生物药剂学专题宣讲.ppt

<p>,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,主 要 内 容,生 物 药 剂 学 概 述,药 物 吸 收,（口服药物 、非口服药物）,药 物 分 布,药 物 代 谢,药 物 排 泄,药 物 相 互 作 用,生 物 利 用 度 与 生 物 等 效 性,研究药物,吸收,（absorption)，,分布,（distribution)，,代谢,(metabolism)，,排泄,（excretion)过程，阐明药物的,剂型因素,、机体的,生物因素,和药物,疗效,之间相互关系的科学。,生物药剂学定义,（biopharmaceutics,biopharmacy),定义,吸收-药物用药部位向体循环转化的过程。,分布-指进入体循环的药物随血液向组织和脏器转运。,代谢-指一种化学结构的物质转变成另一种化学结构的物质。这个过程在酶的参与下进行，又称生物转化。,排泄-指药物或代谢物排出体外。,其它生物药剂学术语,转运(transport）（吸收、分布、排泄）,消除（elimination)（代谢、排泄）,处置(disposition)（分布、代谢、排泄）,研究生物药剂学的目的,正确评价药剂质量,设计合理的剂型、处方及生产工艺,为临床合理用药提供科学依据,使药物发挥最佳的治疗作用,生 物 药 剂 学 研 究 内 容,固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。,研究改进药物溶出速率与提高生物利用 度的方法。,研究生物药剂学的研究方法。,根据机体的生理功能设计控释制剂。,研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础 。,研究新的给药途径与给药方法,。,一 、,药 物 的 吸 收,口 服 药 物 的 吸 收,非 口 服 药 物 的 吸 收,肌 肉 注 射,吸 入 给 药,皮 肤 给 药,直 肠 与 阴 道 给 药,鼻 粘 膜 给 药,口 腔 粘 膜 给 药,眼 部 给 药,（一 ）膜 转 运(membrane transport),药物吸收必须通过生物膜（或细胞膜）称膜转运。,生物膜组成：,磷脂质、蛋白质和少量糖。,生物膜结构：,1935年提出：,细胞膜结构类脂质双分子层（,非极性基向内，极性基向外,），是 对称的 。上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多通道或“孔”，称 膜孔。小分子水溶性物质，可通过简单的扩散穿越这些种充满水的小通道被吸收，而大分子不能通过。,1972年提出,生物膜液晶镶嵌模型,该模型仍为,脂质双分子层,。,特点,：,、膜结构的,不对称性,。,、膜的,流动性,。,膜结构的不对称性和流动性与物质转,运、细胞融合 、细胞识别 、细胞表,面受体功能调节等有密切关系。,（二 ）,药物生物膜转运的机制,被 动 扩 散,促 进 扩 散,主 动 转 运,胞 饮 作 用,离 子 对 转 运,、被动扩散（passive transport),被动扩散物质服从浓度梯度由,高向低,转 运的过程。在被动扩散过程中，生物膜处于被动状态对转运没有积极作用。被动扩散属于,一级数率过程,。,Ficks定理,根据Ficks定理,=*C/L,J透过生物膜的速度,D扩散系数,表面积,C浓度差,膜厚度,给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓度受给药剂量的影响。Dose越大，吸收越大。,l,被动扩散特点,（1）,顺浓度梯度,（高低）,（2）,不需载体,（3）,膜对通过的物质,无特殊选择性,，不受共存的类似物的影响，既,无饱和现象和竞争抑制现象,，一般也,无部位特异性,。,（4）,扩散过程与细胞代谢无关。故,不消耗能量,，不受细胞代谢抑制的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。,被动扩散途径,（1）,溶解扩散,（）,限制扩散,溶解扩散,由于生物膜为类脂双分子层，,非解离型的脂溶性,药物可以溶于液态脂质膜中，因此更容易穿过细胞膜。对于弱酸或弱碱性药物，解离程度受pH限制。脂溶性大易吸收，但太强时，渗入类脂层后与脂质强烈结合，不易向体循环转运。,限制扩散,通过微孔途径转运，细胞膜上有许多含水的蛋白质的细孔，孔径0.41nm，孔径带负电荷，只有,水溶性的小分子物质,（最好不带负电）和,水,可由此扩散通过,。