甲状腺疾病治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,甲状腺疾病治疗的现代观点,甲亢治疗方法的选择,抗甲状腺药物治疗,131,I,治疗,甲状腺切除术,Wartofsky L,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.,Comparison of ATA,ETA,and JTA(JPN)preferences for three therapeutic options,*p 0.0001.,选择不同治疗方法的患者生存质量,对,GD,治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同,Abraham-Nordling M,et al.2005.Thyroid.15:1279-1286.,选择不同治疗方法的患者生存质量,Abraham-Nordling M,et al.2005.Thyroid.15:1279-1286.,对,GD,治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同,GD,治疗方案的选择,治疗方法,适应证,禁忌证,症状缓解可能性大的患者（尤其是轻症的,轻度甲状腺肿大的,TRAb,阴性或低滴度,的女患）,伴有增加手术风险疾病的老年患者,预期寿命较短的患者,颈部曾接受过手术或经受过外照射的患者,患有中到重度活动性,Graves,眼病的患者,对,ATD,过敏或长期应用,ATD,治疗产生严重副反应的患者,具有压迫症状或重度甲状腺肿大,(80 g),相对较低的放射性碘摄取率,证实或怀疑甲状腺癌的患者,无功能的或低功能的大结节,合并甲状旁腺功能亢进需要手术,在,4-6,月内计划妊娠的女性,患有中到重度活动性,Graves,眼病的患者,伴有严重的心肺疾病,癌症晚期，或其他消耗性疾病,妊娠是手术治疗的相对禁忌症，最佳时,期应在妊娠第二期的后半程（,4.5%-,5.5%,的早产风险）,期待妊娠的女性（接受放射性碘治疗达,4-6,个月以上者）,老年患者,伴有增加手术风险疾病的患者,曾经接受过手术或颈部受过外照射的患者,ATD,治疗禁忌的患者,妊娠，哺乳,存在或怀疑存在甲状腺癌,缺乏对放射性治疗安全指南的依从性者,在,4-6,个月内计划妊娠的女性,GD,患者,131,I,治疗的目标及内科处理,Wartofsky L,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.,研究结果,治愈,:,至少在,131,I,治疗,12,个月后，无,ATD,使用的情况下，实验室和临床证据表明有稳定正常的甲状腺功能或甲减。,P=NS,P0.05,P0.05,Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004,，,14,（,7,）,525-530.,研究结论,研究结果表明，即使在治疗前,15,天停用,PTU,，仍然会降低治疗的成功率,建议考虑使用,131,I,治疗甲亢时，避免使用,PTU,Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004,，,14,（,7,）,525-530.,GD,患者,131,I,治疗的内科处理,适应人群,随甲亢的加重发生并发症风险提高的,GD,患者,症状十分明显患者,老年患者,FT4,水平为正常上限,2-3,倍的患者,在,131,I,治疗之前和之后应用甲硫咪唑、,肾上腺素能受体阻断剂,甲硫咪唑应在进行,131,I,治疗前,3-5,天停用；,131,I,治疗,3-7,天后重新开始并随甲状腺功能恢复逐渐减量，疗程在,4-6,周以上,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD,作用机制,TPO,TPO,干扰,TPO,介导的甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化过程，影响酪氨酸碘化及偶联，抑制甲状腺激素合成，不能“根治”,GD,。当给予足够剂量时，控制甲亢非常有效,抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状腺自身抗体水平下降，提高长期缓解率,MMI,和,PTU,的比较,MMI,PTU,24,小时后,TPO,抑制率,%,72.50,28.60,作用强度,强、快（,1mg),弱、慢（,2030mg),血浆半衰期,长,(4-6h),短,(1h),抑制外周,T,4,转为,T,3,无,有（,600mg/,天）,甲功正常所需时间（周）,6.7 4.6w,16.08 13.7w,血浆蛋白结合率,较低,较高,通过胎盘及进入乳汁,少许,更少,轻微副作用,5%,5%,粒细胞缺乏,0.3-0.5%,剂量依赖,极少,其他严重副作用,胆汁淤积性黄疸,肝细胞损害,ANCA,血管炎,ATD,的选择,Wartofsky L,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.,甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶治疗,Graves,病的比较,Nakamura