医学病生应激反应发生机制.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病生应激反应发生机制,概 述,1,应激的发生机制,2,3,5,4,应激时机体的代谢和功能变化,应激与疾病,病理性应激防治的病生基础,第一节 概 述,一、应激(stress)的概念,指机体在受到各种,内外环境因素及社会、心理因素刺激,时所出现的,全身,非特异性,适应反应,，也称,应激反应,（stress response)。,Walter Cannon (18711945),美国生理心理学家,20世纪20-30年代，从动物实验来研究应激，发现交感神经的兴奋；据此提出高等生物在紧急状态下依靠交感神经兴奋来维持机体内环境的稳定。他称之为紧急反应,(emergence reaction),Science，1933，78（2012）：43-48,Fight or flight response,格斗-逃逸反应,血压升高,心率加快,心输出量增加,骨骼肌血管舒张,分解代谢加快,Hans Selye（19071982）,加拿大生理学家,20世纪3040年代，Hans Selye研究了实验动物在创伤、寒冷、高热及毒物等作用下的变化，指出下丘脑-垂体-肾上腺皮质反应是应激的主要特征，并提出了应激的非特异性反应学说。,Nature,1936,138:32,心跳、呼吸加快、,血管收缩、外周阻力、BP,全身肌肉紧张、胃肠松弛,代谢旺盛、分解加速、负氮平衡,血糖、血浆急性期反应蛋白,全身性非特异性适应反应,应激的发现,加拿大,生理学家,Hans Selye,（被称为压力理论之父，其代表作压力，又译为应激）于,1936,年首先提出的。他认为,应激是,机体对外界或内部各种刺激所产生的非特异性应答反应的总和,。,他将这些与刺激原关系不大的非特异性变化称为,全身适应综合征,（GAS），,后来改称为,应激（stress）。,特异性变化,组织坏死,化 脓,酸中毒,非特异性反应,Stress,手术,烧伤,感染,缺氧,强光,噪音,与刺激因素性质无直接关系,一定强度,第一节 概 述,焦 虑,恐 惧,血糖升高,紧 张,心率增加,指机体在受到各种,内外环境因素及社会、心理因素刺激,时所出现的,全身,非特异性,适应反应,，也称,应激反应,（stress response)。,二、应激原（stressor,）,强度足够引起应激反应的,任何刺激,的总称。,外环境因素,内环境因素,心理、社会因素,包 括,高温、寒冷、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧及化学毒物等。,心律失常、感染、心功能的低下、休克、酸碱平衡紊乱等改变。,工作的压力、紧张的生活节奏、复杂的人际关系、拥挤的环境、孤独、以及突发的生活事件等。,1976年,美国华盛顿大学医院精神病专家Holmes等通过对5000多人进行社会调查和实验所得资料编制了社会再适应评定量表。,变化事件,LCU,变化事件,LCU,1.配偶死亡,100,23.子女离家,29,2.离婚,73,24.姻亲纠纷,29,3.夫妇分居,65,25.个人取得显著成就,28,4.坐牢,63,26.配偶参加或停止工作,26,5.亲密家庭成员丧亡,63,27.入学或毕业,26,6.个人受伤或患病,53,28.生活条件变化,25,7.结婚,50,29.个人习惯的改变,(,如衣着、习俗,24,8.被解雇,47,交际等,),9.复婚,45,30.与上级矛盾,23,10.退休,45,31.工作时间或条件的变化,20,11.家庭成员健康变化,44,32.迁居,20,12.妊娠,40,33.转学,20,13.性功能障碍,39,34.消遣娱乐的变化,19,14.增加新的家庭成员,(,如出生、过继、老人迁入）,39,35.