HLH发病机制和诊治进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,HLH发病机制和诊治进展,主要内容,HLH,的定义和分类,HLH,的关键发病机制及环节,HLH,的诊断标准及评价,HLH,的治疗,噬血细胞综合症,(,h,emo,p,hagocytic,s,yndrome,，,HPS),或噬血性淋巴组织细胞增生症,(,h,emophagocytic,l,ympho,h,istiocytosis,HLH),是由于,细胞毒,T,淋巴细胞,(cytotoxic T-lymphocytes,CTLs),和,NK,细胞毒效应,显著降低和障碍，不能及时有效清除病毒等抗原（免疫无效），,巨噬细胞,异常持续活化和增生,所致的,多器官高炎症反应,和组织器官,免疫损伤,的临床综合征,HLH,起病急、病情进展迅速、病死率高，为一种,潜在致死性疾病,(potentially fatal disease),。儿童期多见,HLH,，,not an independent disease entity,but rather a clinical syndrome or a constellation of symptoms and signs,前言,(Introduction),国际组织细胞学会组织细胞疾病现代分类,（,Contemporary Classification of Histiocytic Disorders）,生物学行为各异的组织细胞疾病（,Disorders of varied biological behavior）,树突状细胞相关性疾病,（,Dendritic cell-related disorders）,郎格罕细胞组织细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）,继发性树突状细胞过程（Secondary dendritic cell processes）,幼年黄色肉芽肿及相关疾病（Juvenile xanthogranuloma and related disorders）,具有不同树突状细胞表型的孤立性组织细胞瘤（,solitary histiocytomas of various dendritic cell phenotypes）,巨噬细胞相关性疾病,（,Macrophage-related disorders）,原发性或继发性噬血细胞综合征,（,Hemophagocytic syndrome，primary or secondary）,罗-道,病,(Rosai-Dorfman disease，RD)(淋巴结,窦组织细胞增生症伴广泛淋巴结肿大，,sinus histiocytosis with massive lymphoadenopathy),孤立性巨噬细胞表型组织细胞瘤（Solitary histiocytoma with macrophage phenotyp）,国际组织细胞学会组织细胞疾病现代分类,（,Contemporary Classification of Histiocytic Disorders,）,恶性,组织细胞疾病（,Malignant histiocytic disorders）：,包括单核细胞白血病（,monocytic leukemia，M5）；急性粒单核细胞白血病（acute myelomonocytic leukemia，M4）；慢性粒单细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）；髓外单核细胞肿瘤和肉瘤（extramedullary monocytic tumor or sarcoma）；树突状细胞相关性组织细胞肉瘤（dendritic cell-related histiocytic sarcoma）；巨噬细胞相关性组织细胞肉瘤（macrophage-related histiocytic sarcoma）,Favara BE,Feller AC,Pauli M,et al.Contemporary classification of histiocytic disorders.The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations.Reclassification Working Group of the Histiocyte Society.Med Pediatr Oncol.1997;29(3):157-66.,HLH,属“,巨噬细胞相关性组织细胞疾病,”（,histiocytic disorders,）范畴,共同性,组织病理学特点,：,淋巴细胞和组织细胞异常活化和增生,、,肝脾淋巴结和骨髓,噬血,细胞,现象,HLH,起病急、病情进展迅速、病死率高，儿童期多见,发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、,肝功能和,凝血功能障碍,、,噬血细胞现象为显著临床特征，相当部分病例具有肺间质和中枢神经系统病变,推荐采用,噬血,性淋巴组织细胞增生症,（,HLH,）,这一命名，突出了,淋巴,细胞和,组织细胞增生,和,噬血细胞现象,这两个关键性组织病理学特点,Scott,RobbSmith(1939):histiocytic