et al.JCEM,2007 92(6):2175-2162,ATD,的选择：,MMI vs PTU,MMI 30mg/d,PTU 300mg/d,MMI 15mg/d,治疗,GD,有效性,安全性,入组,/,排除标准,入组标准：,未经治疗的,GD,甲亢患者,排除标准：,年龄,0.05,P=0.023,P=0.001,P=0.003,FT4,正常值：,21.9pmol/L,Nakamura et al.JCEM,2007 92(6):2175-2162,FT3,疗效评价,FT3,正常患者数,0,100,80,60,40,20,（）,4W,12W,8W,MMI 30mg/d,PTU 300mg/d,MMI 15mg/d,48.8,38.7,34.8,75.6,57.4,64.5,90,79.6,62.9,P=0.058,P=0.021,P0.05,P0.001,P0.001,FT3,正常值：,7.68pmol/L,Nakamura et al.JCEM,2007 92(6):2175-2162,疗效（治疗前,FT40.05,P=0.042,P=0.006,P0.05,FT4,正常值：,21.9pmol/L,58.5,50,44.4,87.7,85.7,82.8,P=0.025,Nakamura et al.JCEM,2007 92(6):2175-2162,MMI 30mg/d,PTU 300mg/d,MMI 15mg/d,FT3,正常患者数,0,100,80,60,40,20,（）,4W,12W,8W,98.3,85.7,76.2,P=0.013,P0.05,59.6,52.2,42.3,85.2,71.4,75.0,P=0.003,FT3,正常值：,7.68pmol/L,P=0.049,疗效（治疗前,FT47ng/dl,组）,FT4,正常患者数,0,100,80,60,40,20,（）,4W,12W,8W,38.5,13,14.3,65.3,33.4,25.8,86.9,63.6,57,P=0.047,P=0.024,P=0.042,P=0.004,FT4,正常值：,21.9pmol/L,P=0.009,Nakamura et al.JCEM,2007 92(6):2175-2162,FT3,正常患者数,0,100,80,60,40,20,（）,4W,12W,8W,21.7,9.5,47.6,26.3,33.3,66.7,57.1,35,P=0.066,P=0.204,P=0.043,P=0.329,P=0.354,FT3,正常值：,7.68pmol/L,MMI 30mg/d,PTU 300mg/d,MMI 15mg/d,研究结果安全性,肝损伤：,ALT,和,AST,升高大于正常值的,2,倍,Nakamura et al.JCEM,2007 92(6):2175-2162,皮疹,总体,肝损伤,白细胞减少,白细胞减少：少于,1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,研究结论,推荐,MMI15mg/d,作为轻,/,中度,GD,首选,推荐,MMI30mg/d,作为中重度,GD,治疗的选择，约,3,个月内可以使甲功恢复正常,不推荐,PTU,作为治疗,GD,的首选,Nakamura et al.JCEM,2007 92(6):2175-2162,美国药物引起的急性肝功能衰竭而进行的肝移植的调查,Liver Transplantation 2004,10(8):1018-1023,病人收集时间：,1990.01.01,2002.10.31,51741,肝移植受体：,51294,例为非药物所致急性肝坏死,492,例为药物所致急性肝坏死,135,例来自非,UNOS,357,例来自,UNOS,87,例被排除：,18,例有器官移植史；,69,例药物未确定,270,例明确药物服用史者纳入本研究,平均年龄,:33,岁,女性：,76%,高加索白人：,76%,Liver Transplantation 2004,10(8):1018-1023,研究概况,资料来源：,United Network of Organ Sharing(UNOS).,器官资源共享网络,Acetaminophen,（对乙酰氨基酚）：,124,（,46%,）,INH,（异烟肼）：,24,（,17.5%,）,PTU,：,13,（,9.4%,）（,4 childrenage 18,）,Phenytoin,（苯妥英）：,10,（,7.5%,）,Valproate,（,2-,丙基戊酸钠）：,10,（,7.5%,）,Amamita mushrooms,：,9,（,6.6%,）,Others,：,80,（,29.6,）,Liver Transplantation 2004,10(8):1018-1023,引起急性肝坏死的药物,PTU,组,1,年生存率,84%,Liver Transplantation 2004,10(8):1018-1023,药物所致肝移植的生存率,FDA,报告：,ATD,的副作用,PTU 1947,年在美国上市，,PTU,引起的肝损伤增加,1969,2008.10“FDA