谷氨酸受体神经生物学课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,一、概况,谷氨酸,(glutamate,Glu),是代谢中间物,脑含量很高明显高于肝脏,且各脑区无差异,具有强烈兴奋作用,呈现,Ca,+,依赖性释放,发现了高亲合力转运体,(glutamate/aspartate,GLAST;glutamate transporter,GLAST-1),二 受体分类,:,离子型受体,激动剂 拮抗剂,AMPA GluR1 Glu CNQX,GluR2 AMPA,GluR3,GluR4,Kainate GluR5 Glu CNQX,GluR6 KA,GluR7,KA1,KA2,NMDA NR1 Glu AP5,NR2A NMDA MK801,NR2B,NR2C,NR2D,代谢型受体 激动剂 拮抗剂,Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET,mGluR5 MPEP,Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU,mGluR3,Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG,mGluR6 PPG MAP4,mGluR7 L-SOP,mGluR8,三、离子型受体,(,Ionotropic Receptor,iGluR),：,（一）,NMDA,受体：,1,受体亚单位,NMDA,受体由两种亚单位组成，,NR1,和,NR2,NR1,是组成,NMDA,受体的基本单位，而,NR2,是调节亚单位。,NR2,又可分为,NR2A,、,2B,、,2C,、,2D,四种。,功能性,NMDA,受体由,NR1,与,1,个或多个,NR2,亚基组成四聚体。,2,受体与胞浆蛋白的相互作用,受体的,C,末端在胞浆并与胞浆蛋白相互作用进行功能调控，能与,NMDA,受体相互作用的主要是被称作突触后致密区,PSD-95,等胞内蛋白质。,与胞浆蛋白相互作用的意义在于,：（,1,）受体的定位，受体通过,NR2,与,PSD-95,的结合共定位于兴奋性突触区；（,2,）形成信号传导复合物参与信息传递；（,3,）,以成簇聚集的方式在膜上存在；（,4,）与细胞骨架的锚定。与,NR2,亚基结合的,PSD-95,通过与细胞骨架蛋白结合，将,NMDA,受体和其他相关的信号分子结合在一起。,3,受体,-,通道功能特征,(1)Zn,2+,（一）,(2)H,+,（一）,PH6.0,完全阻断,(3),甘氨酸：,Co-agonist,(4),多胺：甘氨酸依赖性,非甘氨酸依赖性,(5)Mg,2+,电压依赖性阻断通道，,-70mV,基本不开放，去极化后,Mg,2+,与通道亲和力降低并移出通道。意义,:,使通道受化学，电压双重控制。,(6),竞争性阻断剂,AP5,受体阻断剂，,NMDA,受体,antagonist;,非竞争性阻断剂,MK801,，通道阻断剂,blocker,NMDA,受体模式图,不同类型的细胞受体的作用模式,Ca,2+,与,NMDA,反应的关系,NMDA,受,体,-,通道,被,Mg,2+,抑制,甘氨酸,加强,NMDA,受体的,电反应,突触后两种电反应,即快反应和慢反应,(4.2ms,81.8ms),谷氨酸能突触及胶质细胞的作用模式图,3.,生理作用,(1),参与突触传递,(2),参与突触传递可塑性,刺激,schaffer,侧支引起,CA1,区兴奋,若给高频刺激（条件刺激）,再给测试刺激将引起强烈反应，而且持续时间延长，即突触递长时程增强（,long-term potentiation,LTP,）。,Contents,|,chapter index,|,previous,|,next,Copyright Academic Press 2001 Feedback:,tscap,图示海马的结构及产生,LTP,的示意图,海马分为三个区,由颗粒细胞构成的齿回,(DG),由锥体细胞构成的,CA3,区和,CA1,区,以及三条通路,由嗅皮层发出到齿回的前穿质纤维,(perforant path,pp),由齿回发出到,CA3,区的苔状纤维,(mossy fiber,mf),及由,CA3,区发出到,CA1,去的,Schaffer,纤维,/,侧支,.,它们依次形成突触联系,而且都是谷氨酸能突触。