medullary reticulosis,Farquhar,Claireaux(1952):familial hemaphagocytic reticulosis,Rappaport(1969):malignant histiocytosis(MH),Risdall(1979):virus-associated hemophagocytic syndrome(HPS),Stepp SE(1999):,perforin,mutation in familial HLH,HLH-94 to,HLH-2004,(Histiocyte Society,founded in 1985),中华医学会儿科学分会血液学组,噬血淋巴组织细胞增生症诊疗建议,(,中华儿科杂志,.2012;50(11),历史演进,(historical milestones in HLH research),原发性噬血细胞综合征,(primary HLH),：,具有特定遗传,/,基因缺陷,(genetic defects),家族性,HLH(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis,FHL):,至少包括,五型,遗传性免疫缺陷症相关性,HLH,：切东综合征,(,Chediak-Higashi,syndrome,),；,X-,连锁淋巴增殖性疾病,(XLP-1/2),；,Wiskott-Aldrich syndrome,和格里塞利合征,(Griscelli syndrome),继发性噬血细胞综合征,(secondary HLH),感染相关性,HLH(infection-associated):,EBV,感染,相关性,HLH,临床最为常见,肿瘤相关性,HLH,：,T/NK,细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤和皮下脂膜炎淋巴瘤,自身免疫性疾病相关性,HLH,：,JRA,和,SLE,常见，也命名为,“巨噬细胞活化综合征”,(,macrophage activation syndrome,MAS),分类,(Classification,),家族型噬血细胞综合症,(familial HLH,fHLH),：多种基因缺陷导致以,NK,细胞,和,细胞毒,T,细胞,的细胞毒效应,(cytotoxicity),显著降低,(,障碍,),的临床综合征。目前分为,5,型，常染色体隐性遗传，儿童年发病率估计约,0.12/10,万,分型,基因,基因定位,外显子数,OMIM,发现者,时间,FHL-1,Yet to be identified,9q21.3-q22,267700,FHL-2,PRF1,10q22.1,3,170280,Fink,1999,FHL-3,UNC13D(Munc13-4),17q25.1,32,608897,Shirakawa,2004,FHL-4,syntaxin-11(STX11),6q24.2,2,605014,Advai,Tang,1998,FHL-5,syntaxin-binding protein-2(STXBP2),19p13.2-3,19,601717,Ziegler,1996,UNC13D,：,Unc-13 Homolog D,；,Syntaxin,：突触融合蛋白,Stepp SE,et al.Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.Science.1999;286:1957-1959.,Perforin gene mutation and familial HLH:most common(,up to 40%,),Ericson KG,Fadeel B,Nilsson-Ardnor S,et al.Spectrum of perforin gene mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.Am J Human Genet.2001;68:590-597,.,16,allelic variants recorded in OMIM(as searched on March 26,2013),omim.org/entry/170280,Perforin mutations in a cohort of 30 Chinese children with EBV-HLH,30,EBV-HLH,including 14 boys and 16 girls admitted to BCH from 2006-2008.,3 heterozygous missense mutation of PRF1 gene(10%),305G,T(C102F);503G