Adverse Events Reporting System”,共收到,32,例,PTU,相关的严重肝损害,报告,22,例成人；,12,例死亡，,5,例肝移植，,妊娠妇女,2,例；,1,例肝移植，,1,例死亡,10,例儿童；,1,例死亡，,6,例肝移植,治疗的任何时间均可发生（,6450,天，平均,120,天）,每天平均剂量,300 mg,（成人和儿童）,病因：过敏或自身免疫,新的抗甲状腺药物推荐,ATD,的选择,MMI,：,GD,的患者使用,ATD,均可应用,PTU,：妊娠早期,甲状腺危象,对,MMI,不敏感同时又拒绝,131,I,治疗或手术,建议考虑使用,131,I,治疗甲亢时，避免使用,PTU,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,在开始应用,ATD,治疗,GD,之前，建议所有患者进行基础的全血细胞计数和白细胞分数测定,在开始应用,ATD,治疗,GD,之前，建议测定包括胆红素及转氨酶在内的肝脏功能,在应用,ATD,之前以及每次随访中，医生应告知患者当出现皮疹，黄疸，血便或尿色加深，关节疼痛，腹痛，恶心，发热或咽炎等症状时应立即停药并到医院就诊,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD,的应用,对于所有应用,ATD,治疗的患者，在发热以及患咽炎时应进行,WBC,总数和分数测定,对服用,PTU,后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝功,中性粒细胞绝对计数低于,500/mm,3,或,肝脏转氨酶升高超过正常值上限,5,倍以上,是应用,ATD,治疗的禁忌证,ATD,的应用,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,甲亢本身即可导致轻度肝功异常。,1/3,患者使用,PTU,可诱发血清转氨酶的一过性升高；,4%,服用,PTU,的患者存在血清转氨酶的明显升高，可达正常上限的,3,倍以上,服用,ATD,的患者应常规监测肝功，尤其在治疗开始后的前,6,个月,对于甲状腺毒症正在改善的患者，碱性磷酸酶升高而其他肝功指标正常不能提示肝毒性的恶化,若转氨酶水平达正常高限的,2-3,倍（升高不论是在治疗起始、偶然发现、有临床症状时测得），应,1,周内复查如未改善则应停止,PTU,治疗。停药后，应每周复查肝功直至肝功恢复正常,ATD,的应用,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,监测周期为,4-8,周，直至应用最小,ATD,剂量能达到甲状腺功能的正常水平,甲功正常，可每,2-3,个月检测一次,在,ATD,治疗后数月血清,TSH,仍可保持在受抑制的状态，在治疗早期,TSH,不是监测的最佳指标,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD,的监测,若选用,MMI,为首选药时，疗程约,12-18,个月，血清,TSH,、,FT4,及,T3,水平正常达,1,年以上可以停止,ATD,治疗,停,ATD,前需测定,TRAb,，,TRAb,水平正常提示疾病恢复的可能性大,应用,MMI,足疗程后仍为甲亢，应考虑,131,I,治疗或甲状腺切除术。对于尚未恢复且倾向,ATD,治疗的患者可继续应用小剂量,MMI,治疗,12-18,个月以上,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD,的疗程,影响,ATD,疗程的因素,延长总疗程的因素,系统,ATD,治疗后停药复发,治疗过程中,ATD,减量反复,甲状腺,II,度以上肿大,80 g,TRAb,持续高水平,儿童和青少年,男性、吸烟者,彩超显示甲状腺血流增加,不遵守医嘱,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,易于缓解的因素,轻症,甲状腺肿不明显,TRAb,阴性,亚临床甲亢的治疗,因素,TSH(mU/L),持续性,0.1,0.1,下限,Age 65,是,考虑治疗,Age 65,，伴并发症,心脏病,是,考虑治疗,甲亢症状,是,考虑治疗,骨质疏松,是,否,绝经,是,否,Age 65,无伴发病,考虑治疗,否,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,妊娠期,GD,治疗建议,治疗时机,特殊环境,建议,妊娠期诊断,GD,妊娠早期被诊断,开始使用,PTU,治疗,检测,TRAb,水平，若升高，妊娠,22-26,周时再测,若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段,妊娠早期后被诊断,使用,MMI,治疗,检测,TRAb,水平，若升高，妊娠,22-26,周时再测,若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段,妊娠前诊断,GD,，并接受治疗,正在服用,MMI,尽快确定是否妊娠，并改用,PTU,治疗,在妊娠,22-26,周时检测,TRAb,，