医学细胞生物学第15章细胞分化.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞分化,Differentiation of the Cell,细胞分化的基本概念,细胞分化的分子基础,细胞分化的影响因素,细胞分化与肿瘤细胞,细胞分化与再生,细胞分化,细胞分化,(cell differentiation),，,是指受精卵在,个体发育,的过程中产生了在形态结构、生理功能及生化特征方面,具备,稳定性差异,的另一类细胞的过程，是个体发育的基础和核心。,细胞分化的基本概念,细胞分化的概念及一般规律,细胞分化的基本概念,两个特点,“,同源,”,细胞,“,异化,”,过程,细胞分化的概念及一般规律,Human:10,14,cells,200 cell types,细胞分化的基本概念,细胞分化的概念及一般规律,在一定条件下可发育分化成一个完整个体的单个细胞称为,全能细胞,(totipotent cell),，如受精卵及,8,细胞期之前的胚胎细胞均为全能细胞；,细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由,“全能”,“泛能”,“多能”“单能”终末分化细胞,胚胎干细胞为一类,泛能细胞,，不能发育分化成完整个体，但可以诱导分化成多种组织的细胞,细胞分化的基本概念,细胞分化的概念及一般规律,细胞分化的基本概念,细胞分化的概念及一般规律,器官形成后，细胞的分化能力进一步受限，在某些组织的局部保留有一些只能定向分化为该种组织细胞的,单能细胞,（,unipotent cell,）,如毛囊细胞、表皮干细胞、小肠隐窝细胞等。,细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能”,“泛能”,“多能”,“单能”,终末分化细胞,细胞分化的基本概念,细胞分化的概念及一般规律,终末分化细胞虽然不具备分化能力，但,核移植实验（,体细胞克隆,）,证实：终末分化细胞的细胞核仍具备全能性，即,全能性细胞核,细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能”,“泛能”,“多能”“单能”,终末分化细胞,核移植实验的理论和实践意义,细胞,分化,后,遗传物质,并,没有发生不可逆改变,；,卵子,细胞质,中含有,激活,基因,表达,活性的控制因子。,某些细胞的核不能用于移植实验，说明这些细胞分化后基因组受到损伤，完全丧失了全能性,发育,过程中的,染色体丢失,现象,马蛔虫,染色体,片段的丢失,（,2n=2,）,小麦瘿蚊的染色体丢失（,40 to 8,）,哺乳动物成熟红细胞核的丢失,核移植实验的理论和实践意义,哺乳动物核移植实验,“Dolly”,（,1996,年,7,月,5,日,-2003,年,2,月,14,日,）的产生,植入病人体内,体外培养,诱导胚胎干细胞向不同方向分化,未受精的卵子,移除卵子 的细胞核,取自病人的 正常体细胞,体细胞核移植,胚胎,培养,囊胚,卵裂球,内细胞团,核移植（体细胞克隆）与,医疗性克隆,诱导式多能干细胞,(induced pluripotent stem cells,iPS cells),2006,年，日本京都大学山中伸弥（,Shinya Yamanaka),发现将四个基因送入已分化完全的小鼠皮肤成纤维细胞，即可以把成纤维细胞,重编程,，变回类似于胚胎干细胞的多能性干细胞，称之为“诱导产生的多功能干细胞”（,Induced pluripotent stem cells,，,IPS cells,）。,Dr.Shinya,Yamanaka,PhD,已分化的小鼠成纤维细胞,携带四因子（,Oct3/4,，,Sox2,，,Klf4,，,c-Myc,）编码序列的重组逆转录病毒转染细胞,产生诱导的多潜能干细胞,诱导式多能干细胞,(induced pluripotent stem cells,iPS cells),2007,年,山中伸弥研究团队再次成功地利用,3-4,个基因导入人类皮肤细胞,将其成功地转变成,iPS,细胞,!,同时，美国,James Thomson,研究团队利用,4,个基因将人类体细胞重编程为干细胞！,4,2007,年底，美国,George Daley,实验室从病人门诊时取得的皮肤细胞量身订作一个私人的干细胞库，将,iPS,细胞用于治疗人类退化性疾病已迈入真正的临床新纪元！