胚胎发育与肿瘤发生.ppt

胚胎发育与肿瘤发生胚胎发育与肿瘤发生什么是胚胎发育？什么是胚胎发育？什么是肿瘤发生？什么是肿瘤发生？胚胎发育：从受精卵发育成胚胎并且形成成熟的胚胎发育：从受精卵发育成胚胎并且形成成熟的胎儿的过程。胎儿的过程。肿瘤发生：在致癌因子作用下，由于基因表达的肿瘤发生：在致癌因子作用下，由于基因表达的某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异常。某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异常。“肿瘤,一个发育生物学问题”Pierce GB.The cancer cell and its control by the embryo.Rous-Whipple Award lecture.Am J Pathol 1983;113:117-124.1884年Durante提出了类似的见解。Busch在关于癌的分子生物学一般概念中指出肿瘤细胞的形成是由于正常胚胎发育过程中被阻遏基因得以激活的结果。此后,随着分子生物学、分子免疫学、肿瘤免疫学、发育分子生物学及实验胚胎学的发展,越来越多的实验研究证实了早期胚胎发育和肿瘤发生存在密切的相关性。1892年，法国生物学家Lobstein和Recamier首次提出肿瘤胚胎性起源的概念,他们认为肿瘤细胞和胚胎细胞有许多相似之处,肿瘤的发生是由于持续存在于体内的胚胎细胞的增殖而形成。Williams 等将疱疹病毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke氏肾癌)细胞核移植到去核的受精卵后，得到发育正常的蝌蚪。在人类的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤细胞分化后发育形成的胚胎样小体，可见癌细胞也可以发育成类似胚胎的组织。反之,把正常6 d小鼠胚胎细胞植入到成年小鼠睾丸内则可形成畸胎瘤。这些都从发育生物学角度证实了肿瘤细胞和受精卵在一定条件下具有互变性，肿瘤细胞也能像受精卵一样发育成类胚胎组织，二者有明显的相似之处。一、胚胎发育一、胚胎发育人胚发育的三个阶段人胚发育的三个阶段 1)胚前期胚前期:受精受精-第第2周末周末受精卵形成到二胚层胚盘出现受精卵形成到二胚层胚盘出现2)胚期胚期:第第3周周-第第8周末周末细细胞胞迅迅速速增增殖殖，形形成成各各种种器器官官、系系统统，演演变变为为雏形胎儿雏形胎儿3)胎期胎期:第第9周周-出生出生器官、系统发育，出现功能活动。胎儿逐器官、系统发育，出现功能活动。胎儿逐渐长大至成熟娩出渐长大至成熟娩出胚胎发育阶段胚胎发育阶段二细胞期二细胞期受精后受精后1836h卵裂的各阶段卵裂的各阶段受精卵受精卵四细胞期四细胞期受精后受精后3648h8细胞期细胞期受精后受精后4860h桑椹胚桑椹胚1216细胞期细胞期受精后第三天受精后第三天胚泡外观与内部结构胚泡外观与内部结构胚泡外观胚泡外观胚泡内部结构胚泡内部结构Important issuesCell proliferationCell differentiation二、肿瘤发生二、肿瘤发生目前提出的有关肿瘤形成的基本理论目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：1.肿瘤是一种基因病；肿瘤是一种基因病；2.肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；3.原癌基因的激活和原癌基因的激活和(或或)肿瘤抑制基因的失活；肿瘤抑制基因的失活；4.肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程；累的过程；5.肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。GENE DAMAGE肿瘤：多步骤发生、多基因突变的演进性机制肿瘤：多步骤发生、多基因突变的演进性机制 在细胞生长、复制的过程中，可能随机地存在着破坏细胞生长分裂调控机制的基因突变。如果这种突变发生，所产生的是“基基因受损因受损(gene damage)”的子细胞，当“基因受损”不断累积，细胞将失控性增长与分裂，显示其异质性的生物学行为。1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)时，发现RSV所携带的src基因能够使正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于人类的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类在长期的进化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细胞的生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生某些错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时，极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的原癌基因基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转转变为可使正常细胞转化为肿瘤的转化基因化基因(transforming gene)或癌基因或癌基因(oncogene)。