A(S168N);1349G T(T450M),Jordan MB,et al.How I treat HLH.Blood.2011;118:4041-4052.,fHLH,中以,Perforin,基因突变最为常见,fHLH,绝大部分,2,岁前发病而诊断，尤其是在,EBV,感染率高的发展中国家和地区,不同国家和地区,f,HLH,发病率有所不同,sHLH,发病率差异更大,Hunter,等,1991,报道瑞士,1971-1986,年期间儿童,原发性,HLH,年发病率为,0.12/10,万,(,1/5,万活产婴,),，但可能低估了,HLH,的实际发病率,发病率无性别差异，男女之别,1:1,家族性呈,常染色体隐性遗传,，近亲婚配为高危发病因素之一,我国尚无关于儿童,HLH,流行病学的统计数据,发病年龄：,70%,家族性,HLH,于,2,岁前发病，但也可迟至,8,岁起病,Hunter JI,Elinder G,Soder O,et al.Incidence in Sweden and clinical features of familial HLH.,Acta Pediatric Scand.1991;80:428-435,.,流行病学,(Epidemiology),免疫反应,(immune response),特点,/,类型,天然免疫,(innate immunity),适应性免疫,(adaptive immunity),效应细胞,Macrophage,NK cells,dendritic cells,neutrophils,B,T cells,防御作用,First line defense,Second line defense,效应机制,phagocytosis,Granule-/receptor mediated apoptosis/cytolysis,抗原识别,limited,Extensive and exhaustive,特异性,Limited or less specific,Specific TCR rearrangement,免疫记忆,No,Yes,病理生理,(Pathogenesis/pathophysiology),天然免疫和适应性免疫交互作用和协调，在抗感染和肿瘤免疫方面发挥关键作用,随着正常免疫反应的消退,(contraction),和病原微生物（抗原）的清除，,90%-95%,抗原特异性,T,淋巴细胞自身也被清除，仅产生少量,抗原特异性免疫记忆细胞,(memory immune cells),HLH,和遗传性免疫缺陷,等情况下，,天然免疫和,适应性,免疫协调障碍，,不能清除抗原,(,病毒、肿瘤细胞,),，巨噬细胞和,CTLs,等抗原提呈细胞,持续异常活化,及所致免疫损伤正是,HLH,的关键发病机制,Filipovich AH.Hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH)and related disorders.Hematology.2009;127-131.,Activation,expansion and termination(contraction)of immune response,Trapani JA,Smyth MJ.Functional significance of the perforin/granzyme cell death pathway.Nat Rev Immunol.2002;2:735-747.,Jordan MB,，,et al.How I treat HLH.Blood.2011;118:4041-4052.,Interaction between effector cells and target cells,TCR mediates recognition,Fas and FasL interaction:cell death,Perforin-mediated release of cytotoxic granule into target cells,Chavez-Galan L,et al.Cell death mechanisms induced by cytotoxic lymphocytes.Cell Mol Immunol.2009;6(1):15-25.,Cytotoxic granule-mediated cytotoxicity and cell apoptosis,CTL,与,APC,之间形成免疫突触（,immunological synapse,）为机体适应性免疫反应正常进行的关键环节,。