,Dr.Kazutoshi Takahashi,PhD,Human iPSCs,In 2012 he and,John Gurdon,were awarded the,Nobel Prize for Physiology or Medicine,for the discovery that mature cells can be converted to stem cells,诱导式多能干细胞,(induced pluripotent stem cells,iPS cells),三胚层的分化,细胞分化的基本概念,细胞决定,概念,细胞在任何可识别的分化性状出现之前就已受到约束，只能向特定的方向分化，这时细胞内部已发生变化,确定了未来的发育命运,这就是,细胞决定,(cell determination),细胞分化的基本概念,细胞决定,概念,肢芽,翼芽,翅膀长出脚趾,鸡胚肢芽,/,翼芽移植试验：,移植前，肢芽（长出大腿）和翼芽（长出翅膀）两处细胞形态相同，均未分化，若将肢芽组织块移植至翼芽部位，则翼尖会长出脚趾。,蛙,/,蝾螈胚胎预定口部外胚层的移植试验：,将蛙原肠胚预定口部外胚层上皮移植并取代蝾螈原肠胚预定口部外胚层相应部位，结果蝾螈具有蝌蚪的吸盘；,若将蝾螈的预定口部外胚层上皮移至蛙胚，则蝌蚪长出了蝾螈的平衡杆,结论：蛙,/,蝾螈的预定口部外胚层上皮已决定其发育方向,细胞分化的基本概念,卵母细胞的不对称性,细胞决定,成因,卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂,早期胚胎发育中细胞之间或细胞群,(,层,),间的相互作用维持并强化了细胞决定,信号分子的梯度效应（细胞所处位置决定其分化方向）,卵裂时,基因组平均分配到子细胞内,而卵细胞质各区域的组分并不相同。,8,细胞期之后，,大量,胞质组分,在,卵,裂中不均等分配，,这些胞质成分的差异随着胚胎发育的进程将被逐步放大，并最终,导致细胞命运的,差异,。,细胞分化的基本概念,细胞决定,成因,三胚层的分化,各胚层细胞间的相互作用有助于维持各胚层的发育命运,卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂,早期胚胎发育中细胞之间或细胞群,(,层,),间的相互作用维持并强化了细胞决定,信号分子的梯度效应（细胞所处位置决定其分化方向）,细胞分化的基本概念,细胞决定,成因,相邻细胞间的对话实现同型细胞的不同发育取向,A,B,细胞分化的基本概念,细胞决定,成因,当信号分子从一个源头向外扩散时，往往形成一个信号的浓度梯度，使得距源头远近不同的细胞根据自己周围信号分子的浓度，表现出各种不同的发育取向。,卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂,早期胚胎发育中细胞之间或细胞群,(,层,),间的相互作用维持并强化了细胞决定,信号分子的梯度效应（细胞所处的位置决定其分化方向）,形态发生蛋白,Shh,在小鸡肢芽发育中的作用,前 端,后 端,翼芽的极化区（信号源头）,前 端,后 端,将翼芽的极化区组织移植到另一翼芽的前端,在正常生理条件下，已分化细胞具有稳定性（不可逆性）；但在特殊条件下，已分化细胞失去特有的结构和功能，回到未分化状态。,细胞分化的基本概念,细胞的去分化和转分化,细胞的去（脱）分化,细胞的转分化,去分化和转分化的本质和意义,植物细胞的去分化,动物细胞的癌化,细胞转分化示意图,细胞分化的基本概念,细胞的去分化和转分化,细胞的去（脱）分化,细胞的转分化,去分化和转分化的本质和意义,在特殊条件下，已分化细胞从一种分化状态转变成另一种分化状态。