1989年的诺贝尔奖原癌基因原癌基因proto-oncogenes:qThe normal precursors of these above genes are termed proto-oncogenes and are essential for normal cell growth and differentiation.J.Michael Bishop Harold E.VarmusThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 was awarded jointly to J.Michael Bishop and Harold E.Varmus for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤 分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤 生长因子生长因子 PDGF链 sis 过度表达 星形细胞瘤，骨肉瘤 纤维母细胞生长因子 hst-1 过度表达 胃癌 int-2 扩增 膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤 生长因子受体生长因子受体 EGF受体家族 erb-B1 过度表达 肺鳞癌 erb-B2 扩增 乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌 erb-B3 过度表达 乳腺癌 集落刺激因子-1受体 fms 点突变 白血病 ret 点突变 多发性内分泌肿瘤2A和B，家族性甲 重排 状腺髓样癌，自发性甲状腺乳头状癌信号转导蛋白信号转导蛋白 GTP结合蛋白 ras 点突变 肺癌、结肠癌，胰腺癌，多种白血病 非受体型酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病 核调节蛋白核调节蛋白 转录活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤 N-myc 扩增 神经母细胞瘤，小细胞肺癌 L-myc 扩增 小细胞肺癌细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白 cyclinD 易位 套细胞淋巴瘤 周期素 扩增 乳腺癌，肝癌，食道癌 周期素依赖激酶 CDK4 扩增或点突变 胶质母细胞瘤，黑色素瘤，肉瘤 抑癌基因抑癌基因 20世纪80年代后期，又发现与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下细胞内的另一类基因的产物能抑制细胞的生长。谓之抗癌基因(antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；当它们发生遗传上的错误改变而失活或功能丢失时，细胞将失去这种重要的负性调控物质，正常细胞即可能转变为肿瘤细胞。自1986年首次分离Rb后，已发现10余个抑癌基因，它们以缺失、突变等方式在人类肿瘤的形成中发挥作用。常见的常见的 抑癌基因抑癌基因原癌基因：本来就存在于正常细胞中，以非激原癌基因：本来就存在于正常细胞中，以非激活形式存在的一类基因，它的异常表达或表达活形式存在的一类基因，它的异常表达或表达产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。抑癌基因：指某种基因当其受阻抑、失活、丢抑癌基因：指某种基因当其受阻抑、失活、丢失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。可抑制细胞的恶性表型。肿瘤发生的原因肿瘤发生的原因肿瘤发生的调控机制肿瘤发生的调控机制（一）细胞周期调控异常（一）细胞周期调控异常Cyclin/cdk/CKIv RB途径途径v P53介导的校正点紊乱介导的校正点紊乱v 信号转导分子信号转导分子肿瘤发生的调控机制肿瘤发生的调控机制（二）肿瘤细胞凋亡机制受阻（二）肿瘤细胞凋亡机制受阻 肿瘤细胞凋亡的调控异常：肿瘤细胞凋亡的调控异常：caspase 肿瘤细胞端粒酶异常肿瘤细胞端粒酶异常Elizabeth H.Carol W.Greider Jack W.Szostak BlackburnThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 was awarded jointly to Elizabeth H.Blackburn,Carol W.Greider and Jack W.Szostak for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase.肿瘤发生的调控机制肿瘤发生的调控机制（三）肿瘤细胞分化调控异常（三）肿瘤细胞分化调控异常 Wnt信号传导通路信号传导通路 钙依赖黏附素钙依赖黏附素/连环蛋白途径连环蛋白途径 Heagehog/Patched/Smoothened通路通路 Notch通路通路 TNF（肿瘤坏死因子）家族（肿瘤坏死因子）家族肿瘤发生的调控机制肿瘤发生的调控机制（四）肿瘤细胞的侵袭及转移分子机制（四）肿瘤细胞的侵袭及转移分子机制肿瘤细胞的侵袭及转移机制肿瘤细胞的侵袭及转移机制肿瘤细胞侵袭和转移的过程：肿瘤细胞侵袭和转移的过程：1.肿瘤细胞生长、浸润、原位释放肿瘤细胞生长、浸润、原位释放2.肿瘤细胞向循环系统运动肿瘤细胞向循环系统运动3.在循环系统中存活在循环系统中存活4.通过与远处循环管道内皮细胞和基质作用而停留通过与远处循环管道内皮细胞和基质作用而停留5.