,TCR,识别,APC,细胞表面,MHC,复合体中的特异性抗原,FAS and FASL interaction:cell death,Perforin-mediated release of cytotoxic granule into target cells-,effector,machinary,Law RHP,et al.The structural basis for membrane binding and pore formation by lymphocyte.Nature,2010;468:447-451.,perforin,小孔扫描电镜图,perforin,小孔低温电镜重构图,穿孔素拟构晶体结构图,Perforin is a,vital component of c,ytotoxic granule and helps to downregulate or constrain immune response,NK/CTL,与靶细胞接触形成,”,免疫突触,”,(immunological synapse,IS),细胞毒颗粒经历,活化,(,activation),，,分选,(sorting),，,极化,(polarization),，,转运,至,IS,、,对接,(docking),、,引爆,(priming),和,融合,(fusion),，最终导致靶细胞凋亡和裂解。该过程多种基因缺陷正是原发性,HLH,发生的重要机制,穿孔素,(perforin),和粒酶,(granzyme),介导的,cytotoxic pathway,为,NK,细胞和,CTLs,清除病毒和细胞内细菌感染，介导,cytolysis,的关键效应分子,(effecter molecule),Culminating in the transport of lytic proteases from,抗原提呈细胞（,APC,）,to target cells through the immunologic synapse.,Cytotoxic granule-mediated cytotoxicity or cytolysis-,multistep,process,Perforin,基因,(FHL-2),：细胞毒颗粒主要效应分子，占,FHL15%-50%,。已报道,70,多种突变类型,(1999,首例报道,),。,UNC13D,基因,(FHL-3),：,编码,Munc13-4,蛋白，为,引爆,细胞毒颗粒与靶细胞膜融合的关键蛋白，为细胞毒颗粒分泌内容物所必须，同时参与,exocytic vesicle,的形成。,STX11,基因,(FHL-4),：,编码,syntaxin11,蛋白，为,SNARE(soluble N-ethylmaleimide sensitive factor protein receptor),家族成员，介导细胞毒颗粒膜与靶细胞膜的,融合,STXBP2,基因,(FHL-5),：编码,Munc18-2,蛋白，参与调节,SNARE,复合体的,组装,和,去组装,，是调控细胞膜融合的重要分子。,伴有,NK,和,CTL,细胞毒功能缺陷的遗传性疾病,/,先天免疫缺陷病,综合征,基因,定位,功能,格里塞利综合征,(,Griscelli syndrome,GS2),RAB27A,15q21,细胞毒颗粒与靶细胞膜间的锚链,白细胞异常色素减退综合征,(,Chediak-Higashi,syndrome,GHS),LYST,1q42.1-2,参与细胞毒颗粒的形成,赫曼斯基,-,普德拉克综合征,(Hermansky-Pudlak,syndrome type II,HPS-II),AP3B1,5q14.1,调节溶酶体蛋白的转运,X-linked lymphoproliferative syndrome(XLP),SH2D1A,Xq25,编码,SAP,蛋白,XLP2,BIRC4,Xq25,编码,XIAP,蛋白,Tang YM,Xu XJ.Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis:pathogenesis,early diagnosis/differential diagnosis,and treatment.TheScientificWorldJournaL.2011;11:697-708,SAP,：,signaling lymphocytic activation molecule(SLAM)-associated protein,，为,B,细胞，,T,细胞和,NK,细胞分化发育和发挥生物学功能所必须,XIAP,：,X,连锁凋亡抑制分子；,LYST,：,lysosomal transporter,；,AP3B1,：,1 subunit of adapter protein 3,拟诊或诊断为,HLH,的女性患者不考虑,XLP,家族性,HLH(FHL),：,HLH,为本病潜在致死性的唯一临床表现,原发免疫缺陷病相关,HLH,：,HLH,为潜在致死性临床表现之一，尚存在其他临床表现，如免疫缺陷、色素异常和白细胞异常等多种表现,-,鉴别诊断的重要依据,mutations in perforin or in genes involved in exocytosis of cytotoxic granules,HLH,的共同病理生理,/,发病机制：,NK,细胞和细胞毒,T,细胞,(cytotoxic T