,成纤维细胞转分化为其他类型的细胞,水母细胞的转分化,The hepatocyte-to-beta cell transdifferentiation,Hepatocytes are obtained by liver biopsy from a donor or patient with diabetes,cultured and expanded,ex vivo,transduced with a,pdx-1,virus,transdifferentiated into functioning,insulin-producing beta cells,and then transplanted into a patient with diabetes.,可控转分化与基因治疗,PNAS,May 31,2005,vol.102no.22,7781-7782,细胞分化的基本概念,细胞的去分化和转分化,细胞的去（脱）分化,细胞的转分化,去分化和转分化的本质和意义,细胞全能性,(cell totipotency),是指单个细胞（已分化或未分化）在一定条件下可发育分化成一个完整个体的潜在能力。全能性细胞应该,具有正常完整的基因组,，在特定条件下可表达基因组中任何基因，发育分化形成该个体的任何种类的细胞。,A,决定,B,去分化,转分化,C,细胞分化的基本概念,细胞的去分化和转分化,细胞的去（脱）分化,细胞的转分化,去分化和转分化的本质和意义,细胞全能性,(cell totipotency),是指单个细胞（已分化或未分化）在一定条件下可发育分化成一个完整个体的潜在能力。全能性细胞应该,具有正常完整的基因组,，在特定条件下可表达基因组中任何基因，发育分化形成该个体的任何种类的细胞。,通过去,/,转分化实现细胞弹性分化,D,成纤维细胞的弹性分化,扮演“干细胞”的角色,细胞分化的基本概念,细胞分化的时,-,空性,多细胞生物个体发育过程中细胞的分化是在,时间和空间,这两个维度同时进行的：,同一个细胞，其分化过程往往跨越多个发育阶段，在每一阶段（时间点）会表现出某些分化的中间形态，并最终在特定发育时间形成终末分化形态。,由于所处空间位置的差异，同一细胞的后代可能有完全不同的分化命运，此为空间上的分化。,细胞分化,Vs,细胞分裂,细胞分化的基本概念,分裂使机体细胞数量增加，分化使细胞种类增加；,分化在分裂的基础上进行，没有分裂就没有分化；,分化发生于,G1,期,，若,G1,期很短，则分化减慢；,分裂旺盛的细胞，分化缓慢；终末分化的细胞，分裂缓慢甚至不再分裂。,细胞生长,DNA,复制,细胞周期开始,细胞分裂,细胞周期调节点,细胞分化,Vs,细胞分裂,细胞分化的基本概念,分裂使机体细胞数量增加，分化使细胞种类增加；,分化在分裂的基础上进行，没有分裂就没有分化；,分化发生于,G1,期,，若,G1,期很短，则分化减慢；,分裂旺盛的细胞，分化缓慢；终末分化的细胞，分裂缓慢甚至不再分裂。,细胞分裂,细胞分化,细胞变化,数量增多,细胞形态、结构、生理功能发生稳定性差异,发生时间,从受精卵开始直至成体，有的细胞（干细胞）终生保持分裂能力，有的细胞（终末分化细胞）发育到一定的时期就停止分裂。,从卵裂开始出现细胞分化，在胚胎期达到高峰，在成体中细胞分化仅见于干细胞,在个体发育中的意义,保持了亲代和子代之间遗传性状的稳定性；使个体生长,没有细胞分化，生物体就不能进行正常的发育。,细胞分化,Vs,细胞分裂,细胞分化的基本概念,时空性：分化细胞在特定的空间和时间出现,定向性：细胞决定,稳定性：细胞与细胞之间出现稳定的差异,可逆性：转分化和去分化，弹性分化,普遍性：分化和分裂相伴而行，是多细胞生物的两件头等大事,细胞分化的基本概念,细胞分化的特点,细胞分化,细胞分化的基本概念,细胞分化的分子基础,细胞分化的影响因素,细胞分化与肿瘤细胞,细胞分化与再生,细胞分化,的本质,基因的选择性（差异）表达,在个体发育的过程中，,细胞的基因并无丢失,，而是出现,选择性表达,，转录产生不同的,mRNA,，翻译出不同的蛋白质，细胞之间因此出现了差别（分化）。因此,基因的选择性表达（差异表达）是细胞分化的本质,。,细胞分化的分子基础,根据对细胞分化是否有贡献，基因可分为：,细胞分化的分子基础,基因组内某些基因的表达产物对所有的细胞都是必需的或必不可少的，这些基因在,所有细胞中,的表达几乎都是恒定的，称这些基因为,管家基因,(housekeeping gene),。,管家基因包括基本代谢过程所需要的酶基因、调节基因及各种细胞结构蛋白的基因。,管家基因,（,housekeeping gene,）,两个特点：,维持细胞生存必需,与细胞分化无关,管家基因,奢侈基因,细胞分化,的本质,基因的选择性（差异）表达,基因组内某些基因仅在特定细胞或特定条件下才表达，编码具有特殊功能的蛋白质产物，称这些基因为,奢侈基因,(luxury gene),。