医学课件阿昔洛韦的合成及其制剂.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、实验目的,掌握阿昔洛韦制剂成型工艺研究的思路和方法,掌握阿昔洛韦制剂质量标准研究的思路和方法,熟悉阿昔洛韦合成路线设计思路和方法,了解阿昔洛韦的质量标准研究和药效学评价方法,二、实验内容,阿昔洛韦的制备、制剂及质量研究理论讲解,阿昔洛韦的分散片制备及质量研究实验方案设计,阿昔洛韦分散片的制备,1,阿昔洛韦分散片的质量检查,1,阿昔洛韦分散片的制备,2,阿昔洛韦分散片的质量检查,2,三、阿昔洛韦（,Aciclovir,）,1,、,理化性质,别名：无环鸟苷、开链鸟嘌呤核苷、开糖环鸟苷、适患疗、无环鸟嘌呤核苷、无环鸟嘌呤 等,化学名：,9-(2-,羟乙氧甲基,),鸟嘌呤,分子式：,C,8,H,11,N,5,O,3,分子量：,225.21,熔点：,256-257,1,、,理化性质,本品为一极弱的酸，游离酸为白色结晶性粉末；无臭，微溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚，,37,的钠盐为冻干的白色球状物，易溶于水，,5%,溶液酸碱度为,11,，酸碱度降低可析出沉淀，相对稳定。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）,2,、,病理毒理,阿昔洛韦是一种最常用的广谱抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒,hsv-1,、,hsv-2,，水痘带状疱疹病毒（,viv,）、,eb,病毒（,ebv,）、巨细胞病毒（,cmv,）及乙肝病毒等具抑制作用，但不影响人体和其他哺乳动物正常的细胞活动。,可用于带状疱疹、唇疱疹、生殖器疱疹、单纯性疱疹角膜炎等疾病的治疗。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）,2,、,病理毒理,本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过,二种方式,抑制病毒复制：,干扰病毒,DNA,多聚酶，抑制病毒的复制；,在,DNA,多聚酶作用下，与增长的,DNA,链结合，引起,DNA,链的延伸中断。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）,2,、,病理毒理,该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。,本品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少，药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）,3,、,药物动力学,口服吸收差，,生物利用度约为,15%,30%,（由胃肠道吸收）。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。该品蛋白结合率低（,9%,33%,）。该品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约,14%,的药物以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于,2%,，呼出气中含微量药物。,思考：如何提高口服生物利用度？,阿昔洛韦（,Aciclovir,）,4,、,不良反应,阿昔洛韦一般耐受性良好，偶有头晕、头痛、关节痛、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长期给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱。局部用药有其轻度刺激症状，静脉滴注外渗可引起局部炎症和静脉炎。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）,5,、,药物相互作用,1.,静脉给药时与干扰素或甲氨蝶呤（鞘内）合用，可能引起精神异常，应慎用。,2.,静脉给药时与肾毒性药物合用可加重肾毒性，特别对肾功能不全者更易发生。,2.,丙磺舒,可减少该品静脉给药时药物自肾小管的分泌，使血药浓度增高，消除半衰期延长，毒性增加。,3.,与,齐多夫定,合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。丙磺舒、,内酰胺类可提高该品的血药浓度。该品与氨基糖甙类合用，可增加肾毒性。该品与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌，并用丙磺舒可使该品的排泄减慢，半衰期延长，体内药物量蓄积。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）,6,、,药物制剂,阿昔洛韦滴眼液：,8ml,：,8mg,。,阿昔洛韦眼膏：,3%,。,阿昔洛韦片：,200mg,。,注射用阿昔洛韦钠：,250mg,。,阿昔洛韦乳膏：,3%,。,阿昔洛韦的几种常见制剂,阿昔洛韦（,Aciclovir,）,7,、,禁忌,老年人：,由于生理性肾功能的衰退，该品剂量与用药间期需调整。,对该品有过敏史者禁用。,肝、肾功能异常者需慎用。,孕妇勿口服或静脉注射，可外用。孕妇禁用；静脉滴注时间不少于,1h,。,注意：国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，阿昔洛韦导致急性肾功能损害和头孢拉定导致血尿的问题依然突出。