肝生化医学知识讲座优质PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝生化医学知识讲座,肝是人体最大的实质性器官；,肝也是体内最大的腺体；,肝具有复杂多样的生物化学功能。,肝的组织结构和化学组成特点,:,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应,;,肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道,;,肝具有丰富的肝血窦,;,肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢之中枢,生物转化作用,分泌作用（分泌胆汁酸等）,排泄作用（排泄胆红素等）,第一节肝在物质代谢中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,作用：,一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？,糖异生,肝糖原的合成与分解,糖酵解途径,糖的有氧氧化,磷酸戊糖途径,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态：,肝糖原合成,过多糖则转化为脂肪，以,VLDL,形式输出,肝糖原分解,以糖异生为主,脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态：,空腹状态：,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,脂肪酸的氧化；,脂肪酸的合成及酯化；,酮体的生成；,胆固醇的合成与转变；,脂蛋白与载脂蛋白的合成,(VLDL,、,HDL,、,apo,C),；,脂蛋白的降解,(LDL),回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,肝内脂酸的代谢,合成,分解,甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以,VLDL,形式分泌入血；,合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；,肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的,3/4,以上。,合成,脂肪酸的,氧化分解；,肝是降解,LDL,的主要器官；,降解,、,排出,胆固醇的最重要途径；,分解,运输,合成与分泌,VLDL;HDL;,apo,C;LCAT,；,apo,C,是毛细血管内皮细胞,LPL,的激活剂；,肝合成与分泌,LCAT,将血浆胆固醇酯化。,三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃,肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；,肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。,肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。,肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,肝也是胺类物质的重要生物转化器官,肝在氨基酸代谢中的作用,肝的另一重要功能是解氨毒。,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢,肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。,脂溶性维生素的吸收；,维生素的储存：肝是,Vit,A,、,E,、,K,和,B,12,的主要储存场所；,维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、,Vit,D,结合蛋白的合成；,维生素的转化,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活,(inactivation):,激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,主要方式,：,生物转化作用,第二节肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,（一）生物转化的概念,机体对内、外源性的,非营养物质,进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为,生物转化(biotransformation),。,非营养物质,:,内源性：,激素、神经递质、胺类等,外源性：,食品添加剂、药物、毒物等,非营养物质,生物转化的对象,非构建组织细胞的成分,非能源物质,肝,是生物转化的主要器官；,肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,生物转化的主要场所,（二）生物转化的意义,大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失,(,灭活,),，或使有毒物质的毒性减低或消除,(,解毒,),。,可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,二、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应,：,氧化、还原、水解反应,第二相反应,：,结合反应,有些物质经过第一相反应即可顺利,排出体外。,物质经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,才最终排出。,（一）氧化反应最多见的生物转化反应,1.微粒体依赖P,450,的加单氧酶系,最重要,苯胺,对氨基苯酚,依赖P450的加单氧酶,存在部位：微粒体内,(,滑面内质网,),组成：,Cyt,P,450,，,NADPH+H,+,，,NADPH-,细胞色,素,P,450,还原酶,催化的基本反应,R,H,+,O,2,+NADPH+H,+,R,OH,+NADP,+,+H,2,O,基本特点,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为,混合功能氧化酶。,产物：,羟化物或环氧化物,苯胺,对氨基苯酚,黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子,黄曲霉素B,1,2,3-环氧黄曲霉素,DNA-鸟嘌呤,环曲霉素与DNA的,结合产物,2.线粒体单胺氧化酶系,单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO),存在部位：,线粒体内,催化的反应,催化,胺类,氧化脱氨基生成相应的,醛,R,CH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O,2,R,CHO,+NH,3,+H,2,O,3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：,胞液中,催化的反应,醇脱氢酶,(alcohol,dehydrogenase,ADH),催化,醇类,氧化成,醛,。,醛脱氢酶,(,aldehyde,dehydrogenase,ALDH),催化,醛类,生成,酸,。,（二）还原反应,硝基还原酶类,(nitroreductase),偶氮还原酶类,(azoreductase),还原产物：将硝基、偶氮化合物还原成相应,胺类,（三）水解反应,多种水解酶类,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：,葡萄糖醛酸、硫酸,、谷胱甘肽、,甘氨,酸、乙酰基、甲基等物质或基团,（四）结合反应,1.葡萄糖醛酸结合反应,最多见,*,葡萄糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),2NAD,+,2NADH+2H,+,UDPG,脱氢酶,目 录,*催化酶,葡萄糖醛酸基转移酶,(UDP-glucuronyl transferases,UGT),举例：,+,UDPGA,苯酚,+UDP,苯,葡糖醛酸苷,雌酮,2.硫酸结合反应,*硫酸供体,*催化酶,举例,PAPS,+PAP,雌酮硫酸酯,3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS),硫酸转移酶(sulfate transferase,),3.酰基化反应,4.