P450系统进行生物转化,3,。,因而熟悉细胞色素P450的知识对于药物的安全使用，临床合理用药，避免药物不良反应和个体化给药方案的实施都具有重要的理论价值和实际应用价值。,P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。,一个小问题：,CYP2C19,日本人约20%白种人约3%,CYP2D6,日本人约0.7%白种人约7%,质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？,现已知此药的,PM,和,EM,者血药峰浓度相差约,7,倍，它是被,CYP2C19,代谢，而日本人中五分之一为,PM,者,备注,：,超强代谢型(ultra,-rapid,metabolizer,UM,),快代谢型（,extensive,metabolizer,EM,）,中间代谢型,(intermediate,metabolizer,IM,),慢代谢型（,poor,metabolizer,，,PM,）,细胞色素CYP450：,一 CYP450简介,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,三 药物间相互作用中最常见的两种原因,CYP450S 的诱导和抑制,四 对临床合理用药的指导,目录：,细胞色素酶是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质（,cytochrome,protein,），因还原型,P450,与一氧化碳的复合物,P450-CO,在,450nm,处有一强吸收峰，故而得名细胞色素,P450,。该酶有许多同工酶，故称细胞色素,P450,酶系，简称为,CYP450S,。,第一个数字表示族，第二个英文字母表示亚族，第三个数字表示某种特定的酶，如,CYP2D6,。,人类和动物细胞色素,P450,酶类与诸多疾病相关，尤其是肝病和癌症,5,。,人们正在深入研究,CYP450,的功能，为不久的将来能战胜肝病、癌症和其他疾病提供可能性。,一 CYP450简介,现在已经确定的细胞色素P450 家族为18 个家族42 个亚族。,参与药物代谢的CYP 酶主要有,CYP3A4,、CYP1A2、,CYP2C9,、,CYP2C19,、CYP2D6 等,占CYP 酶的95%,1,。,CYP450 Activity in the Liver,Relative Importance of,P450s in Drug Metabolism,Relative Quantities of P450s in Liver,CYP3A,（30%）,CYP3A（55%）,CYP2D6（20%）,CYP2D6（4%）,CYP1A2,CYP1A2（13%）,CYP2C,CYP2C（15%）,CYP2E1,CYP2E1,Shimada T et al.,J Pharmacol Exp Ther,1994;270(1):414,.,不成正比或反比关系,酶的底物,（Substrates）：,由酶催化代谢,抑制剂,（inhibitors）：,使,药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢，血药浓度升高，提高药效，不良反应发生概率增大。占代谢性相互作用的70%,诱导剂,（inducers）：,使,药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速，从而降低药效。占代谢性相互作用的23%,CYP1A2,：,底物：茶碱,底物,：,茶碱、咖啡因、,普萘洛尔,、,维拉帕米,、,R-华法林、,硝苯地平等20多种药物的代谢，并在十几种前致癌物的激活或灭活中发挥重要作用，其活性与药物的疗效或毒性及某些肿瘤的易感性密切相关.,抑制剂,：,氟伏沙明、西咪替丁和氟喹诺酮类药物（如：环丙和依诺沙星）,诱导剂,:吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、苯妥因,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,CYP2A6,（占P450代谢药物的2%）：,底物,：,尼古丁、麻醉药氟烷,的代谢。,通过代谢使尼古丁含量降低，从而降低对烟草的依赖性，因而 CYP2A6的抑制药可用于吸烟依赖者戒烟。23,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,想要戒烟的吸烟者要关注一下！,尼古丁,替代疗法可用于戒烟治疗，但其口服制剂由于首关效应很大而导致疗效不理想，增加剂量则会导致胃肠道不良反应。