女性生理基础.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,刘新宇,教授,专家介绍,沈阳二四 医院生殖中心总负责人、院长、医学博士，主任医师，辽宁省医学会生殖分会副主任委员，先后毕业于中国医科大学和加拿大圭尔夫大学，师从加拿大,Research Chair:Allan King.,。在圭尔夫学习阶段，完成,10,篇国际论文，其中,6,篇在国际核心杂志发表。,2012-2014,任国际亚太地区生殖医学会华人首席代表，辽宁省生殖专家组成员、沈阳生殖医学分会委员、沈阳市医疗事故鉴定专家组成员、沈阳医师协会常务理事；被辽宁省人力资源和社会保障厅等六部门评为辽宁省第五批“百千万人才工程”千人层次人选，被市卫生局推荐为第二批“辽宁省领军人才”。从事生殖实验室及临床工作多年。是东北首例卵胞浆内单精子注射、体外受精,胚胎移植专家组成员。,卵泡发育过程中,FSH,及,LH,的作用,沈阳二四医院,刘新宇,2,过去,30,年我们取得了什么成果？,5%-10%,LBR,10%-24%,LBR,24%-40%,LBR,Thomas Rate,阮祥燕，,Alfred,O.Mueck(2014).Focused hot topics in reproductive.Endocrinology.,人民卫生出版社,是什么推动了生殖医学的发展？,对,Gn,在女性生理周期中作用逐步认知,生殖内分泌学的发展历史,Thomas Rate,阮祥燕，,Alfred,O.Mueck(2014).Focused hot topics in reproductive.Endocrinology.,人民卫生出版社,Crowe,Cushing,Homans,1910,年,Zondek,1926,年,Zondek,1929,年,女性生殖系统,垂体后叶,垂体前叶,E2,、,P,E2,、,P,负反馈,负反馈,年龄与生殖力,YALE JOURNAL OF BIOLOGY AND MEDICINE 71(1998),pp.367-381.,两细胞两促性腺激素学说：,1959,年,Falck,提出的,“,两种细胞,-,两种促性腺激素,”,学说,提出了,FSH,与,LH,协同作用促进卵泡正常发育和成熟,而且明确了在,LH,活性影响下,卵泡膜细胞把胆固醇转化为雄激素,产生的雄激素转移到颗粒细胞内,在,FSH,的作用下转化为,E2(,芳香化酶,),。,卵泡生长发育与,FSH,及,LH,的作用,洪新壬 刘超斌,.,中华临床医师杂志,.2012(2);6(3):558-561.,Fleming R,Jenkins J.Reproductive BioMedicine Online.2010;21:446 449.,Thomas Rate,阮祥燕，,Alfred,O.Mueck(2014).Focused hot topics in reproductive.Endocrinology.,人民卫生出版社,FSH,在卵泡生长发育中的作用,FSH,对卵泡的作用,窦前卵泡,窦卵泡,促进颗粒细胞分裂增生,诱发颗粒细胞上,LH,受体表达,FSH,在卵泡生长发育中的作用,FSH,对卵泡的作用,:,从,FSH,在女性生殖系统的受体分布,分析,FSH,的作用要点,.,FSH,受体,(FSHR):,存在于卵泡颗粒细胞,子宫肌层,子宫内膜表面没有,FSHR.,故,FSH,直接促进卵泡发育，是卵泡发育的关键“养料”，但是不能直接作用影响子宫内膜变化。,FSH,主要作用,“,靶点,”,卵泡颗粒细胞！,陈雪雁，陈克铨，陈实平,.,解剖学报,.1999,；,30,（,3,）,Leao RB.Clinics.2014;69(4):279-293.,“,始终如一,”:,整个卵泡期通过作用于卵泡颗粒细胞表面,FSHR,促进卵泡发育与增长,(,起始作用于,2-5mm,的窦前卵泡，起到“募集”作用,).,FSH,在正常卵泡期的作用机制：,FSH,（内源或外源）通过作用于卵泡颗粒细胞表面,FSH,受体，在卵泡早期作用于,2-5mm,小窦前卵泡进行“卵泡募集”，随后持续刺激卵泡颗粒细胞增殖（数量和体积），并诱导颗粒细胞芳香化酶作用，最终将雄激素转化为,E2,，促进卵泡生长及内膜增生。与此同时，在,FSH,作用于颗粒细胞的同时（卵泡生长），颗粒细胞表面,FSHR,数量增加，使卵泡进一步发育（正向作用）。