宗教活动的变化,(,远多于或少于正常,),19,15.业务上的再调整,39,36.社会活动的变化,18,16.经济状态的变化,38,37.少量负债,17,17.好友丧亡,37,38.睡眠习惯变异,16,18.改行,36,39.生活在一起的家庭人数变化,15,19.夫妻多次吵架,35,40.饮食习惯变异,15,20.中等负债,31,41.休假,13,21.取消赎回抵押品,30,42.圣诞节,12,22.所担负工作责任方面的变化,29,43.微小的违法行为,(,如违章穿马路,),11,生活变化单位（LCU）量化表（Holms，1967）,LCUlife change units,(生活变化单位）,LCU,患病比例,不患病,心理应激与疾病的关系,三、应激的分类,对机体,的影响程度,躯体应激,（理化、生物因素）,心理应激,（,心理、社会因素,）,应激原,的,性质,生理性应激,（良性应激）,病理性应激,（劣性应激）,应激原,的,作用时间,急性应激,（天灾人祸等因素）,慢性应激,（,长期高压学习等因素,）,指,应激原,不十分强烈,，且作用时间,较短,的应激（如短暂运动、体育竞赛、适度娱乐、中奖、提升、考试等），是机体对轻度的内外环境变化及社会心理刺激的,一种重要防御适应反应,，,它,有利于,调动机体潜能又,不致,对机体产生严重影响。,生理性,/,良性应激,(,eustress,),应激原过于,强烈,或持续时间,过长,的应激（如休克、大面积烧伤、长期情绪紧张、竞争的失败、丧失亲人等），机体适应机制失效，可直接引起,机体自稳态失衡,，导致代谢障碍和组织损伤，甚至危及生命,。,病理性,/,劣性应激,(distress),适当应激,动员机体的非特异适应系统，增强机体的适 应能力，具有防御和适应代偿意义。,应激过强、过久,导致不同程度的躯体、心理障碍。,应激对机体的影响：,双重性,概 述,1,应激的发生机制,2,第九章 应 激,第二节 应激的发生机制,一、神经-内分泌反应,二、细胞、体液反应,一、应激的神经-内分泌反应,神经内分泌反应,蓝斑交感肾上腺髓质系统兴奋,下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质系统兴奋,其 他,交感,-,肾上腺髓质,上行,下行,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴）,神经-内分泌反应,1.基本组成,脑干蓝斑,（敏感区域）,及去甲肾上腺素能神经元,边缘系统导致,情绪、认知、行为功能,变化,至脊髓侧角调节,交感张力,以及,肾上腺髓质,中,CAs,的分泌。,（LC-NE）,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,（Locus ceruleus-norepinephrine neurons-sympathetic/adrenal medulla axis）,情绪、学习记忆、行为变化,中枢效应,：,兴奋、警觉、紧张、焦虑、启动,HPA,轴,外周效应：,血浆中,肾上腺素、,NE,、多巴胺等,CAs,浓度,迅速,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴）,神经-内分泌反应,2、基本效应,血浆肾上腺素、去甲肾上腺素浓度迅速升高,外周效应,代偿意义,2 对呼吸的影响：支气管扩张、肺泡通气量,3 对代谢的影响：血糖、游离脂肪酸,4 促进其它激素的分泌：如ACTH、生长素等,1 对心血管的兴奋作用：心率、收缩力、心输出量,血液重新分布,（LC-NE）,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,激素,作用,受体,ACTH,胰高血糖素,生长素,甲状腺素,甲状旁腺素,降钙素,肾素,促红细胞生成素,胃泌素,胰岛素,促进,促进,促进,促进,促进,促进,促进,促进,促进,抑制,表.