,四、实验方案设计包括：,阿昔洛韦分散片处方设计,阿昔洛韦分散片制备工艺,阿昔洛韦分散片质量标准。,1,、药物制剂设计原则：,安全性原则：药物本身的安全性，近年来的辅料问题，剂型问题。,有效性原则：应确保有效，靶向性提高有利于有效性的保证。,可控性原则：药物的质量可控（生产可控和产品质量可控）。,稳定性原则：药物制剂应保证其有效期（一般要求两年）,顺应性原则：医生，患者应能接受。,2,、分散片,分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。（结合了片剂与液体制剂的优点）,相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,3,、片剂的处方设计,掌握片剂的处方组成,熟悉片剂的制备方法,了解片剂处方设计的一般思路及方法,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,4,、,处方组成,主药（,remedium cardinale;basic remedy,）,崩解剂,粘合剂,稀释剂,润滑剂,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,4,、,处方组成,粘合剂（,Adhesives,）：某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（,moistening agents,）；某些药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。因为它们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可以将上述的湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。,常用粘合剂：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基淀粉钠（,CMS-Na,）、明胶溶液、蔗糖溶液、羟丙基纤维素（,HpC,）、甲基纤维素和乙基纤维素（,MC,；,EC,）等。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,4,、,处方组成,崩解剂（,Disintegrant,）：是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加有崩解剂。,常见崩解剂：干淀粉、羧甲基淀粉钠（,CMS-Na,）、泡腾崩解剂、低取代羟丙基纤维素（,L-HPC,）等。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,4,、,处方组成,稀释剂（,Diluents,）：又称填充剂。用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片。片剂的直径一般不能小于,6mm,、片重多在,100mg,以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。,常见的稀释剂有：淀粉类、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素（,MCC),、无机盐类和甘露醇等。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,4,、,处方组成,润滑剂（,Lubricants,）：在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和,(,狭义,),润滑剂的总称，其中：助流剂,(Glidant),是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；抗粘剂,(Antiadherent),是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；,(,狭义,),润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中，尚没有这种理想的润滑剂，它们往往在某一个或某两个方面有较好的性能，但其它作用则相对较差。按照习惯的分类方法，一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。,常用润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,4,、,处方组成,除了上述四大辅料以外，片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观，但无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收，淀粉能延缓水杨酸钠的吸收，碳酸钙能影响四环素类药物的吸收。因此，应当根据主药的理化性质和生物学性质，结合具体的生产工艺，通过体内外实验，选用适当的辅料。,另外，部分要求测定溶出度的片剂其药物在规定介质中溶出缓慢，故需加入适量表面活性剂以提高其溶出度。如十二烷基硫酸钠等。