,易化扩散（促进 扩散）,facilitated diffusion,由于人们不能用溶解扩散和限制扩散解释一些速度很快的转运，从而推测有,载体参与,的促进作用，并称其为,促进扩散,。目前对载体的理化特性尚未十分明确。现已证明，单糖类，氨基酸，季铵盐，糖等的转运为促进扩散。,促进 扩散特点,对转运物质,有专属性要求,有载体参与,可被结构类似物,竞争性抑制,。,有饱和现象,(3),不耗能,(4),顺浓度梯度,主动转运(active transport),生物体内一 些必要的物质如,、a,、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转时 ，借助载体或 酶促系统 ，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一 侧转运，称,主动 转运 。,主动转运特点,（1）,逆浓度梯度,转运。,（2）与细胞内代谢有关，故,需消耗能量,，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑制可使转运减少。,（3）,需要载体参与,对转运物质,有结构特异性,要求，结构类似物可产生,竞争抑制,。,（4）,有饱和现象,。,()有,吸收部位特异性,。,主动转运方式,（1）,原发性主动转运,:即转运过程与细胞的能量代谢直接关联，这种转运方式中，载体本身为非对称性。它将酶反应与离子转运相结合。单向转运离子，常见的例子有小肠上皮细胞侧底膜上的Na/K+泵，胃酸分泌的H+/K+泵以及转运Ca+的Ca+泵等。,（2）,继发性主动转运,：即转运物质与原发性主动转运中的转运离子相偶合，间接利用细胞代谢的能量而进行转运。继发性主动转运在细胞中,单糖类和氨基酸,等重要营养物质的吸收方面和常见，也是膜转运的最普遍方式。,Na+/k+,泵特异性抑制剂和,ATP,代谢抑制剂可以阻断主动转运。,胞饮作用（pinocytosis),由于生物膜具有一定的流动性，因此细胞膜可以变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外这个过程称为膜动转运。其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者通称,胞饮,。摄取固体颗粒时称为,吞噬,。,某些高分子物质，如,蛋白质，多肽类，脂溶性维生素和重金属,等，可按胞饮方式吸收。,胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常重要。并且有一定的部位特异性，,小肠下部较明显,胞饮的过程,细胞外液中的质粒吸附在细胞表面的某 特异部位,细胞膜下陷,膜闭合成小囊胞,进而离断、微粒进入细胞内,离子对转运,某些高度解离的药物如,季铵盐，磺酸和吗啡衍生物,可在生理条件下，其吸收机制不能由其它机制来解释，这些阳离子化合物与胃肠道中内源性阴离子化合物粘蛋白形成电中性的离子对复合物。故以被动方式转运方式进入细胞膜吸收。,口服药物的吸收,吸收部位很多，,胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，,但以小肠吸收最重要，因为小肠的生理结构适宜于药物的吸收，同时，在各种给药途径中，口服给药占绝大多数，因此我们重点讨论消化道吸收。,胃肠道的结构,胃肠道由,胃，小肠和大肠,三部分组成。,胃,的表面积较小但一些弱酸性药物可在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物在胃中吸收。液体剂型能与胃壁更好地接触。有利于药物通过胃粘膜上皮细胞。故吸收较好药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。,小肠的结构,小肠分为,十二指肠、空肠和回肠,，长度6-7m直径4cm。,小肠表面有环状皱壁、绒毛和微绒毛。故吸收面积极大约为200平方米。其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，根据FICK定律,被动扩散的速度与表面积成正比.,因此小肠(特别是十二指肠)是药物,食物等吸收的主要的部位.小肠中药物的吸收以被动扩散为主.同时其它吸收机理也有存在.