呼吸疾病治疗领域的新进展.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,哮喘和COPD2009年研究最新进展,哮喘生物学及临床研究最新进展,哮喘遗传学,细胞与分子机制,病毒学,气道重塑,哮喘监测,哮喘分型,哮喘生物学研究最新进展,哮喘相关的基因变异,研究人员一直致力于寻找和哮喘相关的基因变异。,最近的研究热点是哮喘和调节上皮细胞的蛋白基因变异之间的联系。,中间丝相关蛋白R501X、2282del4基因变异与遗传过敏性皮炎患者哮喘的相关性,中间丝蛋白基因的变异增加了遗传过敏性皮炎病人的哮喘发病危险,van den Oord RA,et al.,BMJ.,2009;339:b2433,Th1/Th2,机制,树突状细胞,SH2-B,哮喘的细胞与分子机制,Woodruff通过基因表达分析显示至少存在两种哮喘,亚型，分为高Th2和低Th2两种。,PC,20,-FEV1作为气道反应性的指标,PC,20,-FEV1：FEV1较基础值降低20%时对应的乙酰甲基胆碱激发液浓度,高Th2型哮喘患者比低Th2型气道反应性更高,Woodruff PG,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2009;180:38895,在儿童哮喘急性发作期IL-13升高，恢复期IFN-增强,研究发现，在儿童的哮喘急性发作期CD4+T淋巴细胞产生的IL-13升高，然而在恢复期IFN-增强。,Calderon C,et al.,Respirology,2009;14:2649,树突状细胞在哮喘分子机制中的,关键作用,树突状细胞：肺内主要的抗原递呈细胞。,树突状细胞在哮喘的起始和维持中,发挥关键作用,。,在儿童早期，树状突细胞发挥了重要的免疫调节作用,研究证明，婴儿时期缺乏血浆树突状细胞，到了5岁更易得呼吸系统感染和哮喘。,Upham JW,et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,2009;124:70713;e702,在豚鼠的哮喘模型中发现，SH2-B通过NGFTrkA途径与哮喘的发病有关,Western blotting 检测豚鼠肺泡巨噬细胞SH2-B,与,TrkA蛋白表达,SH2-B与哮喘分子机制有关,*,P,0.01,哮喘组 vs正常对照组;,#,P,0.01,哮喘组vs抗 NGF组;,*,P,0.01,哮喘组vs 抗TrkA 组.,NGF：神经生长因子,*,P,0.01,哮喘组 vs vs正常对照组;,#,P,0.01,哮喘组vs抗 NGF组.,哮喘组,正常对照组,抗NGF 组,抗TrkA 组,Li L,et al.,Respirology,2009;14:608.,哮喘生物学研究最新进展,哮喘遗传学,细胞与分子机制,病毒学,气道重塑,哮喘监测,哮喘分型,不同鼻病毒株感染48小时后IL-6和IP-10(干扰素诱导的蛋白-10的释放,*显著低于 lab RV-1B and clin RV 病毒株,P,0.02.,显著低于 RV strains,P,0.05.,RV:鼻病毒；,clin-RV：临床RV病毒株;EV,肠道病毒;,lab-RV：实验室RV病毒株;SFM,无血清培养基；UV,UV激活的 RV.,不同的鼻病毒株引起的感染宿主的免疫反应程度不同,IL-6,IP-10,Wark PA,et al.,Respirology,2009;14:1806,研究发现：,在儿童哮喘急性发作过程中激活的抗病毒免疫途径可增强了高亲和力的IgE受体的表达,说明在一些哮喘病人中，病毒感染可以增强机体对变应原的反应性,病毒可以增强机体对变应原的反应性,Subrata LS,et al.,J.Immunol.,2009;183:2793800,哮喘生物学研究最新进展,哮喘遗传学,细胞与分子机制,病毒学,气道重塑,哮喘监测,哮喘分型,哮喘患者的气道重塑表现出对现有哮喘疗法的抵抗，因此一直是研究者很感兴趣的领域。,气道平滑肌的异常增生和肥大是气道阻塞和哮喘的气道重塑的主要原因。,气道重塑,TGF可诱导气道重塑,Kuroishi等发现TGF-1可以诱导平滑肌肌动蛋白和弹性蛋白的表达和上皮细胞标志物的丢失，使基底上皮细胞对上皮-间质细胞转换更加敏感。,Shin等通过对气道平滑肌细胞的体外研究发现，TGF虽对平滑肌的增殖并没有明显的影响，但可通过PI3K途径刺激VEGF的释放引起气道重塑。