迁移入组织迁移入组织6.在组织中生长在组织中生长恶性肿瘤转移示意图恶性肿瘤转移示意图vesselsCancer cellNK cell移出血管外，移出血管外，形成转移灶形成转移灶三、胚胎发育与肿瘤发生的相似性三、胚胎发育与肿瘤发生的相似性vWNT基因基因 Wg（WNT1同源基因同源基因）在果蝇体节形成中有重要作）在果蝇体节形成中有重要作用。而用。而WNT在肿瘤发生中有很大的潜能。在肿瘤发生中有很大的潜能。Hedgehog/Patched/Smoothened通路通路此通路对果蝇细胞命运起决定作用，同时与肿瘤细此通路对果蝇细胞命运起决定作用，同时与肿瘤细胞分化有一定联系。胞分化有一定联系。（一）发育过程与肿瘤发生受到相同基因调控（一）发育过程与肿瘤发生受到相同基因调控（二）胚胎植入与肿瘤浸润有一定相似性（二）胚胎植入与肿瘤浸润有一定相似性胚胎植入与肿瘤浸润的相似性胚胎植入与肿瘤浸润的相似性1、胚胎植入生理过程与肿瘤浸润病理过程相似、胚胎植入生理过程与肿瘤浸润病理过程相似胚胎植入过程胚胎植入过程肿瘤浸润肿瘤浸润2、参与胚胎植入与肿瘤转移的蛋白水解酶的相似性、参与胚胎植入与肿瘤转移的蛋白水解酶的相似性胚胎滋养层细胞胚胎滋养层细胞肿瘤细胞肿瘤细胞合成纤溶酶原激活因合成纤溶酶原激活因子子u-PA和和 MMP降解降解ECM与与ECM中中LN受体结合受体结合促进细胞在促进细胞在LN中扩展中扩展促进胚胎植入促进胚胎植入促进肿瘤细胞转移促进肿瘤细胞转移3、生长因子生长因子生长因子生长因子在胚胎植入与肿瘤浸润过程中的相似性在胚胎植入与肿瘤浸润过程中的相似性EGF/TGF子宫子宫雌激素雌激素EGF受体受体胚胎滋养层胚胎滋养层诱导诱导u-PA和和MMP表达表达促进滋养层细胞侵入促进滋养层细胞侵入ECM生长因子受体的持续激活可能诱导细胞癌变。生长因子受体的持续激活可能诱导细胞癌变。4、胚胎滋养层细胞与肿瘤细胞在免疫上的相似性、胚胎滋养层细胞与肿瘤细胞在免疫上的相似性早期胚胎和肿瘤组织往往具有共同的抗原性。早期胚胎和肿瘤组织往往具有共同的抗原性。如癌胚抗原、甲胎蛋白等，亦存在于很多恶性如癌胚抗原、甲胎蛋白等，亦存在于很多恶性肿瘤中，已经作为临床早期癌症诊断的指标。肿瘤中，已经作为临床早期癌症诊断的指标。免疫逃避机制：组织相容性抗原免疫逃避机制：组织相容性抗原（三）血管新生（三）血管新生（四）肿瘤干细胞与胚胎干细胞（四）肿瘤干细胞与胚胎干细胞胚胎干细胞（胚胎干细胞（embryo stem cell,ES）：从早期胚胎的内）：从早期胚胎的内细胞群中分离出来的一种高度未分化细胞系，能永生化，细胞群中分离出来的一种高度未分化细胞系，能永生化，并能传代建系，增殖能力强，有多向分化的潜能。具有并能传代建系，增殖能力强，有多向分化的潜能。具有广阔的临床应用前景。广阔的临床应用前景。肿瘤干细胞（肿瘤干细胞（cancer stem cell，CS）：有观点认为肿）：有观点认为肿瘤中存在干细胞，并可能来源于生殖嵴中的干细胞。瘤中存在干细胞，并可能来源于生殖嵴中的干细胞。CS和和ES的异同：的异同：v均具有高端粒酶活性均具有高端粒酶活性v有共同的一些信号传导通路有共同的一些信号传导通路 如：如：Wntv共享一些增殖调控蛋白，如：共享一些增殖调控蛋白，如：nucleostemin能通能通过和过和p53结合调节肿瘤细胞和干细胞进入细胞周期结合调节肿瘤细胞和干细胞进入细胞周期v两者最大区别在于是否受到严格调控两者最大区别在于是否受到严格调控四、发育异常与肿瘤四、发育异常与肿瘤畸胎瘤畸胎瘤人体胚胎发育过程中，有一种具有多能发展潜力人体胚胎发育过程中，有一种具有多能发展潜力的多能细胞，正常胚胎发育情况下，发展和分化的多能细胞，正常胚胎发育情况下，发展和分化成各胚层的成熟细胞。如果在胚胎不同时期，某成各胚层的成熟细胞。如果在胚胎不同时期，某些多能细胞从整体上分离或脱落下来，使细胞基些多能细胞从整体上分离或脱落下来，使细胞基因发生突变，分化异常，则可发生胚胎异常。一因发生突变，分化异常，则可发生胚胎异常。一般认为，这种分离或脱落发生于胚胎早期，则形般认为，这种分离或脱落发生于胚胎早期，则形成畸胎；而如发生于胚胎后期，则形成了具有内成畸胎；而如发生于胚胎后期，则形成了具有内胚层、中胚层和外胚层三个胚层的异常分化组织，胚层、中胚层和外胚层三个胚层的异常分化组织，即形成了畸胎瘤。即形成了畸胎瘤。畸胎瘤畸胎瘤绒毛基质微血管消失，从而绒毛基质绒毛基质微血管消失，从而绒毛基质积液，形成大小不等泡，形似葡萄，积液，形成大小不等泡，形似葡萄，故称为葡萄胎故称为葡萄胎。葡萄胎葡萄胎葡萄胎葡萄胎绒毛膜上皮癌简称绒癌，是一种高度绒毛膜上皮癌简称绒癌，是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。恶性的滋养细胞肿瘤。绒癌绒癌绒癌绒癌SummaryEmbryogenesis:Cell proliferation and differentiationTumorigenesis:Uncontrolled proliferation,loss of apoptosis,metastasis,angiogenesisSimilarities between embryogenesis and tumorigenesisAbnormal embryogenesis-induced tumor研究胚胎发育的机制有助于探讨肿瘤的发病机理研究胚胎发育的机制有助于探讨肿瘤的发病机理研究肿瘤发生的机制能为胚胎发育过程研究提供新的思路研究肿瘤发生的机制能为胚胎发育过程研究提供新的思路The end