lymphocytes,CTLs),持续异常活化，但,细胞毒效应缺陷、功能低下,病毒或其他抗原不能被有效及时清除，不断刺激和活化免疫细胞，导致淋巴细胞和组织细胞增殖，产生大量细胞因子,(“,细胞因子风暴,”,cytokine cascade),，引起多器官,高炎症反应,、细胞和组织的免疫损伤,Excessive uncontrolled antigen specific T-cell expansion,正常情况下，病毒,/,细菌感染后巨噬细胞分泌,IL-12,等，刺激,NK,和,CTL,活化，诱导细胞毒效应，进而清除病毒,/,细菌，防止过度刺激活化免疫细胞,HLH,情况下，,NK,细胞和,CTL,细胞毒功能缺陷，抗原刺激下持续活化和增殖，,CTL,产生大量细胞因子，尤其是,INF,，,后者进一步刺激巨噬细胞持续活化，分泌大量,IL-12,和其他细胞因子,(IL-1,、,IL-6,、,IL-10,、,IL-18,和,TNF,),。,IL-12,又刺激,CTL,扩增，产生,INF,。,Th1,型细胞因子风暴,引起淋巴组织细胞侵润多种组织，导致高炎症反应和组织损伤,CTLs,和巨噬细胞异常活化和增生导致细胞因子风暴,临床表现,机制,持续高热,高细胞因子血症，尤其是,IL-1,、,IL-6,和,TNF-,肝脾肿大、肝功损害和,CNS,表现,淋巴细胞和组织细胞器官侵润，或高细胞因子血症对组织器官的直接免疫损伤效应,噬血细胞现象,活化巨噬细胞非特异性吞噬血细胞,血细胞减少,TNF-,和,IFN-,以及,Fn-H,抑制骨髓造血；噬血细胞现象,高甘油三酯血症,TNF,水平升高，抑制脂蛋白脂酶活性,低纤维蛋白血症,活化巨噬细胞分泌纤溶酶原激活物,(plasminogen activator),增多，纤溶酶水平和活性增加,高铁蛋白血症,活化巨噬细胞分泌铁蛋白增加，,?,血清,sCD25,升高,活化淋巴细胞,(,尤其是,CTLs),分泌增多所致,Tang YM,Xu XJ.Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis:pathogenesis,early diagnosis/differential diagnosis,and treatment.TheScientificWorldJournaL.2011;11:697-708.,G.Janka.Hemophagocytic Lymphohistiocytosis:When the Immune System Runs Amok.Klin Padiatr 2009;221:278-2850.,细胞因子风暴和,CTL/macrophage,器官侵润,为,HLH,临床表现和实验室异常的病理生理基础,高细胞因子血症,(hypercytokinemia),是,HLH,发病的关键环节之一，可能在,HLH,早期即已出现，是导致各种临床表现的重要机制,但严重感染、,SIRS,和,MODS,等,高炎症状态,(hyperinflammatory state),下也存在高细胞因子血症，因此无特异性,明确,HLH,发生发展过程中，是否存在,HLH,特异性的,细胞因子表达谱,(cytokine profiling or pattern),，对于,HLH,的早期诊断和鉴别诊断具有重要的临床价值,HPS/HLH,：属,巨噬细胞相关性“组织细胞疾病”,范畴,HLH,尽管具有相似的临床表现和实验室检查特点，但并非独立疾病,体,(Not an independent disease entity),，只是一种临床综合症，具有多种病因或基础疾病,抗原持续刺激所致,CTL,和巨噬细胞高度活化但免疫无效、以细胞因子风暴为显著特征的高炎症反应综合征,(highly stimulated,but,ineffective,immune response to antigens,，,characterized by life-threatening,cytokine storm,and,hyperinflammatory reaction,),Tang YM,Xu XJ.Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis:pathogenesis,early diagnosis/differential diagnosis,and treatment.TheScientificWorldJournaL.2011;11:697-708,HLH,：,Bring-Home,Key Points,持续高热,(unremitting high fever),黄疸和肝功能损害,肝脾肿大,(hepatosplenomegaly),CNS,表现,淋巴结肿大,(,Lymphadenopathy,),多器官功能衰竭,皮疹,(rash),其他症状和体征,sepsis-like clinical presentation,s,临床表现,(clinical manifestations),Janka,et al.,Eur J Pediatr.1983;140:221-230.,Clinical symptoms and laboratory findings