,Kuroishi S,et al.,Respirology,2009;14:82837,Shin JH,et al.,Respirology,2009;14:34753,哮喘生物学研究最新进展,哮喘遗传学,细胞与分子机制,病毒学,气道重塑,哮喘监测,哮喘分型,一项研究发现，吸烟的哮喘患者的呼出气冷凝液的PH值小于哮喘非吸烟者，这可能与吸烟者体内的氧化应激水平有关。,AS:,吸烟的哮喘患者,呼出气冷凝液的PH值,ANS：,非吸烟的哮喘患者呼出气冷凝液的PH值,HNS:健康非吸烟者呼出气冷凝液的PH,值,呼出气冷凝液的PH值可能用于监测哮喘,Kane B,et al.,Respirology,2009;14:41923,新的影像学技术用于哮喘监测,磁共振血管造影术已经被用来评估细支气管炎的肺灌注,超极化氦MRI评估哮喘通气特异性,哮喘生物学研究最新进展,哮喘遗传学,细胞与分子机制,病毒学,气道重塑,哮喘监测,哮喘分型,通过炎症细胞和介质确定哮喘分型,研究发现：存在慢性持续性气道阻塞的哮喘患者的支气管活检中发现IL-12,IL-13和IFN-的表达，而在间歇阻塞的哮喘病人中则发现不同的细胞因子的表达。,NaDIF等通过对外周血不同粒细胞的分析来确定哮喘粒细胞炎症模式。但是这个方法需要相当大规模的流行病学研究来实现。,Nadif R,et al.,Thorax,2009;64:37480,Kaminska M,et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,2009;124:4551;e4144,哮喘临床研究的最新进展,流行病学,诊断,哮喘的治疗,急性发作,新的流行病学：肺功能随年龄变化的曲线,一项,Framingham Offspring Cohort 研究（2009）,随年龄变化的平均FEV1值（95%CI）男性（黑色线）和女性（灰色线）健康非吸烟者,（,A,）,FEV1,绝对值,（,B,）,FEV1,占,25,岁时百分比,Kohansal R,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2009;,180,:310,通过声谱描记法发现，高频吸气音与哮喘儿童的气道受限呈负相关,HFI与%FEF50呈负相关(,r,=-0.45,P,0.001),%FEF50：50%FVC时的用力呼气流量,HFI:高频吸气音,HFI与FEV1/FVC(%)呈负相关,(,r,=-0.32,P,0.001),高频吸气音可探测气道受限,Habukawa C,et al.,Respirology,2009;14:399403,PVFMD与哮喘的鉴别诊断,上气道的机能异常（也叫做奇异的声带运动异常（PVFMD）,经常被误诊为重症哮喘,研究显示，在20%的哮喘患者中可发现显著的PVFMD,因为它也具有哮鸣，劳累后的气促和咳嗽等症状,但是标准哮喘治疗是无效的,使用喉镜检查可以鉴别PVFMD,Yelken K,et al.,Respirology,2009;14:72933,IL-5单抗治疗显著减少哮喘急性发作,一项随机、双盲、安慰剂对照，平行的研究，IL-5单抗组（n=29),安慰剂组(n=32),观察50周。,嗜酸性粒细胞增多症状的哮喘患者（占重症哮喘的5%）除了接受最大剂量的激素治疗，经IL-5单抗治疗后，急性发作显著降低。,Haldar P,et al.,N.Engl.J.Med.,2009;360:97384,抗真菌治疗对ABPA和SAFS患者有益,6个月抗真菌治疗后的各项指标,RAST：烟曲霉菌特异的血清IgE水平,ABPA：变应性支气管肺曲菌病,SAFS：对真菌敏感的严重哮喘平,总IgE水平,烟曲霉菌特异的血清IgE水平,嗜酸性粒细胞,Pasqualotto AC,et al.,Respirology,2009;14:11217,PEF的降低水平用从基线PEF值降低的百分比来表示（虚线:用药组；实线：安慰剂组）。PEF:峰值呼气流速,研究显示，吸入四倍剂量的ICS减少PEF的降低,四倍剂量的ICS可有效预防哮喘急性发作,Oborne J,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2009;180:598602,COPD生物学及临床研究最新进展,COPD生物学研究最新进展,COPD与炎症,抗氧化剂对COPD的作用,COPD和基因组学,COPD和遗传药理学,COPD患者炎症因子数量增多,COPD急性加重的患者中,中性粒细胞数目,IL-8,TNF-,蛋白酶活性,生化参数更适合评估治疗的有效性,一项研究发现，在使用口服激素和抗生素48h后，中性粒细胞数目、IL-8，TNF-显著降低，抗蛋白酶水平也显著改善。