尼古丁在体内主要经CYP2A6代谢清除，,8-甲氧补骨脂素,能抑制CYP2A6的活性，从而抑制口服尼古丁的首关效应，联合尼古丁治疗能显著降低吸烟量,CYP2B6,：,底物,：抗抑郁药安非拉酮羟基化，s-美芬妥英，s-甲苯比妥，环磷酰胺和异丙酚。,抑制剂,：舍曲林，氟伏沙明,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,CYP2C,：,在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15个亚家族，CYP2C是最大的亚家族，其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢关系密切。,底物,：,神经系统药物,，主要有巴比妥类、安定、丙咪嗪等，另外甲苯磺丁脲、,奥美拉唑,、萘普生、布洛芬等镇痛药、,S-华法令,等30 多种药物亦主要由CYP2C代谢,2,。,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,CYP2C9,（,占,P450,代谢药物的,10%,）：,底物,：,s-,华法林，苯妥英钠，布洛芬，吲哚美辛。,抑制剂,：,磺胺苯吡唑和其他磺胺类药物。,有临床意义的,CYP2C9,的抑制药有磺胺苯吡唑，苯磺吡酮，咪康唑，氟康唑。,诱导剂,：巴比妥，卡马西平和利福平,3,。,CYP2C19,（,占,P450,代谢药物的,2%,）：,底物,：抗惊厥药,s-,美芬妥英、,地西伴、奥美拉唑等离子泵抑制药,。,抑制剂,：氟伏沙明、奥美拉唑、氟康唑等,3,。,s-华法林,CYP2D6,（占P450代谢药物的30%）,：,底物,：,各种抗精神病药和心血管药物,包括：可待因、曲马多、美托洛尔、普罗帕酮等。,与其他的,P450,酶不同，,CYP2D6,不能被化学物质诱导,。但是在妊娠的快代谢妇女体内，美托洛尔、可待因的代谢速度加快，提示,CYP2D6,可被生理因素诱导。具有饱和性，药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制,由于,CYP2D6,基因的遗传多态性,，其在体内活性有极大的个体和种族差异，其基因存在,20,多种突变，从而影响了,CYP2D6,的稳定性和表达。,23,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,各类抗精神病药物和心血管药物,小问题,P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。,一个小问题：,CYP2C19,日本人约20%白种人约3%,CYP2D6,日本人约0.7%白种人约7%,质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？,现已知此药的,PM,和,EM,者血药峰浓度相差约,7,倍，它是被,CYP2C19,代谢，而日本人中五分之一为,PM,者,备注,：,超强代谢型(ultra,-rapid,metabolizer,UM,),快代谢型（,extensive,metabolizer,EM,）,中间代谢型,(intermediate,metabolizer,IM,),慢代谢型（,poor,metabolizer,，,PM,）,2D6不被化学物质诱导。日本人中PM占多数，且2C19含量多，导致质子泵抑制剂经2C19代谢后，体内蓄积快且消除慢,CYP2E1,（占P450代谢药物的2%）,：,底物,：,低分子有机化合物及药物,，如乙醇、全身麻醉的氟化物（氟烷、异氟烷等）、茶碱、烟草中的许多成分、工业和家庭常用的化学溶剂及环境污染物等。（这些物质的共同特点是分子量低，极性较大，本身并无毒性或致癌作用，但在体内经CYP2E1催化可氧化代谢生成毒物或致癌物危害人体健康）。,诱导剂,：慢性乙醇中毒和异烟肼可诱导2E1.,23,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,低分子有机化合物及药物,CYP3A,是人体,肝脏和小肠内含量最多的亚型，,约占肝脏CYP总量的30，居第一位。在已知CYP450参与代谢的药物中，约有50是CYP3A介导的.,底物,：,降血脂药(洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀)、激素类药(他昔莫芬、雌二醇、氢化可的松)、免疫抑制药(他克莫司、环孢素、环磷酰胺),等。,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,CYP3A4,（,占P450代谢药物的50%）：,是人类肝脏中含量最为丰富的P450 形式。