,FSH,在卵泡生长发育中的作用,Leao RB.Clinics.2014;69(4):279-293.,FSH,的“阈值窗”,FSH,阈值窗的概念：,1978,年,Brown,首先提出,FSH,阈值的概念，即在促性腺激素治疗时，亘日巢,对,FSH,有一个最低的剂量要求,，低于此阈值，即使无限地延长用药的时间，卵泡也不会发育，也没有雌激素的生成，而只要剂量增加到阈值以上,10,-30,就可引起卵泡正常发育，,再增加剂量只会引起卵巢过度的反应,，,阈值代表了卵泡对,FSH,的敏感性，是,FSH,敏感性的指标,。,卵泡体积,(mm),（闭锁）,阈值,优势化选择,募集,募集窗,月经,FSH,浓,度,黄体期卵泡过渡期,卵泡募集的,FSH,阈值,庄广伦等,.,现代辅助生育技术,.,北京：人民卫生出版社,2005.,朱桂金,聂睿,徐蓓,.,生殖与避孕,.2009(2);29(,增刊）,.,FSH,的“阈值”的作用时机,FSH,阈值的作用时机：,FSH,（内源或外源）水平必需超过一个或多个卵泡的发育阈值并维持在阈值窗水平才能实现多个卵泡同步发育，但,是不是所有卵泡都可以接受,FSH,的作用,，卵泡必须生长到一定直径,（,2-5mm,）,表面具有,一定数量的,FSHR,才能接受,FSH,作用（内源或外源），即卵泡存在一个接受,FSH,作用最佳发育阶段,（窦前,-,窦卵泡），错过了最佳发育阶段会造成卵泡闭锁。,朱桂金，聂睿，徐蓓,.,生殖医学杂志,.2008(12);17(6):401-404.,Bayasula et al.,Endocrinology.2012;153:28512860.,Thomas Rate,阮祥燕，,Alfred,O.Mueck(2014).Focused hot topics in reproductive.Endocrinology.,人民卫生出版社,初始募集,周期募集,FSH,LH,FSH,的“阈值窗”的意义,FSH,阈值窗的意义：,阈值代表了卵泡对,FSH,的敏感性。,阈值窗是指,FSH,持续在阈值以上的时间,，强调,FSH,不仅要达到一定的水平，而且要持续一定的时间（窗口期），换言之，阈值是决定卵泡是否对治疗发生反应的剂量，而阈值窗持续的时间决定了优势卵泡的数量,即,“剂量决定卵泡是否发育，持续时间决定卵泡发育的多少”,。,阈值窗对促排卵周期诱发多个优势卵泡都具有重要的指导意义。,卵泡发育阈值窗概念是合理应用,COH,的理论依据。,庄广伦等,.,现代辅助生育技术,.,北京：人民卫生出版社,2005.,朱桂金,聂睿,徐蓓,.,生殖与避孕,.2009(2);29(,增刊）,.,FSH,的“阈值窗”的意义,La Marca et al.Human Reproduction Update.2014;,20,（,1,）：,124140.,肖红梅，卢光琇,.,生殖医学杂志,.2010(6);,19(3):185-188.,朱桂金，聂睿，徐蓓,.,生殖医学杂志,.2008(12);17(6):401-404.,FSH,阈值窗的意义：,在,COH,过程中，,FSH,需要稳定在“阈值窗”范围内，能够诱发多个卵泡同时发育（卵泡发育同步性），我们希望将,FSH,剂量控制在“阈值窗”内，获得适当数目的卵子，同时避免过度刺激及医源性卵巢反应不良的现象发生。,FSH,在卵泡生长发育中的作用,FSH,“助人为乐”的作用,:,卵泡颗粒细胞在,FSH,（内源或外源）的持续作用下颗粒细胞表面逐渐出现了,LH,受体，使得中晚卵泡期的颗粒细胞,LH,不再只接受,FSH,的直接作用。,卵泡膜细胞,颗粒细胞,FSH(LH),受体,Andersen and Ezcurra.Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.,洪新壬 刘超斌,.,中华临床医师杂志,.2012(2);6(3):558-561.,Leao RB.Clinics.2014;69(4):279-293.,小结,FSH,是卵泡发育的基础，,FSH,的主要作用靶点是卵巢颗粒细胞，,阈值窗内的,FSH,在卵泡期促进一个或多个卵泡同步发育。,正确的,FSH,使用时机及合理的剂量，可以帮助我们获得合适数量的卵泡同步发育的同时，提高临床结局降低过度刺激风险。,FSH,作用于颗粒细胞使得中晚卵泡期颗粒细胞表面出现,LH,受体，为卵泡成熟及排卵作准备。,正常生理周期中,FSH,及,LH,的变化,女性生理周期中,FSH,和,LH,需要相互“协作”最终完成“排卵”及内膜转化，为胚胎桌床做准备。,LH,在卵泡生长发育中的作用,LH,对卵泡的作用：,LH,受体存在于卵泡膜细胞、颗粒细胞（中、晚卵泡期）和子宫内膜。,早卵泡期：,促进泡膜细胞合成分泌雄激素，为雌激素生成提供底物；增加颗粒细胞对,FSH,敏感性。