,这些表现都和症状的改善同步，但是肺功能例如FEV1却没有改善。,提示，,在常规治疗中，通过测试上述参数评估治疗方法的有效性比测试生理参数例如FEV1更加有效。,Pant S,et al.,Respirology,2009;,14,:495503,*,P,0.001.,Scores on the modified Medical Research Council(MMRC)dyspnoea scale can range from 0 to 4,with a score of 4 indicating that the patient is too breathless to leave the house or becomes breathless when dressing or undressing.,GRO-a,生长相关的癌基因-;MCP-1,单核细胞趋化因子-1;MMP-9,间质金属蛋白酶-9;,P,m,多变量分析的,P,值 u;,P,u,单变量分析的,P,值;TNF-a,肿瘤坏死因子-.6MWD：6-Minute Walk Test(六分钟步行试验)，反映运动耐力的指标,单变量和多变量分析中不同的细胞因子水平和稳定期COPD患者各项指标之间关系,MCP-1升高与FEV1%和6MWD均有关,Liu S-F,et al.,Respirology,2009;14:9991004,FEV1%预计值与MCP-1呈负相关,MCP-1水平与FEV1(%)呈负相关,Liu S-F,et al.,Respirology,2009;14:9991004,COPD生物学研究,COPD与炎症,抗氧化剂对COPD的作用,COPD和基因组学,COPD和遗传药理学,抗氧化剂改善COPD患者生活质量,新的研究发现,：,羧甲司坦可以通过清除ROS和减少炎症细胞因子的释放发挥抗氧化、抗炎作用，可提高COPD患者的生活质量和减少COPD急性加重。,抗氧化剂NAC,（N-乙酰半胱氨酸）,可以通过增加VEGF和VEGF受体-2的表达来减少肺泡上皮细胞的凋亡。,Yasuda H,et al.,J.Am.Geriatr.Soc.,2006;54:37880,Cai S,et al.,Respirology,2009;14:3549,COPD生物学研究,COPD与炎症,抗氧化剂对COPD的作用,COPD和基因组学,COPD和遗传药理学,COPD和基因组学,目前已经有研究者使用基因工具如,微阵列技术,（通过整个基因组来描述单核苷酸多态性）和,蛋白质组学,来研究COPD发病的分子机制，确定分子靶点，帮助诊断和治疗COPD。,微阵列研究,发现COPD受试者中有不同的基因表达，例如氧化应激，凋亡，血管发生，MMP，炎症因子和转录因子基因。,Yang IA,et al.,Respirology,2009;14:31317,COPD的基因组学研究不断发展,已有人类气道转录子研究显示：,吸烟者的支气管上皮细胞基因失调的失调，这和抗氧化剂，代谢和防御反应相关。,一些吸烟者没有激活这些防御反应，故此类人对香烟烟雾的气道反应更加敏感。,一些人的癌基因表达和抗氧化基因没有恢复正常，可能是持久存在的气道损伤和对肺癌的易感性的潜在机制。,2009年一项基因表达分析显示,COL6A3,SERPINF1,ZNHIT6,NEDD4,CDKN2A,NRN1 和 GSTM3,与肺气肿病人有关,Spira A,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004;101:101438,Savarimuthu Francis,et al.SM,Respir.Res.,2009;10:81,COPD生物学研究,COPD气道炎症,COPD全身炎症,抗氧化剂对COPD的作用,COPD和基因组学,COPD和遗传药理学,G T,ICS+LABA的疗效与促肾上腺皮质素释放激素受体-1基因表达有关,一项韩国对COPD患者12周的研究表明，促肾上腺皮质素释放激素受体-1基因和吸入糖皮质激素和长效2受体激动剂后肺功能的改善有关。,促肾上腺皮质素释放激素受体-1基因rs242941野生型GG基因型的患者比GT基因型的患者具有更好的肺功能改善。