,奢侈基因,（,luxury gene,）,细胞分化的分子基础,细胞分化,的本质,基因的选择性（差异）表达,管家基因,奢侈基因,根据对细胞分化是否有贡献，基因可分为：,两个特点：,细胞生存不一定需要,与细胞分化有关,成红细胞,：血红蛋白和碳酸酐酶,表皮细胞,：角蛋白,浆细胞,：,球蛋白,肌纤维,：肌球蛋白和肌动蛋白,细胞分化,的标志：,新的特异性蛋白质（特定奢侈蛋白）的合成,细胞分化的分子基础,基因选择性表达的成因,1,胞质分配不均,卵裂时,卵细胞质各区域的组分分布不均。,大量,胞质组分,(mRNA,或蛋白质,),不均等分配，,这些成分称为细胞分化决定因子，能决定细胞的发育命运（细胞决定）,母源效应基因,bicoid,在果蝇中的分布及对果蝇个体发育的影响,细胞分化的分子基础,基因选择性表达的成因,2,位置效应,A,B,广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因,细胞分化的分子基础,旁分泌因子,胞外基质,细胞连接,基因选择性表达的成因,3,胞间对话,细胞分化的分子基础,基因选择性表达的分子机制,基因表达调控,基因表达调控的途径,细胞分化的分子基础,DNA,甲基化程度与转录活性呈,负相关,，随着个体发育的深入，甲基,DNA,的比例不断增加,管家基因呈低甲基化状态，持续转录；,特定分化细胞维持相关,奢侈基因的低,甲基化状态,，而无关的奢侈基因高度甲基化。,DNA,甲基化,基因选择性表达的分子机制,转录水平,DNA,甲基化是一种可遗传的基因调节模式,可以从一个细胞世代传到下一代细胞，所以也称“核记忆”,DNA,甲基化,DNA,甲基化可忠实地得到遗传,细胞分化的分子基础,M,M,M,M,M,M,M,M,基因选择性表达的分子机制,转录水平,细胞分化的分子基础,DNA,甲基化修饰模式（核记忆）可通过生殖细胞传给下一代，正常情况下，等位基因中只有一个基因表达，而另一个因甲基化被抑制。配子中因甲基化被抑制的基因称为,印迹基因,，印迹基因的失调导致等位基因的过表达或不表达。,基因选择性表达的分子机制,转录水平,细胞分化的分子基础,转录调控,是真核生物控制基因表达的重要调控方式，通过转录调控，控制着基因在不同组织中进行选择性表达，,是细胞分化的主要调控方式。,真核生物转录调控通过,转录因子,完成。,真核基因的转录调控,基因选择性表达的分子机制,转录水平,转录调节因子的分类（按功能特性）,通用（基本）转录因子,与管家基因的转录有关,特异转录因子,与奢侈基因的转录有关,是,RNA,聚合酶结合启动子所必需的一组蛋白因子，所有基因转录所必需，维持基础转录（本底转录），如转录因子,TFD,识别结合,TATA box,为个别基因转录所必需，决定该基因的时间、空间特异性高频率转录,编码区,转录起点,TATA,GC,CAAT,TF,RNA,聚合酶,II,TF,TF,增强子,沉默子,TF,TF,特异性转录因子（促进高水平转录）,通用转录因子,(,维持基础转录）,细胞分化的分子基础,基因选择性表达的分子机制,转录水平,细胞分化的分子基础,基因选择性表达的分子机制,转录水平,含保守性,同源盒,（,180bp,，种间高度相似）的基因,(,群,),，产物为转录因子，与,前后体轴,发育密切相关,;,突变或异位表达导致身体结构畸形；,果蝇同源盒基因称为,HOM,，分为两簇（,Antp,-C,，,Bx,-C,），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因称为,HOX,；,显著特点：,基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。,同源盒基因（,Homeotic genes,）,果蝇眼形成的关键调控基因,ey,细胞分化的分子基础,同源盒基因（,Homeotic genes,）,基因选择性表达的分子机制,转录水平,含保守性同源盒（,180bp,，种间高度相似）的基因,(,群,),，产物为转录因子，与前后体轴发育密切相关,;,突变或异位表达导致身体结构畸形；,果蝇同源盒基因称为,HOM,，分为两簇（,Antp,-C,，,Bx,-C,），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因称为,HOX,；,显著特点：,基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。