儿茶酚胺对激素分泌的作用,4、不利影响,：,能源消耗、组织分解,血管痉挛,某些部位组织（,肾、胃肠）,高血压、心肌缺血、致死性心律失常等,交感,-,肾上腺髓质系统兴奋对机体的影响：,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE轴）,脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元,下丘脑室旁核CRH神经元,CRH释放增多,启动HPA轴,与下丘脑垂体肾上腺皮质轴的联系,1.基本组成,下丘脑的,室旁核,（,PVN,）,（,中枢位点,）,腺垂体,肾上腺皮质,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（,HPA轴,）,下丘脑,垂体,肾上腺皮质,脑桥蓝斑,肾上腺髓质,躯体应激,社会心理应激,大脑皮质,边缘系统,垂体,CRH,ACTH,GC,儿茶酚胺,2.基本效应,（上行）,调控应激时的情绪行为反应；,适量,兴奋、有愉快感，维持良好的认知学习,能力和情绪，促进适应,；,大量、持续,焦虑、抑郁、厌食、甚至自杀倾向,（下行）,促进,ACTH,分泌,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（,HPA轴,）,（,1,）中枢效应：,CRH,(2)外周效应,主要由,GC,引起,应激,GC,分泌迅速对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。,应激原持续存在,GC,持续对机体产生不利影响。,GC,2.基本效应,正常：,2537mg/D,应激:100mg/D,GC增多的代偿保护作用：,升高血糖：,促进蛋白质的,糖异生,；对CAs及胰高血糖素的,脂肪动员,起允许作用,维持心血管系统对儿茶酚胺的正常反应性；,稳定生物膜；,具有强大的抗炎作用,：,抑制许多炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（,HPA轴,）,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（,HPA,轴）,抑制免疫系统,：,易并发感染；,抑制生长发育,：,发育迟缓、伤口愈合不良；,抑制性腺轴：,性功能减退、月经不调、哺乳期泌 乳减少；,抑制甲状腺轴：,GC,TRH,、,TSH,行为异常：,抑郁、异食癖、甚至有自杀倾向等,GC持续增多对机体的不利影响：,名称,分泌部位,变化,作 用,内啡肽,腺垂体,镇痛，抑制交感-肾上腺髓质过度兴奋，抑制ACTH及GC的过多分泌,胰高血糖素,胰岛细胞,促进糖异生和肝糖原分解,胰岛素,胰岛细胞,血糖,ADH,下丘脑,(室旁核),保水，维持血容量，增强抵抗力,生长激素,腺垂体,急性,慢性,升高血糖，保护组织,醛固酮,肾上腺球状带,保Na,+,，维持血容量,（三）,应激时其它激素变化及其适应代偿意义,（四）全身适应综合征,（general adaptation syndrome，GAS）,应激时引起的一系列,神经内分泌变化,，既可以积极调动防御适应代偿机制，同时也可导致机体自稳态失衡（,紊乱与损害,）,，总称为,全身适应综合征,。,肾上腺,是一个关键器官。