,分散片制备工艺,5,、片剂制备方法,片剂,制备,工艺,直接压片,颗粒压片,结晶直接压片,粉末直接压片,湿颗粒法,干颗粒法,5,、片剂制备方法的选用,晶型适宜，流动性和可压性好,-,采用,结晶直接压片法,药物粉末流动性虽差，但可压性好，加适当助流剂；可压性也差可加干粘合剂后,-,采用,粉末直接压片法,药物粉末遇湿、热易变质,-,采用,干法制粒后压片,大部分药物都可采用,湿法制粒压片,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,湿法制粒压片目的：,1.,改善可压性,2.,增加流动性,3.,减少松裂现象,4.,避免粘冲、分层,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,湿法制粒压片的一般流程,原辅料 粉碎、过筛 混合 制软材,混合 整粒 湿粒干燥 制湿颗粒,压片 包衣 包装,填充剂,粘合剂,崩解剂,润滑剂,6,、,质量标准研究的思路和方法,片剂的质量检查包括,外观性状,片重差异,硬度和脆碎度,崩解度,溶出度或释放度,含量均匀度,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,外观性状,检查法,取样品,10,片，平铺于白底板上，置于,75w,光源下,60cm,处，距离片剂,30cm,，以肉眼观察,30,秒钟。,检查结果应符合下列规定，完整光洁，色泽一致；,80-120,目色点应,5%,麻面,5%,中药粉末片除个别外应,10%,并不得有严重花班及特殊异物,;,包衣中的畸形片不得超过,0.3%.,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,片重差异,检查方法,取药片,20,片,精密称重总重量,求得平均片重后,再分别精密称定各片的重量,每片重是与平均片重相比较,超出重量差异限度的药片不得多于,2,片,并不得有,1,片超出重量差异限度的,1,倍。,检查结果填表（见表,1-1,）。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,片重差异检查结果（表,1-1,）,每片重,（,g,）,总重（,g,）,平均片重,重量差度限度,超限的有,X,片,超限一倍的有,Y,片,结论,附注,：,（,1,）片剂重量差异限度（,中国药典,2000,版）,片剂的平均重量,重量差异限度,0.30,以下,7.5%,0.30,或,0.30,以上,5%,（,2,）只需要保留小数点以下两位,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,硬度检查,检查方法,（,1,）指压法：取药片置中指和食指之间，以拇指用适当的力压向药片中心部，如立即分成两片，则表示硬度不够。,（,2,）自然坠落法：取药片,10,片，以,1,米高处平坠于,2cm,厚的松木板上，以碎片不超过,3,片为合格，否则应另取,10,片重新检查，本法对缺解不超过全片的,1/4,，不作碎片论。,（,3,）片剂四用测定仪：开启电源开关，检查硬度指针是否零位。将硬度盒盖打开，夹住被测药片。将倒顺开关置于“顺”的位置，拔选择开关至硬度档。硬度指针左移，压力逐渐增加，药片碎自动停机，此时的刻度值即为硬度值（,kg,），随后将倒顺开关拔至“倒”的位置，指针退到零位。,附注,（,1,）一般片剂硬度要求,8-10kg/cm2,，中药片要求在,4 kg/cm2,以上。,（,2,）测定硬度也可用孟山都硬度计。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,崩解时限,检查方法,1,）安装并检查装置与药典规定是否一致。,（,2,）取药片,6,片，分别置六管吊篮的玻璃管中，每管各加,1,片，准备工作完毕后，进行崩解测定，各片均应在,15,分钟内全部溶散或崩解成碎片粒，并通过筛网。如残存有小颗粒不能全部通过筛网时，应另取,6,片复试，并在每管加入药片后随即加入档板各,1,块，按上述方法检查，应在,15,分钟内全部通过筛网。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,崩解时限的检查,附注：（,1,）严格按仪器的操作规程使用。,（,2,）各类片剂的崩解时限：,片剂类别,崩解时限（分）,压制片,15,中草药浸膏片,45,糖衣片,60,薄膜衣片,30,分散片,？,肠溶衣片,盐酸溶液,91000),中,2,小时不得崩解或溶解,磷酸盐缓冲液,(PH6.8),中,1,小时应全部溶散或崩解。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,溶出度检查,药物从片剂、胶囊等固体制剂中在规定溶剂中溶出的速度和程度。溶出度是片剂质量控制的一个重要指标，对难溶性的药物一般都应作溶出度的检查。凡检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。,同时进行溶出度和崩解时限的情况有：,1.,含有在消化液中难溶的药物,2.,与其他成分易发生相互作用的,3.,久后溶解度降低的药物,4.,剂量小、药效强、副作用大的药物,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,溶出度,检查方法,1,）第一法,（转篮法）,2,）第二法（浆法）：装置中的转篮换成搅拌浆,3,）第三法（小杯法）,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量标准研究的思路和方法,含量均匀度：,指小剂量片剂中每片含量偏离标示量的程度。,需检查含量均匀度的剂型有：,1,）片剂、胶囊或注射用无菌粉末，每片标示 量小于,10mg,或主药含量小于每片重量,5%,者。,2,）其他制剂每片标示量小于,2mg,或主药含量小于每片重量,2%,者。,凡检查含量均匀度的制剂，不再检查片重差异。,阿昔洛韦（,Aciclovir,）分散片,质量控制,阿昔洛韦分散片的含量测定,设计含量测定方案,