谷胱甘肽结合反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,目 录,随胆汁排出,6.甲基化反应,5.甘氨酸结合反应,胆酸 甘氨酸,甘氨胆酸,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体：,S-腺苷甲硫氨酸(SAM),影响因素：,年龄、性别、疾病、诱导,物、抑制物等,意义：,指导用药,三、影响生物转化作用的因素,苯巴比妥诱导微粒体加单氧酶系（耐药性）,诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶,（治疗新生儿黄疸）,第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,胆道系统,肝分泌,胆囊浓缩,(肝胆汁),(胆囊胆汁),主要有机成分,胆汁酸盐,(含量最高)、多种酶类等,一、胆汁,胆汁酸(bile acids)：,存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。,游离胆汁酸,(free bile acid),结合胆汁酸,(conjugated bile acid),二、胆汁酸的分类,按,结构,分,按,来源,分,初级胆汁酸,(primary bile acid),次级胆汁酸,(secondary bile acid),初级胆汁酸,是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸,在肠道细菌作用下初级胆汁酸,7-,羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,7-羟基脱羟,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,目 录,7-,羟基,脱氧,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,目 录,三,、,胆汁酸的功能,1.促进脂类的消化与吸收,立体构型亲水与疏水两个侧面,2.抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值,101,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,四,、,胆汁酸的代谢,1.初级胆汁酸的生成,部位：,肝细胞的胞液和微粒体中,原料：,胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路,限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇,(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸,(24C),结合型初级胆汁酸,7-羟化酶,过程,2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位：小肠下段和大肠,过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解脱羟,3,.,胆汁酸肠肝循环,胆汁酸肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。,胆固醇,结合胆汁酸,（合成0.40.6g/d,代谢池35g/d）,胆汁酸肠肝循环的过程,目 录,胆汁酸肠肝循环的生理意义,将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,第 四 节 胆色素的代谢与黄疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素(bile pigment),是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括,胆红素,、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆色素的概念,胆红素,(bilirubin),来源,体内的铁卟啉化合物,血红蛋白,、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,一、胆红素的生成与转运,胆红素空间结构示意图,生成过程,部位,肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,血红蛋白,血红素珠蛋白,氨基酸,胆红素,胆红素的性质,亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,胆红素的转运,意义,增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂,如磺胺药，水杨酸，脂肪酸等,运输形式,胆红素清蛋白复合体,二、胆红素在肝中的转变,摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,转运,内质网,在胞浆与配体蛋白结合,转化,部位：,滑面内网质,反应：,结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖,醛酸，UDPGA）,酶：,葡萄糖醛酸基转移酶,产物：,主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量,单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统,称为,结合胆红素,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,目 录,理化性质,未结合胆红素,（间接胆红素）,结合胆红素,（直接胆红素）,水溶性,小,大,脂溶性,大,小,与清蛋白亲和力,大,小,对细胞膜的通透性及毒性,大,小,能否通过肾小球,不能,能,与重氮试剂反应*,间接阳性,直接阳性,两种胆红素理化性质的比较,排泄,结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。,三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡萄糖醛酸,还原,胆素,氧化,过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原,胆 素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素,游离胆红素,胆素原的肠肝循环,胆素原肠肝循环的,概念,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的,肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation),。,胆素原肠肝循环的,过程,目 录,四、血清胆红素与黄疸,结合胆红素：,与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。,游离胆红素：,未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。,两种胆红素,正常血清胆红素浓度,116,mol/l (0.1 1mg/dl),4/5,为游离,胆红素，其余为结合胆红素,黄疸(jaundice),概念,高胆红素血症,黄疸,隐形黄疸,种类,(按血清胆红素的来源),溶血性黄疸(hemolytic jaundice),肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice),阻塞性黄疸(obstructive jaundice),是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,（一）溶血性黄疸（肝前性黄疸）,各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。,（三）阻塞性黄疸,由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。,（二）肝细胞性黄疸,指标,正 常,溶血性黄疸,阻塞性黄疸,肝细胞性黄疸,血清胆红素,浓度,1mg/dl,1mg/dl,1mg/dl,1mg/dl,结合胆红素,极少,未结合胆红素,00.8 mg/dl,尿三胆,尿胆红素,+,+,尿胆素原,04 mg/24 h,不一定,尿胆素,少量,不一定,粪便胆素原,40280 mg/24h,或,或正常,粪便颜色,正常,深,完全阻塞时陶土色,变浅或正常,注：,“”,代表阴性，,“+”,代表强阳性。,各型黄疸血、尿、粪的变化,