,胚胎前部,胚胎后部,3,号染色体,头部触角复合体,双胸复合体,果蝇头部触角复合体的同源异型基因,(Antp-C),和双胸复合体,(BX-C),同源异型基因,细胞分化的分子基础,同源盒基因（,Homeotic genes,）,基因选择性表达的分子机制,转录水平,含保守性同源盒（,180bp,，种间高度相似）的基因,(,群,),，产物为转录因子，与前后体轴发育密切相关,;,突变或异位表达导致身体结构畸形；,果蝇同源盒基因称为,HOM,，分为两簇（,Antp,-C,，,Bx,-C,），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因称为,HOX,；,显著特点：,基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。,HoxD,基因缺陷导致肢体相应部位的缺失,肩胛骨,肱骨,桡尺骨,掌骨,指骨,HoxD,基因与小鼠前肢发育异常（,A,，野生型小鼠的前肢；,B,，,HoxD-11,突变小鼠前肢）,人类并指与,HoxD-13,的突变有关,HoxD,基因的表达与前肢发育的关联,细胞分化的分子基础,基因选择性表达的分子机制,转录后水平,m,RNA,的可变剪接,细胞分化,细胞分化的基本概念,细胞分化的分子基础,细胞分化的影响因素,细胞分化与肿瘤细胞,细胞分化与再生,细胞分化的调节因素,母体是下一代发育模式的总设计师,卵细胞通过胞质的不对称分裂为个体设计了发育蓝图，卵子的细胞质决定了早期胚胎发育的四维特征，即形态变化和时序的特征。但这种决定非常微弱，个体的发育还受到后续诸多因素的影响,蛙受精卵的预定发育模式,旁分泌因子,胞外基质,细胞连接,A,B,广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因,细胞分化的调节因素,1.,细胞间相互作用在细胞分化中的作用,早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异,细胞分化的调节因素,三胚层的分化,初级诱导,次级诱导,早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异,三胚层出现后细胞间的对话演变为细胞群体（胚层）间的对话。这种相互作用称为,胚胎诱导,；,胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的,;,器官发育和形态发生大多是胚胎上皮（内,/,外胚层来源）与间充质（中胚层来源）间相互作用的结果,1.,细胞间相互作用在细胞分化中的作用,细胞分化的调节因素,1.,细胞间相互作用在细胞分化中的作用,细胞分化的调节因素,1.,细胞间相互作用在细胞分化中的作用,早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异,三胚层出现后细胞间的对话演变为细胞群体（胚层）间的对话。这种相互作用称为,胚胎诱导,；,胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的,;,器官发育和形态发生大多是胚胎上皮（内,/,外胚层来源）与间充质（中胚层来源）间相互作用的结果,间充值来源的,FGF10,和上皮细胞来源的,Shh,共同诱导肺支气管的生长和分支,细胞分化的调节因素,1.,细胞间相互作用在细胞分化中的作用,三胚层的分化,当三胚层出现后，各胚层细胞群体间的诱导是进一步形成器官的基础,早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异,三胚层出现后细胞间的对话演变为细胞群体（胚层）间的对话。