,警觉期,Alarm stage,抵抗期,Resistance stage,衰竭期,Exhaustion stage,反应出现迅速，持续时间短,交感,肾上腺髓质兴奋为主,机体处于“应战状态”,交感,肾上腺髓质反应逐渐减弱,GC分泌逐渐增多,再度出现警告反应期的症状,GC分泌持续增高,但GC受体数量和亲和力均下降,出现明显的内环境紊乱,防御储备能力逐渐消耗,机体抵抗能力耗竭,Characteristic,Significance,（四）全身适应综合征,(GAS),(General adaptation syndrome),三个阶段是一个连续过程,上述三个阶段并不一定都依次出现,多数应激只引起第一、第二期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期。,（四）全身适应综合征,（general adaptation syndrome,GAS）,第二节 应激的发生机制,一、神经-内分泌反应,二、细胞、体液反应,（一）,急性期反应蛋白,（Acute Phase Proteins,AP）,感染、炎症或组织损伤等应激原可使血浆中某些蛋白的浓度迅速升高，这些蛋白质称为AP，属分泌型蛋白质。,概念,来源,二、细胞、体液反应,表.急性期蛋白的基本构成和可能功能,成分,可能功能,应激时增加达1000倍,C-反应蛋白,血清淀粉样A蛋白,应激时增加达2-4倍,1,-酸性糖,蛋白,1,-抗胰,蛋白酶,1,-抗糜,蛋白酶,结合珠蛋白,应激时增加达50%,铜蓝蛋白,补体成分C,3,纤维蛋白原,反应时间,610h,4872h,24h,10h,24h,10h,24h,分子量,132 000,180 000,41 000,54 000,68 000,86 000,340 000,110 000,180 000,激活补体,调理作用,清除胆固醇,促进成纤维细胞生长,抑制丝氨酸蛋白酶,抑制组织蛋白酶G,抑制组织蛋白酶B、H、L,促进血液凝固,减少自由基产生,趋化作用,肥大细胞脱颗粒,急性期反应蛋白,（Acute Phase Proteins,AP）,生物学功能,抑制蛋白酶活化,-,1,抗胰蛋白酶减轻组织损伤,2.清除异物和坏死组织,C反应蛋白,3.抑制自由基产生,铜蓝蛋白促进亚铁离子的氧化,4.其他,血清淀粉样蛋白A能促进损伤细胞的修复,【,概念,】,细胞在热应激（或其它应激）时,新合成,或,合成增多,的,一组,高度保守,的,蛋白质。,又称,应激蛋白,（stress protein，SP）,非分泌型,蛋白质,HSP110、HSP90、HSP70、HSP60,和小分子,HSP,等,【分类】,热休克蛋白,（Heat shock proteins，HSP）,热休克蛋白,生物学功能,分子伴侣,(molecular chaperon),HSP,Other proteins,组成性,HSP,正常时即存在于细胞，组成细胞内的结构，,完成对,新生蛋白质的时空控制,帮助新生蛋白质的正确折叠、移位、结构维持,诱导性,HSP,帮助损伤后蛋白质的复性或降解,HSP的结构示意图：,ATP酶结构域（高度保守）,基质识别区域（可变区）,蛋白酶敏感位点,450个氨基酸残基,N,200个氨基酸残基,C,疏水结构区,（三）HSP的诱导与调控,HSE,HSPs,HSP90,HSP70,Stressor,HSF1,protein,概 述,1,应激的发生机制,2,第九章 应 激,3,应激时机体的代谢和功能变化,一、代谢变化二、功能变化,第四节,应激时机体的代谢和功能变化,应激原,下丘脑垂体肾上腺皮质,糖皮质激素,负氮平衡,蛋白质,分解糖异生作用,图.应激时糖、脂肪及蛋白质代谢的变化,蓝斑-交感肾上腺髓质,儿茶酚胺,血浆游离脂肪酸、酮体,葡萄糖利用,应激性,高血糖,应激性糖尿,脂肪,分解,糖异生作用,胰岛素,分泌,胰高血,糖素,生长激,素,代谢率,能量消耗,糖原分解,二、功能变化,（1）中枢神经系统（CNS）的变化,CNS,是应激反应的,调控中心,（,皮层高级部位,）,与应激密切相关的中枢部位：,边缘系统、下丘脑、蓝斑,等结构,LC/NE,轴兴奋：,紧张、警觉、专注程度提高,；过度反应时产生,焦虑、害怕、愤怒,等情绪,HPA,轴适度兴奋：有助于维持,良好的认知学习能力和良好的情绪,；过度兴奋或不足则可引起,CNS,功能障碍，出现,抑郁、厌食，,甚至,自杀倾向,等,。