,刺激,Schaffer,纤维可以在,CA1,区记录到,EPSP(,测试刺激,),但在该刺激前给予一个短串高频刺激,(,强直刺激,),后,在,CA1,区记录到的,EPSP,增加,且持续时间延长即,LTP,。,NMDA,受体拮,抗剂,AP5,阻断,LTP,的产生,阻断钙离子可以阻断,LTP,的产生,(2.5ms),Ca,+,可以通过激活,CaMKII,使其自身磷酸化,因而持续发挥作用,即使,Ca,+,浓度已降至正常。,代谢型谷氨酸受体的激动加强了,LTP,AMPA,受体介导了,LTP,的持续性作用,包括基因表达的改变以及,AMPA,受体亲和力的增加。,(NO,也参与,LTP,的产生过程,),LTP,的意义,:,学习和记忆的基础新近的资料表明,LTP,在痛觉形成中亦发挥重要作用,4.,毒性作用,谷氨酸过量释放形成兴奋性神经毒，主要是,NMDA,受体的过度激活通过增加细胞内,Ca,2+,发挥毒性作用,.,脑内的疾病造成的神经元损伤大都与,Ca,2+,超载有关,如脑缺血,中风,癫痫,AD,PD,等。,Ca,2+,超载的毒性机制主要是由于,Ca,2+,浓度增高激活了细胞内很多酶系统,如,NOS,蛋白水解酶,脂质过氧化酶,从而生成大量自由基,NO,同时线粒体的功能也发生紊乱,导致细胞的结构破坏,甚至坏死。,(,二,)AMPA&KA,受体,AMPA,受体激动可引起,Na,+,内流,主要参与正常的突触传递,形成突触后反应即,EPSP,。,NMDA,受体激动后的主要作用是引起细胞内,Ca,2+,浓度的变化,即通过,Ca,2+,信号系统来发挥作用。,四 代谢型受体,(Metabatropic receptors,mGluRs),Group mGluR1 PLC DHPG CPCCOET,mGluR5 MPEP,Group mGluR2 cAMP ACPD EGLU,mGluR3,Group mGluR4 cAMP L-AP4 CPPG,mGluR6 PPG MAP4,mGluR7 L-SOP,mGluR8,(,一,),突触定位,mGluRs,的作用与它的突触分布关系密切，即,mGluRs,若是在突触前分布,其作用主要是调节递质的释放,而分布在突触后则作用是产生突触后效应,即,EPSP,或,IPSP.,多数情况来看,I,型,mGluRs,分布在突触后,而,II,型和,III,型,mGluRs,主要分布在突触前,一些区域仍然有,II,型,mGluRs,分布在突触后,但,III,型,mGluRs,基本都分布在突触前。,(,二,),生物学作用,1.,突触后作用,抑制,K,+,电导,降低,K,+,电流,增加细胞内,Ca,2+,浓度,易化,AMPA,受体的作用,(PKC&Ca,2+,依赖性,),易化,NMDA,受体的作用,(PKC,依赖性,),最早发现的是,AP4,的突触抑制作用,之后发现了其它的,mGluRs,激动剂同样也有抑作用制,主要是,II&III,型,mGluRs,被激动后发挥的抑制作用。,2.,突触前作用,(1),作用特征,AP4,发挥突触前抑制时不改变突触后神经元的电学特征,如输入阻抗,膜电位等。,AP4,既能抑制,AMPA,受体激动的作用,同时也能抑制,NMDA,受体激动的效应,意味着突触前释放的递质减少了,而非突触后效应所致。,AP4,发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触后受体的激动作用不受影响。,AP4,可以加强双脉冲刺激引起的突触前抑制作用,后者是突触前抑制的标志。,AP4,引起的突触前抑制,主要改变,EPSP,的频率而不是幅度。,(2),突触前作用机制,突触前抑制主要通过激活,PTX,敏感的,G-,蛋白实现其作用。,具体机制可能涉及不同的途径,如抑制突触前,Ca,2+,电导,激活,K,+,通道而增加,K,+,电流,.,增加,K,+,电流可以降低突触前膜的去极化,从而减少,Ca,2+,内流量,.,另外,增加,K,+,电流可以增加突触前膜产生动作电位的阈值和降低动作电位的峰值,从而减少递质的释放。,(3),两种不同类型的突触前受体,presynaptic receptors,主要是,III,型,mGluRs,包括,mGluR7,4,8.,它们位于突触前膜的活性区。,perisynaptic receptors,主要是,II,型,mGluRs,包括,mGluR2,3,，它们不是位于突触前膜的活性区,而是在突触前膜的周边区域，只有强刺激时才能被激活。,