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠,22-26,周时再检测一次,曾使用,ATD,治疗，现甲功正常并停药,没必要测定,TRAb,曾用,131,I,或手术治疗,在妊娠,22-26,周时检测,TRAb,，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠,22-26,周时再检测一次,妊娠期甲亢治疗的监测,每月监测一次甲功，,及时,调整,ATD,的剂量,妊娠期,G,D,患者应使用最低剂量的,ATD,将,T,T3和,T,T4保持在稍高于正常值的水平,FT4保持或者稍高于非妊娠期参考值的上限,并使TSH受到抑制,血清,TSH,不作为指导治疗的唯一指标,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,儿童及青少年,GD,治疗,只有,MMI,可用于儿童。最初选择,MMI,，如果治疗一个疗程后仍未达到缓解，只要药物的不良反应未出现、甲亢状况可以被控制，仍可以继续使用,MMI,治疗,MMI,治疗可持续到儿童达到足以进行,131,I,和手术治疗的年龄,MMI,用量：婴儿：,1.25 mg/,天；,1-5,岁：,2.5-5.0 mg/,天；,5-10,岁：,5-10 mg/,天,;10-18,岁：,10-20 mg/,天,131,I,治疗：年龄小于,5,岁避免使用,5-10,岁：可以应用，经计算,131,I,的剂量应该,10,岁：如果甲状腺组织的剂量,150 Ci/g,，可以应用,当明确需要改变治疗治疗方案但选择,131,I,年龄又太小时，应选择手术治疗,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,治疗药物的选择,治疗剂量,监测指标,治疗目标,甲减的治疗问题,甲减替代治疗药物,左甲状腺素钠,干甲状腺片,成份,T,4,T,3,、,T,4,含量,稳定，,50,g,/,片,不稳定，,40mg/,片,血浆半衰期,长,(7,天,),T,4,(7,天,),；,T,3,(,1,天,),对心脏的作用,间接,直接,妊娠期甲减,首选,第二线,副作用,T,3,型甲亢,亚临床甲亢,剂 量,取决于患者的年龄、体重和病因,成年患者,L-T4,替代剂量,1.6-1.8g/kg/,天,儿童需要较高的剂量，大约,2.0g/kg/,天,老年患者则需要较低的剂量，大约,1.0g/kg/,天,甲状腺癌术后的患者需要大剂量抑制,2.2g/kg/,天,妊娠时的替代剂量需要增加,30-50%,或,2.4g/kg/,天,Jacqueline,Jonklaas.,Endocr Pract.2010;16:71-79,性别和激素状态对,L-T4,剂量的影响,未停经女性 停经女性 男性 未停经女性 停经女性 男性,前瞻性研究：,50,例年龄,18-65,岁做甲状腺全切术患者，术后,6-8,周、,12-16,周、,6,月、,12,月随访，,LT4,起始剂量按,Kg,计算（良性结节,1.7,g/Kg.d,；甲状腺癌：,2.2,g/Kg.d,不同病因甲减影响,L-T4,增加的剂量,Loh et al thyroid 2009,13:269,(A),妊娠期所有病人；,(B),原发性甲减,；,(C)GD,或甲状腺肿治疗后甲减；,(D),甲癌治疗后甲减,每天服药一次，空腹服药,与其他药物服用间隔,4,小时,起始剂量和达到完全替代剂量所需时间,根据年龄、体重和心脏状态确定,一般人群：起始剂量,25-50,g/d,，每,3-7,天增加增加,25,g,老年、有心脏病者：小剂量起始,1.25-25,g/d,，每,1-2,周增加,25,g,，至治疗目标,妊娠妇女：尽快增至治疗剂量,服用方法,监测指标及频率,剂量调整期，每间隔,4-6,周测定激素指标,治疗达标后，需要每,6-12,个月复查一次,妊娠期甲减每,4,周复查一次,临床症状和体征消失，,TT,4,或,FT,4,值维持在正常范围。一般人群,0.5TSH2.0,mIU/L;,老年人：正常高限；,甲状腺癌术后：高危：,0.1 mIU/L;,低危：,0.5 mIU/L,继发于下丘脑和垂体的甲减，治疗目标为血清,TT,4,或,FT,4,达到正常范围，不能把,TSH,正常作为目标,妊娠早期,TSH2.5 mIU/L,，妊娠中晚期,TSH 10,4.510,拟妊娠或妊娠期,是,是,TPOAb,阳性,是,是,TPOAb,阴性,是,高胆固醇血症,是,考虑治疗,甲状腺肿大,是,考虑治疗,甲减症状,是,考虑治疗,儿童,是,随访,L-T4,是否伍用,T3,治疗,抑郁改善,生活质量改善,Simona Grozinsky-Glasberg,et al.JCEM,2006,91:25922599,纳入,13,个随机临床实验的,Meta,分析,L-T4,是否伍用,T3,治疗,疲乏无力,副作用,结论：,L-T4,单药治疗仍然是临床甲减治疗的选择,总 结,ATD,仍然是,GD,治疗的首选方案,MMI,的治疗效果及副作用的发生均优于,PTU,甲亢的特殊情况如亚临床甲亢、妊娠期甲亢和儿童甲亢有特殊的处理方案,甲减的替代首选,L-T4,单药治疗方案，剂量的调整和治疗目标要根据甲减的病因、年龄、性别和是否妊娠等状态决定,THANKS,