这种相互作用称为,胚胎诱导,；,胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的,;,器官发育和形态发生大多是胚胎,上皮（内,/,外胚层来源）,与,间充质（中胚层来源）,间相互作用的结果,三胚层的分化,鸟类,上皮,与,间充质,间的相互作用,当三胚层出现后，各胚层细胞群体间的诱导是进一步形成器官的基础,1.,细胞间相互作用在细胞分化中的作用,细胞分化的调节因素,细胞分化的调节因素,2.,位置信息影响细胞分化,旁分泌因子的浓度梯度提供,位置信息,指导细胞分化,Shh,基因在芽肢的表达模式,前,后,Bicoid,mRNA,和蛋白质的分布,在未受精卵中，,bicoid,mRNA,定位在胞质前端；其受精后翻译出的蛋白质由前向后逐渐减弱，在中部消失。,BICOID,蛋白可连接于其他基因的启动子上，并控制相应的转录活动。如果,bicoid,两个等位基因缺失，则果蝇幼虫无头；而注射野生型,bicoid mRNA,到正常卵的极后部，可出现头尾两端有头的双头果蝇,。,水螅的移植实验,移植片的位置比宿主的高,移植片的位置与宿主的相同,移植片的位置比宿主周围组织稍偏低,从供体上取来的组织片移植到宿主动物体轴的不同部位，如果移植片的位置比它新的部位周围的位置要高,(,a)，,它可形成头；如果较低，它可形成足,(,c)；,如果移植片的位置与宿主周围组织相当,(,b)，,它们并入宿主组织。,细胞可感知所处空间的位置信息,细胞分化的调节因素,3.,激素对细胞分化的调节,激素是远距离细胞间相互作用的调节因子,激素的分类：,甾类激素,多肽类激素,细胞分化的调节因素,激素是远距离细胞间相互作用的调节因子,激素的分类：,甾类激素,多肽类激素,甾类激素的信号通路,3.,激素对细胞分化的调节,细胞分化的调节因素,激素是远距离细胞间相互作用的调节因子,激素的分类：,甾类激素,多肽类激素,肽类激素的信号通路,3.,激素对细胞分化的调节,细胞分化的调节因素,4.,环境因素对细胞分化的影响,外界的理、化、生等各因素对个体发育分化的影响,B,淋巴细胞的分化,环境因素调控细胞分化和发育已成为生物医学研究的热点,细胞分化,细胞分化的基本概念,细胞分化的分子基础,细胞分化的影响因素,细胞分化与肿瘤细胞,细胞分化与再生,肿瘤发生是细胞分化异常（去分化或分化受阻）的结果，其分子基础是基因突变或表达异常；,肿瘤常常起源于一些分化异常的,干细胞,，主要表现出,增殖过度、分化不全的特征。,肿瘤细胞所处的分化状态决定了肿瘤的恶性程度，肿瘤分化程度与恶性程度为反相关。,细胞分化与肿瘤细胞,分化异常与肿瘤,干细胞正常增殖分化,干细胞无法形成增殖能力受限的姊妹细胞，而自身不断增殖形成肿瘤,干细胞的姊妹细胞无法正常分化，反而异常增殖形成肿瘤,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的分化特征,丧失接触抑制,细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高,失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的分化特征,丧失接触抑制,细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高,失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”,肿瘤细胞在生长过程中丧失接触抑制,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的分化特征,丧失接触抑制,细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高,失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”,肿瘤细胞骨架遭破坏，使细胞表面平滑化,肿瘤细胞具备很强的迁移能力,癌细胞的转移与侵袭,贴附于肝脏血管壁,形成微小转移瘤,形成成熟转移瘤,肿瘤转移,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的分化特征,丧失接触抑制,细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高,失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的发生,一般认为，细胞癌变是外界的理化生等因素使细胞发生分化异常（,去分化,）的结果,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的发生,原癌基因,存在于正常细胞中，参与细胞的生长与分化；,癌基因,是细胞加速器，它们编码的蛋白使细胞生长不受控制，并促进细胞癌变。