如小肠也某些药物,主动转运的特异部位.,大肠的结构,大肠包括,盲肠,结肠和直肠,.,大肠无绒毛结构,表面积小,因此对药物的吸收不起主要作用,大部分运行至结肠的药物是缓释制剂，肠溶制剂或溶解度很小的残余部分。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好的吸收部位。大肠中药物的吸收也以,被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。,影响药物吸收的生理因素,、,胃肠液成分与性质,、胃排空,、药物在循环系统的运行,、药物在肠中滞留时间,、药物在肠道内的代谢,、胃肠液成分与性质,不同部位的胃肠液有不同的PH值,胃pH为13，十二指肠pH 45，空肠和直肠的pH为67，大肠pH为78。纯胃液pH 结晶型,溶媒化物,某种药物带有溶媒而构成的结晶称为,溶媒化物。,溶媒是水则称为水合物,无水称为无水物。,这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为,水合物无水物有机溶媒化物,制成盐,制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶药物的吸收,弱酸性药物,制成的,碱金属盐,、,弱碱性药物,制成,强酸性盐,后，它们的溶解度增大，溶解迅速,。,固体分散体,难溶性药物以分子状态或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中，是一种能增加溶解度和溶出速度的方法。,药物在胃肠道中的稳定性,胃肠道中的pH或消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶的作用，往往会使药物降解或失活。,解决的方法,包衣、制成衍生物,剂型及制剂因素对药物吸收的影响,药物的体内过程（p2),1、剂型对药物吸收的影响,2、制剂处方对药物吸收的影响,3、,制剂的制备工艺对药物吸收的影响,崩解与溶出,1、,崩解,：吊篮法,素片15min;糖衣片，胶囊2hr;,pH6.8磷酸盐缓冲液中混悬剂胶囊剂片剂包衣片,制剂处方对药物吸收的影响,制剂生产往往添加附加剂，完全无活性的赋型剂是一存在的，它对药物的吸收产生一定的影响。,增粘剂,络合剂,吸附剂与吸附作用,固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响,表面活性剂对吸收的影响,包衣制剂的特性与吸收的关系,增粘剂,溶液中及混悬液中加入，目的,增加药物的稳定性，改善制剂的物理性质,，,但影响药物吸收,机制,影响胃排空速度、肠道速度，减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度,。,络合物,药物在溶液中可能与该制剂中的辅料发生相互作用：,1、形成络合物,2、吸附作用,3、形成胶团,它们使药物在吸收部位的浓度减少,。,吸附剂与吸附作用,吸附分为,物理吸附与化学吸附,物理吸附是可逆的，存在平衡关系。,化学吸附是不可逆的。,活性炭对些药物有很强的吸附作用，吸附解离趋势小，使药物的生物利用度减少。,固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响,药物颗粒的大小,固体制剂的辅料,稀释剂,粘合剂,崩解剂,润滑剂,润滑剂,崩解剂,表面活性剂对吸收的影响,低浓度时,增加体液对疏水药物润湿，吸收,改变上皮细胞通透性，吸收,。,高浓度CMC,药包裹在胶团中，减少吸收,使细胞膜崩解或溶解，使部分膜蛋白变性或以薄层包在细胞膜周围，从而干扰吸收。,低浓度时,高浓度CMC,包衣制剂的特性与吸收的关系,包衣影响药物的吸收,包衣制剂中药物吸收的难易，不仅与衣层的性质和厚度有关，而且与药物溶解性有很大关系。,制剂的制备工艺对药物吸收的影响,1、,混合方法,溶媒分散法优于直接混合,2、制粒操作和颗粒,3、压片时的压力,影响药物在胃肠道吸收的其它因素,（,一）胃肠道部位不同,（二）给药剂量,（三）给药途径,（四）药物在胃肠道中稳定性,（五）疾病影响,胃肠道部位不同,最有效的十二指肠,（二）给药剂量,有时药吸收与量不成正比。例如氯噻嗪 500mg不比250 mg 吸收好，可能与药吸收机理理有关。,（三）给药途径,蛋白类、肽类、激素类可通过口腔，舌下、鼻粘膜、直肠。,（四）药物在胃肠道中稳定性,红霉素在胃液中不稳,前体药物，红霉素硬脂酸酯和无味红霉素胃液中不溶解，吸收效果好,（五）疾病影响,再 见,</p>