现已发现CYP3A4 参与了红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢素、,奥美拉唑,、可的松等38 个类别共150 多种药物在体内的代谢，还参与部分前致癌物的活化,2,。,CYP3A4 的底物覆盖面极广。,一般认为它是参与口服药物首过效应的主要酶系,也是造成药物间相互作用的重要原因,。,1,由其催化代谢的临床常用药物与CYP3A4 的底物见附表1。,二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶,三 药物间相互作用中最常见的两种原因,CYP450S 的诱导和抑制,药物间相互作用中最常见的两种原因是CYP450S 的诱导和抑制。,诱导：,酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的浓度，通常表现为药物作用降低,；若代谢形成活性药物则可增加药物的作用或毒性。,抑制：,酶的抑制可增加药物的浓度，延长药理作用时间，引起药物毒性反应的增加,。,竞争性抑制,：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，,会产生底物这间 的竞争，抑制彼此的代谢,。,机制基础抑制,：也叫,自杀性抑制,，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与 P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。,非选择性抑制,：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，,缺乏选择性,。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2,酶的诱导或抑制数量有个体差异，种族、年龄、疾病、基因的多态性、诱导剂/抑制剂的,半衰期和剂量,，以及肝功能等都对其有影响。,如氯霉素和西米替丁分别是CYP2C9 和CYP1A2 的抑制剂，单剂量即可在24 h内抑制目标药物的代谢，而胺碘酮也是CYP2C9 的抑制剂，由于其长半衰期，导致酶抑相互作用需要数月才发生，同样，若病人停用具有长半衰期的酶抑药物后，再接受目标药物的治疗，此时需要考虑仍有可能发生相互作用。,过去由于对这方面认识不够，对这些不良反应的出现总认为是每人的个体差异，特别是当病人服用酶抑制剂一段时间后再加服目标药物，此时会产生更大的不良反应，其实这些不良反应与每个病人的基因、多态性、酶促、酶抑作用等有关。,诱导：,举例：,利福霉素类抗生素是一类强效、广泛的P450 诱导剂,可诱导包括CYP3A4 在内的多种P450 同工酶。其中以利福平的诱导作用最强。,利福平可以通过,CYP3A4,产生诱导作用,从而使,三唑仑,的代谢加快,使药效降低甚至消失；,利福平还可以通过对,CYP3A4,产生诱导，从而使,咪唑类抗真菌药、环孢素,的代谢加快，,CYP450S 的诱导和抑制,三 药物间相互作用中最常见的两种原因,CYP450S 的诱导和抑制,抑制：,钙拮抗剂,中的一些药物如地尔硫卓、维拉帕米、尼卡地平等具有抑制,CYP3A4,的作用。有报道说明使用地尔硫卓一段时间后,若再使用三唑仑,可以使后者生物利用度增加,而半衰期缩短，降低了三唑仑的药效。,1,大环内酯类药物,主要经过,3A4,代谢，其代谢产物与,P450,形成相对稳定的化合物使,P450,失活，从而降低一些也经,3A4,代谢的药物的消除。如茶碱经,3A4,、,1A2,代谢，当,3A4,被红霉素抑制时，茶碱就转向,1A2,代谢，但,1A2,具有很大的个体差异，酶活性较低的人更易发生药物间的相互作用。,2,咪唑类抗真菌药,，如酮康唑、伊曲康唑等咪唑类抗真菌药等主要通过抑制,CYP3A4,而与其他药物发生药物相互作用。,1,三 药物间相互作用中最常见的两种原因,CYP450S 的诱导和抑制,S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要,。,R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢,，相反，S-体是R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。,一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接影响，但若它能抑制R-华法林的清除，则会连锁反应似地对S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。