衰老与死亡.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Chapter 11,Cell Senescence&Apoptosis,内容提要,离体培养细胞衰老,“,Hayflick limitation”,胞,细胞衰老 细胞衰老变化,（体内、外；形态结构、生化）,细胞衰老机制,（端粒复制、自由基理论）,坏死与凋亡（形态、生化）,细胞死亡,生物学意义,凋亡分子机制,Caspase,；,bcl,-2,；,c-myc;,fas/fasL,哺乳动物凋亡通路,细胞,衰老,（,cell senescence/aging）:,指细胞在正常环境条件下发生的生理功能和增殖能力减弱,趋向死亡的不可逆现象。,11.1,细 胞 的 衰 老,Hayflick,Limitation,培养细胞增殖能力与细胞年龄有关,(,生命极限的细胞水平表现,),老年学,（,gerontology),：细胞生物学、分子遗传学、免疫学等学科交叉的独立学科。,11.1.1,离体培养细胞的衰老现象,Cell membrane,Mitochondrion,Endoplasmic Reticulum,Nucleus,Pigment,Metabolism,11.1.2,衰老细胞的变化,正常细胞 生殖细胞,转化细胞,肿瘤细胞,stop,端 粒 长 度,格雷德,伊丽莎白,杰克,-,绍斯塔克,三位科学家解决了生物学中的一个重大问题,细胞分裂期间染色体如何被完整复制，以及染色体如何得到保护不至退化。三位科学家的研究显示，解决方案应该存在于染色体的末端,端粒，以及形成端粒的端粒酶中。端粒酶，在一些失控的恶性细胞的生长中扮演重要角色。大约,90%,的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。,正常体细胞不具有端粒酶活性,具有端粒酶活性的细胞,胚胎细胞 生殖细胞 干细胞,肿瘤细胞,早衰 基因？,（氧化损伤学说）,自,自由基(,free radical):,外围不配对电子或原子基团构成的高活性分子。,O,2,-,超氧自由基,；,OH,-,羟自由基,线粒体自由基假说,自由基,Free radical,导致细胞损伤,导致脂质、蛋白质和核酸分子的氧化性损伤,细胞膜、染色体、细胞器结构损伤破坏,生物分子、细胞活力、功能下降,*,清除自由基的防御系统和物质,酶系统：,SOD,、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶,抗氧化剂：维,E、,维,C、,维,A、,硒、半胱氨酸,。,*,衰老基因与抗衰老基因,衰老基因,人类：载脂蛋白,E4,基因、,淀粉样蛋白基因,p16,p53 p21 RB,基因,2.,抗衰老基因,WRN bcl-2,Werners syndrome,抗衰老基因,*,细胞衰老引起老年性疾病,器官老化,胸腺萎缩，,T,细胞减少，免疫功能,促激素、激素分泌减少,加速老化,老年性疾病,动脉粥样硬化 高血压病 糖尿病,老年性痴呆 帕金森症 老年性白内障 骨质疏松,*预防老年性疾病、老年人保健,细胞死亡,（,cell death):,细胞生命活动的结束。,细胞坏死,（,necrosis),被动 细胞,破裂 炎症,细胞程序性死亡,（,Programmed Cell Death,PCD,）,由基因控制的自杀程序引起的主动性死亡。,细胞凋亡,（,apoptosis),显现,PCD,的形态和生化特征,*两者等同,11.2,细 胞 的 死 亡,11.2.1,细胞坏死与细胞凋亡比较,2002,年,10,月,7,日英国人悉尼,布雷诺尔、美国人罗伯特,霍维茨和英国人约翰,苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。,Sydney Brenner,H.Robert Horvitz,John E.Sulston,1.,细胞核 染色质凝集,边集,核碎片,2.,细胞膜完整,细胞器维持,3.,出泡,-,凋亡小体,（,apoptotic bodies),Mt,变化，,ER,膨大,Ly+,细胞骨架紊乱,4,、细胞质浓缩，细胞器改变,形态结构改变,胸腺细胞,凋亡,Normal,Apoptosis,Normal,Apoptosis,细胞凋亡的生化变化,1.DNA,片段化形成梯状条带（,DNA ladder),2.,多种蛋白酶参与,caspase,家族,3.,线粒体通透性改变，细胞色素,C,释放,DNase I,DNA ladder,1.,个体发育,器官形成,2.,新陈代谢,清除多余和异常细胞,*,细胞凋亡异常,与个体生长发育、畸形、衰老、肿瘤和退行性疾病相关,11.2.2,细胞凋亡的生物学意义,程序性细胞死亡与细胞坏死比较,1.,线虫的细胞凋亡相关基因,C.elegans,秀丽线虫,线虫,ced,-3,ced-4,ced-9,(cell death),哺乳动物,caspase AP-1 bcl-2,11.2.3,细胞凋亡的分子机制,2.,胱天蛋白酶,Caspase,上游启始,(),Caspase-2,8,9,10,下游效应,(),Caspase-3,6,7,14,3.,bcl-,2,与细胞凋亡,(ced-9),bcl-,2,（,B-cell lymphoma/leukemia-2),bcl,-2,抵抗细胞死亡,家族成员抗凋亡,/,促进凋亡,bcl,-2,bcl,-xl/,bax bid,BH,bcl-2,同源结构域,C-,端有疏水跨膜结构域,-Mt,4.,p,53,基因与细胞凋亡,肿瘤抑制基因,细胞生长,(-),调控作用,促进细胞凋亡,5.,c-myc,基因与细胞凋亡,多重功能的癌基因,转录因子,11.2.3.6,哺乳动物细胞中主要凋亡通路,The extrinsic pathway of apoptosis,is induced by,ligand,-mediated activation of TNF family of cell surface receptors.,The intrinsic pathway of apoptosis,damage to mitochondria and subsequent,apoptosome,-mediated caspase-9 activation,Mitochondria-mediated apoptosis pathway,apoptosis,死亡受体,跨膜蛋白,胞外有半胱氨酸富集区,TNF/NGF,受体超家族,TNFR-1,CD95/Fas,/,Apo-1,DR-4,DR-3,DR-5,TNFR-1,和,Fas,的胞质部分有死亡区域,(death,domain,DD,),死亡受体的配体,(,ligand,),TNF,配体,-TNFR-1,CD95/Fas,配体,-,Fas,APO-3,配体,-DR-3,APO-2,配体,-DR-4,DR-5,受体三聚体,受体结合蛋白,(,有死亡区域,),FADD,(,Fas,associated protein with death domain),CARDD,(,caspase,recruiment,domain),Fas,凋亡相关分子,死亡受体,死亡配体,Caspase(I),bcl-2,家族,c-myc,P53,Apaf-1 Cyt C,IAP(Livin Survivin cIAP-1 cIAP-2 XIAP),1.,Hayflick,limitation,2.细胞衰老的主要特征,3.细胞凋亡的基本途径,4.细胞凋亡的形态学和生化特征。,5.实验设计,:,凋亡的检测方法,(,三种方法,实验步骤,结果预测、评价）,思 考 题,