in,65,patients with HLH at first presentation and at the time of diagnosis,病 因,人 数,百分比（,%,）,感染相关性噬血细胞综合征,39,55.71,EBV,30,(77%),42.86,其他病毒,3,4.29,细菌,5,7.14,黑热病,1,1.43,非感染相关性噬血细胞综合征,7,10.00,恶性淋巴瘤,3,4.29,结缔组织疾病,3,4.29,狂犬疫苗接种后,1,1.43,病因不明,24,34.29,总 计,70,100.00,疱疹病毒，尤其是,EBV,为感染相关性,HLH,最常见和最重要的原因,临床表现,%,临床表现,%,临床表现,%,发热,100,肝大,97.6,脾大,95.1,淋巴结肿大,65.9,呼吸系统表现,53.7,多浆膜腔积液,26.8,黄疸,26.8,中枢神经系统,14.6,消化道出血,12.2,皮疹,12.2,全血细胞减少,70.7,肝功损害,100,噬血现象,92.7,凝血功能障碍,52.4,郭霞，等。儿童噬血细胞综合征,41,例临床分析,.,中华血液学杂志,.2007;7:449-453.,儿童噬血细胞综合征,41,例临床分析,EBV,感染是,HLH,最常见的病因及其重要的死亡原因,我院,41,例儿童,HLH,病因分析结果显示：感染相关性,HLH,占,63.4%,，而,EBV-HLH,最常见，占,69.2%(28,例,),。,14,例死亡患者，感染相关性,11,例，其中,9,例为,EBV-HLH(9/14=64%),。,郭霞，李强，周晨燕。儿童噬血细胞综合征,41,例临床分析。中华血液学杂志。,2007;7:449-453.,比较,2000.01,2006.04,华西二院儿科收治的,430,例,IM,和,16,例,EBV-HLH,的临床特点，分析,IM,并发,HLH,的临床高危因素,IM,并发,HLH,发生率,3.72%,，病死率,50%,(,8,例,),多因素,Logistic,回归分析结果表明：热程,10d(OR=8.097),、,LDH,1000U/L(OR=7.998),、低白蛋白血症,(OR=7.838),、,ANC,1.5,10,9,/L(OR=7.587),和血小板,100,10,9,/L,(OR=7.190),是本组,IM,患儿发生,EBV-HLH,的临床危险因素,郭霞，等。儿童,IM,并发,EBV-HLH,临床危险因素分析。中华儿科杂志,2008;46(1):69-73.,临床危险因素分析,临床危险因素,OR,95%confidence interval,P,Fever(,10days),8.097,1.74237.627,0.008,peaks of temperature(39.0,C),1.931,0.29212.769,0.495,hepatomegaly(3cm),4.027,0.81020.024,0.089,splenomegaly(3cm),1.624,0.22511.739,0.631,ANC (1.510,9,/L),7.587,1.33743.051,0.022,Hb (110g/L),4.264,0.70025.973,0.116,Plt (100U/L),1.900,0.32111.240,0.479,AST (100U/L),1.026,0.1179.027,0.982,LDH (1000U/L),7.998,1.18553.973,0.033,GGT (100U/L),0.813,0.1036.406,0.844,TB (24.0,mmol/L,),1.390,0.05237.474,0.845,DB (7.0,mmol/L,),3.034,0.10191.421,0.523,ALB (A),exon-3,：,C900,位点,His300His,（,c.900CT),患儿母亲,杂合子,exon-3,：,C1349,位点,Thr450Met,（,c.1349CT),8,岁男性患儿，,HLH,。,Perforin,基因突变检测结果：,双重杂合子,（,1,）,exon-2,：,C445,位点,Gly149Ser,（,c.445GA),，致病性错义杂合突变,（,2,）,exon-3,：,C1349,位点,Thr450Met,（,c.1349CT),，致病性错义杂合突变,（,3,）,exon-3,：,C900,点,His300His,（,c.900CT),为,SNP,，无致病性同义突变,6,岁,10,月男性患儿，,HLH,。,XIAP,基因,4,号外显子编码区缺失突变,c.1021,1022delAA;p.Asn341Tyr fsX7.,突变导致整个蛋白质氨基酸与第,341,位开始移码，并在移码后第,7,位氨基酸上提前终止。,持续发热、肝脾肿大和血细胞减少为,HLH,最基本和常见临床表现，其他如皮疹、淋巴结肿大和,CNS,表现相对较少,病程初期可无噬血细胞现象，但多随着疾病发展而出现,/,被发现,血清低纤维蛋白原血症很少见于儿童感染性疾病，是诊断,HLH,的良好指标,高铁蛋白血症,10000g/L,诊断,HLH,的敏感性和特异性分别达,90%,和,96%,血浆,sCD25,水平升高是反映,CTL,活化及其程度的指标。