,（丧失意识时，多数神经内分泌反应都可不出现）,（2）心血管系统,二、功能变化,应激原,交感-肾上腺髓质系统兴奋,心率加快,心肌收缩力增强,血流速度加快,心输出量增加,周围小血管收缩 总外周阻力,或,血压升高,心、脑 血管扩张,血流重新分布,（2）心血管系统,二、功能变化,精神应激可引起冠状动脉痉挛,心肌缺血,；,交感,-,肾上腺髓质的强烈兴奋心室纤颤阈值；,在冠状动脉和心肌已有病变时，强烈的精神刺激 诱发,心室颤动,，导致,猝死,。,（3）消化系统,二、功能变化,食欲，消化功能减退，神经性厌食症,与CRH有关,食欲,肥胖症,与内啡肽、NE、5-HT、DA等有关,缺血性损伤,应激性溃疡,肠平滑肌收缩、痉挛便意、腹痛腹泻或便秘,（4）免疫系统,急性应激,：,外周血吞噬细胞数目，活性，,APP,（,C-,反应蛋白、,C,3,补体）非特异性抗感染能力,强烈持续的应激,：,免疫功能抑制或紊乱,应激时，免疫系统的功能受神经-内分泌系统的调控；反之，免疫系统对神经-内分泌系统也有调节作用。,二、功能变化,GC、CAs,（5）血液系统,二、功能变化,急性应激：,WBC,、核左移，Plt数目、粘附力,，凝血因子,、等，血,黏度，血沉,抗感染、抗损伤、抗出血能力,易引起,血栓、诱发,DIC,发生,单核巨噬细胞系对RBC的破坏加速,慢性应激：,低色素性贫血,二、功能变化,（6）泌尿生殖系统,泌尿功能的主要变化：,尿少、尿比重、尿钠浓度,交感肾上腺髓质兴奋,肾素血管紧张素系统激活,醛固酮、ADH分泌,钠水重吸收,肾血管收缩,GFR,二、功能变化,（6）泌尿生殖系统,生殖系统主要变化：,性功能减退、,月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌,应激,(,),下丘脑促性腺激素释放激素,(GnRH),垂体的黄体生成素,(LH),应激时机体的功能代谢变化,适度应激 应激过度,中枢神经系统,紧张，专注程度升高，维持良好情绪及认知学习能力等,焦虑、害怕、愤怒及抑郁等,免疫系统,免疫功能增强（吞噬细胞数目增多、活性增强等）,免疫抑制功能紊乱,心血管系统,心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加，血压升高等,心肌缺血、易诱发心律失常、猝死等,消化系统,食欲降低,厌食症 应激性溃疡等,血液系统,WBC、Plt数目,凝血因子浓度,等,贫血,泌尿生殖系统,尿少，尿比重,尿钠浓度,性功能减退、月经紊乱、泌乳减少等,系统,概 述,1,应激的发生机制,2,3,第九章 应 激,应激时机体的代谢和功能变化,4,应激与疾病,第五节 应激与疾病,应激性疾病,(,stress disease,),：,应激在发病中起,主要致病作用,的疾病。,应激相关疾病,(,stress related disease,）,应激在疾病发生发展中仅作为,条件或诱因,，,可,加重或加速,其发生发展的一些疾病。