,西咪替丁抑制R-华法林的清除，而对S-体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R-体抑制S-体羟化的机制来解释,在中西药相互作用研究中的应用,随着中西医结合的发展，中西药合并应用变得更加普遍，由此产生的不良反应也越来越受到重视。大量的研究报道了多种中药对,CYP450,酶系有调节作用，,如：,贯叶,-,连翘提取物对,CYP2C9,、,CYP3A,和,CYPlA2,的活性有较强的,抑制,作用；,银杏叶提取物中萜类对,CYP2C9,有较明显抑制作用；,黄酮类则对,CYP2C9,、,CYPlA2,、,CYP2E1,和,CYP3A4,均有抑制作用（许多中药中都还含有黄酮类化合物，如：,芦丁、槲皮素、葛根素、金丝桃苷、灯盏花素、银杏叶、水飞蓟素、木犀草素、沙棘、苦参、甘草、黄岑素、菊花、獐牙菜、大豆、金荞麦等,）；,三 药物间相互作用中最常见的两种原因,CYP450S 的诱导和抑制,另外关于大蒜素、葡萄柚汁以及茶叶等对CYP450酶系的调节作用均有报道研究。4,生活中，我们吃的水果，比如：,葡萄柚汁,中主要含有呋喃香豆素类衍生物以及黄酮类化合物柑桔素异构体等活性物质,均可选择性,抑制,肠壁组织上的,CYP3A4,而,减少一些药物的首过效应，,导致钙通道阻滞剂、,HMG-,GoA,拮抗剂、环孢素、特非那丁，西沙必利等的血药浓度明显增加所造成的毒性反应。,1,三 药物间相互作用中最常见的两种原因,CYP450S 的诱导和抑制,Inhibition of tropical fruits on CYP3A,番木瓜,龙眼,猕猴桃,芒果,西番莲果,石榴,红毛丹果,台湾阳桃,星果,柚子,葡萄柚,巴伦西亚桔,Hidaka M,Okumura M,Fujita K,Ogikubo T,Yamasaki K,Iwakiri T,Setoguchi N,Arimori K,Drug Metab Dispos,2005;33:644-648.,对临床合理用药的指导作用通过药物体外代谢研究，可以了解药物的代谢特征,，如主要参与该药物代谢的CYP450酶以及该药物对何种CYP450酶有抑制或是诱导作用，从而指导临床合理用药。,利用药物的代谢性相互作用可以增加目标药物的疗效，减少不良反应,。特别是,对那些安全范围窄的药物,如抗凝药、抗抑郁药和心脑血管药物联合用药时应格外小心,以防严重不良事件发生。因而熟悉CYP450 的知识对于保证药物安全有效的使用,临床合理用药,避免药物ADR 和个体化给药方案的实施具有重要的理论价值和实际应用价值。,3,四 对临床合理用药的指导,器官移植术后应用的,环孢素,价格昂贵，主要经由,CYP3A4,代谢，若同时使用该,酶的抑制剂酮康唑,则会使环孢素的生物利用度提高,1,倍，从而可以降低环孢素的使用剂量，最终降低患者的经济负担。,4,小结：,CYP450是目前已知的人体内与药物代谢关系最密切的酶系，许多药动学特征，如：半衰期、首过效应、生物利用度等，都与P450有关。药物与P450的关系可以归纳为三点：酶的底物、酶的诱导剂、酶的抑制剂。药物经细胞色素P450代谢消除或代谢为具有生物活性的物质发挥药理作用，这是该酶系的有益方面。反之则为药物的不良反应。所以，,掌握P450与药物之间的相互关系对合理用药、安全用药有大的临床意义。,CYP1A2：底物茶碱,CYP2A6：主要参与尼古丁、氟烷的代谢。8-甲氧补骨脂素是其抑制剂,CYP2C9：主要参与S-华法林、神经系统药物的代谢,CYP2D6：主要参与抗精神病药和心血管药物的代谢。不被化学物质诱导，但可能被生理因素诱导。,CYP2E1：主要参与低分有机化合物和药物的代谢,CYP3A4：与肝脏的首过效应有关，底物广泛,利福霉素类抗生素是一类强效、广泛的P450 诱导剂,可诱导包括CYP3A4 在内的多种P450 同工酶。其中以利福平的诱导作用最强。,参考文献：,1.张虹,范婷婷,方昱.细胞色素P450 3A4的研究进展J.中国医院药学杂志,2009,(第4期):317-320.,2.徐月萍.,细胞,色素P450酶系与药物代谢的相互作用J.中国药物与临床,2003,(第2期):141-143.,3.朱大岭,韩维娜,张荣.细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用J.医药导报,2004,(第7期):440-443.,4.高志伟,施孝金,钟明康.细胞色素P450酶与药物相互作用研究进展J.中国临床药学杂志,2006,(第6期):395-398.,5.高雅丽，姜达.细胞色素P450与肿瘤J.中国癌症杂志,2009,(第1期):60-64.,6.张沂,于春令,邸秀珍,赵猛,米媛媛.氟喹诺酮类药物对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶系的影响J.解放军医学杂志,2012,(第11期):1059-1063.,谢谢,各位老师的指导！,