医学肝的生物转化作用.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肝的生物转化作用,生物转化的概念,机体对异源物及某些内源性的代谢产物或生物活性物质进行代谢转变，增加其水溶性和极性，易于从尿或胆汁排出体外的过程称为,生物转化(biotransformation),一、肝的生物转化是机体重要的保护机制,生物转化的对象,异源物,：,药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中细菌作用的产物等,内源性物质,：,体内某些生物活性物质（如激素、神经递质）及有毒的代谢产物（如胺类、胆红素等）,生物转化的主要场所,肝是生物转化的主要器官,肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能,生物转化的意义,对待转化的物质进行代谢处理，使其,灭活,(inactivation),或解毒,(detoxification),更为重要的是可使这些物质的水溶性和极性增加，易于从尿或胆汁排出体外,肝的生物转化作用,解毒作用,第一相反应：,氧化、还原、水解反应,有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外,有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出,二、肝的生物转化包括两相反应,第二相反应：,结合反应,1.,单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶,（一）氧化反应是最多见的第一相反应,（1）,存在部位：,微粒体（滑面内质网）,（2）,组成：,细胞色素,P,450,(cytochrome P,450,),NADPH+H,+,NADPH-,细胞色素,P,450,还原酶,(,以,FAD,为辅基的黄酶,),（3）,催化的基本反应：,R,H,+,O,2,+NADPH+H,+,R,OH,+NADP,+,+H,2,O,加单氧酶的基本特点,能直接激活氧分子，使其中一个氧原子直接加入底物分子中形成,羟化物或环氧化物,，,另一个氧原子则被,NADPH,还原为水，故又称为,羟化酶或混合功能氧化酶。,产物,：,羟化物或环氧化物,举例：,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的,生物转化过程,多环芳烃的,生物转化过程,CYP,是目前已知底物最广泛的生物转化酶类,迄今已鉴定出,57,余种编码,CYP,的基因。按氨基酸序列同源性在,55%,60%,，,分为,A,、,B,、,C,等亚族,按氨基酸序列同源性在,40%,以上分类，可将人肝细胞,P,450,分为,5,个家族：,CYP1,、,CYP2,、,CYP3,、,CYP7,和,CYP27,对异源物进行生物转化的主要,CYP,是,CYP1,、,CYP2,和,CYP3,。其中又以微粒,体,CYP3A4,、,CYP2C9,、,CYP1A2,和,CYP2E1,的含量最多,黄曲霉素,B,1,是原发性肝癌发生的重要危险因素,黄曲霉素,B,1,是经,CYP,作用生成的黄曲霉,2,3,环氧化物，可与,DNA,分子中的鸟嘌呤结合，引起,DNA,突变,。,2,.,单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类,单胺氧化酶,(,monoamine oxidase,MAO,),（,1,）,存在部位：,线粒体内,（,2,）,催化的反应,:,催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类,RCH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O,2,R,CHO,+NH,3,+H,2,O,3.,醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸,（,1,）,存在部位：,胞质,（,2,）,催化的反应,:,醇脱氢酶,(alcohol dehydrogenase,ADH,),催化醇类氧化成醛,醛脱氢酶,(aldehyde dehydrogenase,ALDH,),催化醛类生成酸,肝微粒体乙醇氧化系统（,microsomal ethanol oxidizing system,MEOS,）,MEOS,是乙醇,-P,450,加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用,乙醇诱导,MEOS,不但不能使乙醇氧化产生,ATP,，还可增加对氧和,NADPH,的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。,ADH,MEOS,肝细胞内定位,胞液,微粒体,底物与辅酶,乙醇、,NAD,+,乙醇、,NADPH,、,O,2,对乙醇的,Km,值,2mmol/L,8.6mmol/L,乙醇的诱导作用,无,有,与乙醇氧化相关的能量变化,氧化磷酸化释能,耗能,ADH,与,MEOS,之间的比较,（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶,1.,硝基还原酶,(nitroreductase),2.,偶氮还原酶,(azoreductase),还原产物：,相应胺类,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶,存在于肝细胞内质网及胞质中，分别水解,酯键,、,酰胺键,和,糖苷键,类化合物,（四）结合反应是生物转化第二相反应,结合对象：,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可,发生结合反应。,结合物：,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团,1.,葡糖醛酸结合,最重要和最普遍的结合反应,（,1,）葡糖醛酸基的直接供体：,尿苷二磷酸葡糖醛酸,(UDPGA),2NAD,+,2NADH+2H,+,UDPG,脱氢酶,（,2,）催化酶,:,葡糖醛酸基转移酶,(,UDP-glucuronyl transferase,UGT,),2.,硫酸结合也是常见的结合反应,（,1,）硫酸供体：,3-,磷酸腺苷,-5-,磷酰硫酸,(3,-,phospho-adenosine-5,-,phospho-sulfate,，,PAPS,),（,2,）催化酶：,硫酸转移酶,(sulfate transferase),雌酮,PAPS,雌酮硫酸酯,+PAP,3.,乙酰基化是某些含胺类异源物的重要转化方式,（,1,）主要转化对象：,芳香胺类,（,2,）催化酶：,乙酰基转移酶,（,acetyltransferase),4.,谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应,（,1,）结合对象：,卤代、环氧化物,（,2,）催化酶：,谷胱甘肽,S-,转移酶（,glutathione S-transferase,GST,）,5.,甲基化是代谢内源化合物的重要反应,甲基供体：,S-,腺苷甲硫氨酸,(,S-adenosyl methionine,，,SAM,),6.,甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化,结合对象：,含羧基化合物,转化反应的连续性,反应类型的多样性,解毒与致毒的双重性,三、生物转化反应的特点,一种物质经过一定生物转化后，其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒,）,同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应,一种物质在体内的转化可同时或先后发生多种反应，产生多种产物,年龄、性别、营养、疾病及遗传等对生物转化产生明显影响,人肝生物转化酶有一个发育的过程,老年人肝的生物转化能力仍属正常,某些生物转化反应有性别差异,营养状况对生物转化作用亦产生影响,疾病可对肝生物转化作用产生影响,四、影响生物转化作用的因素,许多异源物可诱导生物转化的酶类,许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化,意义：指导临床用药,