血浆,sCD25,升高和,NK,细胞活性减少,/,缺如为,HLH,特异性,诊断指标，初诊时几乎所有患者均存在异常。,国际组织细胞协会,HLH-2004,诊断标准,符合下列,8,项中的任何,5,，可以诊断,HLH,临床诊断标准,发热,(,持续时间,7,天，体温,38.5),脾大,(,肋下,3cm),实验室诊断标准,外周血,2 系降低,(Hb90g/L,plt100,10,9,/L,ANC1.0,10,9,/L),高甘油三酯血症和,/,或低纤维蛋白原血症,(,空腹血甘油三酯,3.0mmol/L,；纤维蛋白原,500,g/L,可溶性,CD25(,可溶性,IL-2,受体,)2400 U/ml,说明,HLH,主要为临床诊断，强调临床诊断证据,强调综合考虑多种诊断指标及其病程中的发展情况,肝炎和肝功能损害已纳入临床诊断标准,低钠血症为,HLH,常见实验室异常，具有临床预后评估价值,噬血细胞现象尽管为,HLH,显著病理学特征，但并无特异性，支持,HLH,的诊断，但并非确诊依据,Proposed HLH diagnostic criteria,2009,Molecular diagnosis of HLH or X-linked lymphoproliferative syndrome(XLP).,Or,at least 3 of 4:(1).fever;(2)splenomegaly;(3)cytopenias(at least 2 lineages);(4),hepatitis,And,at least 1 of 4:(1)hemophagocytosis;(2)hyperferritinemia;(3)elevated sIL2R,(,age based);(4)absent or very decreased NK function,Other results supportive of HLH diagnosis:(1)Hypertriglyceridemia;(2)Hypofibrinogenemia;(3),hyponatremia,将,HLH,的诊断依据归类分析，有助于,(1),了解,HLH,的病因和预后和临床演变；,(2),不仅有助于,HLH,的诊断，也有助于与其他高炎症反应性疾病的鉴别；,(3),强调第,2,和第,3,类指标在,HLH,诊断以及动态监测在指导,HLH,治疗和预后预测方面的重要价值,Jordan MB,，,et al.How I treat HLH.Blood.2011;118:4041-4052,.,Jordan MB,，,et al.How I treat HLH.Blood.2011;118:4041-4052,.,必须紧密结合临床,HLH,诊断的起点、线索和重要依据,除符合,HLH,诊断标准外，必须重点考虑,HLH,的原因或原发疾病,男性患者，反复感染、阳性家族史，考虑,XLP,肿瘤相关性,HLH,应注重肿瘤本身的临床表现,HLH,相关实验室检查和评价,全血细胞减少（pancytopenia）,最重要血液学特征，但无特异性,进行性加重，,血小板和中性粒细胞降低程度重、速率快,机制：破坏增加（噬血细胞现象）、生成减少,除外肿瘤相关性HLH，形态正常、无幼稚细胞,特定原因所致HLH，具有特定细胞学改变和特,征,血液常规检查,白细胞异常色素减退综合征,(,Chediak-Higashi,syndrome,GHS),中性粒细胞吞噬功能缺陷,反复皮肤和呼吸道感染、肝脾淋巴结肿大、,silvery hair,、皮肤色素减低（,hypopigmentation,）。易于继发,HLH,，,SCT,治愈性治疗手段,排除白血病和其他恶性肿瘤的重要依据，简单快速易行,但非特异性和必须的诊断指标，强调多次、反复检查,骨髓检查,Hemophagocytosis(HP)documented in 109 of 139 cases with BM study(78%),but not always at initial diagnosis.HP identified in pleural effusion sample in 1 cases among 3 children without it in BM.HP proven by LN or spleen pathology exam,at autopsy,in another 2 cases,Goel S,Polski JM,Imran H.Sensitivity and specificity of bone marrow hemophagocytosis in HLH.Ann Clin Lab Sci.2012;42(1):21-5.,Hemophagocytosis(HP)is a non-specific finding for the diagnosis of HLH,Hemophagocytosis(HP),for Dx of HLH:sensitivity o