等位基因中只要一个拷贝变为癌基因，细胞变发生癌化。,大多数,癌基因,都是由原癌基因突变而来。,癌的发生涉及三类基因,原癌基因,、,癌基因,及,抑癌基因,。,原癌基因转变为癌基因,慢性粒细胞白血病（,CML）,9q34,与,22q11,发生易位，形成,Ph,染色体（费城染色体）,95%,的,CML,患者含有,Ph,染色体,Ph,染色体是由,22,号染色体长臂与,9,号染色体长臂之间的部分区段易位后，所形成的比正常,22,号染色体更小的染色体。,易位使原癌基因,abl,和,bcr,发生融合，并被激活，使细胞发生癌变。,CML,核型（示,9,、,22,号染色体）,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的发生,在正常的二倍体细胞中，每一种,抑癌基因,都有两个拷贝，只有当两个拷贝都丢失或失活才会使细胞失去增殖的控制，,等位基因中，只要有一个拷贝是正常的，就能够正常调节细胞的周期。,癌的发生涉及三类基因,原癌基因,、,癌基因,及,抑癌基因,。,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的发生,Rb,基因是最早发现的肿瘤抑制基因，最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤,(retinoblastoma),，因此称为,Rb,基因。当,Rb,基因一旦丧失功能或先天性缺乏，视网膜母细胞则出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤。,Rb,基因失活还见于多种肿瘤，具有一定的广泛性。如骨肉瘤，小细胞肺癌，乳腺癌等,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的发生,-,抑癌基因,Rb,蛋白,E-2F,E-2F,DNA,mRNA,DNA,P,Rb,蛋白,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的发生,-,抑癌基因,P53,蛋白,基因卫士,P53,基因时刻监控着基因的完整性，一旦细胞,DNA,遭到损害，,P53,蛋白与相应基因的,DNA,部位结合，起特殊转录因子作用，活化,P21,基因转录，使细胞停滞于,G1,期；抑制解链酶活性；并与复制因子,A,相互作用参与,DNA,的复制与修复；如果修复失败，,P53,蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。,p53,基因对细胞凋亡的调节,细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞的发生,-,抑癌基因,P53,基因时刻监控着基因的完整性，一旦细胞,DNA,遭到损害，,P53,蛋白与相应基因的,DNA,部位结合，起特殊转录因子作用，活化,P21,基因转录，使细胞停滞于,G1,期；抑制解链酶活性；并与复制因子,A,相互作用参与,DNA,的复制与修复；如果修复失败，,P53,蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。,分化诱导策略,：利用分化诱导剂使肿瘤细胞增殖减慢，分化加强，实现终末分化。,维甲酸及其衍生物，常用于治疗白血病,二甲基亚砜、环六亚甲基双乙酰胺,砒霜,细胞分化与肿瘤细胞,细胞分化与肿瘤治疗策略,细胞分化的基本概念,细胞分化的分子基础,细胞分化的调节因素,细胞分化与肿瘤细胞,细胞分化与再生,细胞分化,细胞分化与肿瘤细胞,细胞分化与再生,涡虫的再生,再生现象：缺损组织或器官的复原,高等动物的再生能力低于低等动物，哺乳动物的再生能力很低，仅限于肝脏等少数器官。,再生的本质：成体组织的脱分化与再分化,细胞分化与肿瘤细胞,细胞分化与再生,再生现象：缺损组织或器官的复原,高等动物的再生能力低于低等动物，哺乳动物的再生能力很低，仅限于肝脏等少数器官。,再生的本质：成体组织的脱分化与再分化,发育生物学中常用的模式生物,