,Kim WJ,et al.,Respirology,2009;14:2603,COPD临床研究的最新进展,流行病学,诊断,治疗,急性加重,COPD的预后,1991-2004年亚太各地区40岁以上COPD患者的死亡率和住院率（每1000人）及不同性别和年龄组死亡率和住院率的比值,从负二项回归模型包括性别，年龄和对每个地区的研究年数得到的比率,仅英国哥伦比亚省,韩国：只有死亡率，住院率不满足此次研究标准,2009年亚太地区COPD死亡率和住院率的流行病学研究,Tan WC,et al.,Respirology,2009;14:907,COPD临床研究,流行病学,诊断,治疗,急性加重,COPD的预后,咳嗽为COPD的早期症状,COPD的早期，常表现为无症状或咳嗽,通气功能,不断减退,呼吸和其他系统症状不断进展，从而损害生活质量,诊断方法,肺量测定法,研究提示，广泛的应用肺量测定法可以改善COPD的病例查出率,其他的生理试验：肺气肿严重度测试（气流传递）/运动能力测试（6MWT）/气体交换测试（呼吸衰竭的动脉血气）,放射学检测,胸部X线片可以检测充气过度，胸部CT可以确定肺气肿和气道厚度的程度和分布,血清CRP（C反应蛋白）检测,尽管CRP和FEV1受损有一定程度的相关，但和CT扫描上肺气肿的程度无关,SGRQ和慢性呼吸调查问卷正在应用于临床,COPD临床研究,流行病学,诊断,治疗,急性加重,COPD的预后,治疗方法,戒烟:最为重要的预防措施,药物治疗：,短效和长效2受体激动剂,长效抗胆碱能支气管剂,如果COPD反复加重，将ICS作为抗炎药物,非药物治疗：,肺康复治疗,氧疗,双相无创通气（NIV）,肺减容术,雾化吸入布地奈德治疗,AECOPD,与,全身,用泼尼松龙比较,国外对雾化吸入布地奈德治疗,AECOPD,与,全身,用泼尼松龙比较的研究回顾,由上述研究可以发现：,布地奈德是可以替代全身激素用于,AECOPD的治疗，并且更加安全。,Hakan Gunen,et al.Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137,关于吸入激素的结论,更加安全，两组治疗结果之间无差异,可替代全身激素,可替代全身激素,更加安全，,可替代全身激素,COPD临床研究,流行病学,诊断,治疗,急性加重,预后,经常咳嗽的患者易频发急性加重,以往有或无慢性咳嗽和咳痰的患者急性加重的次数。,每个方块图包括五个水平线显示变量的第10，第25，,第50，第75和第90百分位数。,总的急性加重次数,中度急性加重的次数,重度急性加重的次数,Burgel PR,et al.,Chest,2009;135:97582,咳嗽反射的敏感性和COPD患者急性加重次数的关系。log C,5,与急性加重次数呈负相关。,(,r,=-0.38(95%CI:-0.61 to-0.10),P,=0.01).,log C,5,：引起,5,次咳嗽的辣椒碱浓度的对数值,通过对对41名COPD患者的血清CRP水平进行测试，观察COPD患者的咳嗽反射的敏感性与血清CRP水平的关系。,血清CRP水平与咳嗽反射的敏感性呈负相关（用血清CRP 水平的对数值和log C,5,表示）,r,=-0.36(,95%CI:-0.60 to-0.06),P,=0.02),咳嗽反射高敏感和C反应蛋白及COPD急性加重次数有关,Terada K,et al,.,Respirology,2009;14:11515,呼吸系统,细菌或病毒感染,AECOPD,约,50%由细菌或病毒引起,个体化选择痰培养检查,痰培养被用来确定细菌感染，但是痰培养价格昂贵，,怎样选择阳性率高的患者？,一项前瞻性研究通过对94名COPD急诊病人调查显示，明确,痰化脓，FEV1 0.24 ng/mL和PCT 0.24 ng/mL,的患者的ICU致死率，,P,=0.031,OR(95%CI)=2.7(1.16.5),PCT:原降钙素,血浆PCT水平可能作为抗生素治疗的标记物,Rammaert B,et al.,Respirology,2009;14:96974,COPD临床研究,流行病学,诊断,治疗,急性加重,预后,COPD的预后指标,BODE 指标,营养状况：,BMI并不能充分描述营养缺失，更加精确的营养检测方法有双重能量X线吸入法可以评估机体组成成分，特别对于COPD中的无脂肪人群。,SGRQ生活质量评分,BODE指标可以反映COPD的严重性和预测死亡率,BODE 指标的构成,B：,（Body Mass Index BMI）体重指数,反映营养状况的指标,O：,(obstructive index)FEV1%,反映气流阻塞的指标,D：,(Dyspnea)MMRC dyspnea scale,MMRC 呼吸困难评分,E：,(Exercise Capacity)6MWT,6-Minute Walk Test(六分钟步行试验),反映运动耐力的指标,希望上述对哮喘和COPD的生物学和临床研究的新进展，能让各位临床医生在哮喘和COPD的诊断、预防和治疗方面有更新的认识与了解。,谢 谢,