,应激性,溃疡,原发性,高血压,支气管,哮喘,抑郁症,一、应激性溃疡,指在遭受重伤（包括大手术）、重病和其他应激情况下，机体出现的,胃、十二指肠黏膜,的,急性病变,主要表现：,粘膜的糜烂,、,浅溃疡,、,渗血,等,发病率：,75%,100%,（一）概 念,2、发生机制,交感-肾上腺髓质系统（+）,胃肠血管收缩,血流、,黏膜缺血,上皮细胞能量不足，碳酸氢盐和黏液,合成,黏膜上皮细胞间的紧密连接、黏膜屏障被破坏,应激性溃疡,（1）粘膜缺血,基本条件,黏膜细胞损害,胃腔内,H,+,反向弥散进入黏膜,H,+,不能及时中和或运走,H,+,在黏膜内积聚，黏膜内,pH,（2）,H,+,反向弥散,必要条件,2、发生机制,应激性溃疡,胃黏膜缺血,应激状态下,黏膜屏障被破坏,胃黏膜血流量,糖皮质激素的分泌,2、发生机制,应激性溃疡,（3）其他因素,蛋白质的分解,合成,胃、十二指肠上皮细胞,更新减慢、再生能力,酸中毒,对,H,+,缓冲能力,胆汁逆流,（胆汁酸等）,胃肠缺血再灌注损伤,富含黄嘌呤氧化酶 氧自由基,（二）发生机制,其他因素,(,次要因素）,粘膜缺血,(,基本条件,),H,+,反向弥散,(,必要条件,),一、应激性溃疡,心身疾病,（psychosomatic diseases）,心理社会应激引起的躯体功能障碍，称之为心身疾病，或称心理生理障碍。,三、应激相关心理、精神障碍,1、急性心因性反应,2、延迟性心因性反应,3、适应障碍,1、急性心因性反应,（acute psychogenic reaction）,指由于,急剧而强烈,的心理社会应激原作用后，,在数分钟至数小时内,所引起的,功能性精神障碍,。,表现：,伴有,情感迟钝,的精神运动性,抑制,如：不言不语、表情淡漠、呆若木鸡,伴有,恐惧,的精神运动性,兴奋,如：兴奋、恐惧、紧张、叫喊、无目的地外跑、甚至痉挛发作,持续时间,较短,，一般在,数天或一周内,缓解,2、延迟性心因性反应,（delayed psychogenic reaction）,又称,创伤后应激障碍。,指机体在受到,严重而剧烈,的精神打击（如经历恐怖、凶杀场面、恶性交通事故、残酷战争等）而引起的,延迟出现或长期持续存在,的精神障碍，一般在,遭受打击后数周至数月后,发病。,主要表现：,反复重现创伤性体验,（做恶梦，触景生情等）,易出现惊恐反应,（如心慌、出汗、易惊醒、不敢看电视电影、不与人接触等）,大多数可恢复，少数呈慢性病程，可长达,数年,之久,3适应障碍,（adjustment disorders）,是指具有,脆弱心理,及,人格缺陷,的机体，由于,长期存在,心理应激或困难处境，逐渐产生以,抑郁、焦虑、烦燥,等,情感障碍为主，伴有,社会,适应不良，学习及工作能力下降，与周围接触减少,等,表现的一类精神障碍。,该类障碍通常发生在应激事件或环境变化发生的,一个月内,，病情,持续时间一般,不超过,6,个月,。,专家提醒：,高考后过度放松易致,“适应障碍症”,高考后考生应适度放松，科学调整，不能彻底打乱生物钟，否则易对身体造成损害。,从复习、高考到等待录取通知书这个阶段，考生承受着较大的身心压力，考后如果骤然过度放松，不合理安排和调整生活，甚至完全不学习，容易导致,暑假后在新的学习环境中形成焦虑、抑郁、人际交往困难等适应性障碍。,以往，有不少大学新生出现这种情况。,第六节病理性应激防治的病理生理基础,1.,排除应激原,2.,恰当的心理治疗、护理,3.,补充,糖皮质激素,4.,综合治疗,（及时诊断、治疗应激性损伤）,病史摘要：,患者陈某，男性，10岁。左臂、左下肢大面积,烫伤,。入院时,T：37.5，HR：125次/分。Bp：135/80mmHg，WBC：1510,9,/L，N：0.90。GLU：10mmol/L,(正常空腹血糖3.9-6.0mmol/L)。23日后出现上腹部不适，伴,黑便,两次。,大便潜血阳性,。,分析题：,1)该该患者处于什么病理状态？,2)患者为什么出现黑便，其发病机制如何？,3)患者神经-内分泌系统有何变化？与黑便发生有何关系？,病例,本章掌握内容,何谓应激,?,全身适应综合征如何分期？,简述交感,-,肾上腺髓质兴奋的代偿意义。,简述,GC,分泌增多的代偿意义。,何谓应激性溃疡,?,简述其发病机制。,何谓热休克蛋白？,何谓急性期反应蛋白？简述其功能。,