,中、晚卵泡期：维持优势卵泡继续发育；诱导卵细胞成熟，,LH,峰触发“排卵”,Leao RB.Clinics.2014;69(4):279-293.,魏楠，王新昌，袁玉荪,.,生理科学,.,1985;5(5):321-327.,LH,与卵泡膜细胞和颗粒细胞的关系,LH,与卵泡膜细胞,:,在早卵泡期卵泡膜细胞具有,LH,受体及,17,羟化酶的活性,LH,刺激卵泡膜细胞（通过,17,羟化酶）合成雄激素,为颗粒细胞提供芳香化底物。,LH,与颗粒细胞：,颗粒细胞表面没有,17,羟化酶，不能合成雄激素，早卵泡期没有,LH,受体，中、晚卵泡期优势卵泡颗粒细胞首先出现,LH,受体，在,FSH,下降的同时接受,LH,补充作用，优势卵泡免予闭锁，继续发育。,Fleming R,Jenkins J.Reproductive BioMedicine Online.2010;21:446 449.,Leao RB.Clinics.2014;69(4):279-293.,LH,在卵泡发育早期的作用,LH,在早卵泡期的作用,:,LH,和,FSH,对于“小于,10-12mm,的卵泡”的膜细胞的作用,（,卵泡膜细胞存在,LH,受体，卵泡早期颗粒细胞表面无,LH,受体）,LH,在,早卵泡期,通过作用,卵泡膜细胞,使其,分泌雄激素,，在芳香化酶的作用下分泌的雄激素进一步转化为雌激素,为雌激素合成提供底物,雄激素,可以直接作用于卵巢颗粒细胞上,雄激素受体促进卵泡发育,同时雄激素可以通过调节颗粒细胞,FSH,受体表达，,增加颗粒细胞对,FSH,敏感性,，促进卵泡增长,Fleming R et al.Reprod BioMed Online.2010;21:446-449,Sunkara,et al,.Human Reproduction,2012.27(3):637640,Andersen and Ezcurra.Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.,LH,在卵泡发育中、晚期的作用,LH,在中、晚卵泡期的作用,:,LH,和,FSH,对于“大于,12mm,的卵泡”的膜细胞和颗粒细胞的作用（,卵泡中后期，颗粒细胞,LH,受体生成，替代,FSH,部分作用，促进优势卵泡继续发育）,维持优势卵泡的选择和继续优势化：,卵泡中期开始，优势卵泡颗粒细胞出现,LH,受体,当,FSH,受负反馈调节水平下降，,FSH,受体水平下降后，支持优势卵泡继续发育。,LH,在中、晚卵泡期可以直接作用于卵泡颗粒细胞，产生雌、孕激素。,Fleming R et al.Reprod BioMed Online.2010;21:446-449,Sunkara,et al,.Human Reproduction,2012.27(3):637640,Andersen and Ezcurra.Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.,LH,的“阈值窗”,LH,阈值窗的概念：正常的卵泡发育过程需要最低阈值的,LH,水平。,而,LH,水平,超过,卵泡发育的,上限值则卵泡发育终止,，由于中、小卵泡的上限值低，,LH,升高使中、小卵泡闭锁。而优势卵泡由于上限值较高，可以继续发育，当中卵泡期的,LH,峰超过了优势卵泡的上限值时，颗粒细胞的分裂被抑制，优势卵泡停止发育，黄体化开始。,在最低阈值与上限值之间的,LH,水平称为,LH,窗,。与,FSH,阈值窗的概念近似。,自然周期的,LH,曲线：,LH,浓度在卵泡发育晚期缓慢上升，在,8-12IU,间，排卵前出现,LH,峰,朱桂金，聂睿，徐蓓,.,生殖医学杂志,.2008(12);17(6):401-404.,28,正常的卵泡发育，正常的卵母细胞成熟，,正常的雄激素和雌激素生成,LH,受体降调,颗粒细胞增殖受抑制,提早黄素化,卵泡生长受损,雄激素,/,雌激素生成不足,卵子成熟不完全,LH,上限,LH,阈值,卵泡闭锁、黄素化,卵子,/,胚胎质量不良,妨碍子宫内膜成熟,FSH,用量增大,促排卵时间延长,Humaidan 2002,受精率下降,Esposito 2001,着床率下降,Coppola 2003,早期流产升高,Westergaard 2000,活产率下降,Lahoud 2006,LH,的“阈值窗”的意义,LH,的“阈值窗”的意义,LH,阈值窗的意义：,LH,水平在,LH,阈值窗内，卵泡生长和发育正常，颗粒细胞增殖适当和功能成熟，雌激素和雄激素正常合成，卵泡和卵母细胞完全成熟。,LH,是卵泡发育过程中，所必须的激素，维持在,LH,阈值窗内促进卵泡发育和成熟，但是目前,并不清楚合适的,LH,阈值浓度（尚无定论！）,，因为在用,COH,过程中（,外源及内源性,LH,同时存在于循环,）发现，似乎,LH,“过低”或“过高”并不影响卵泡发育和妊娠率。提示,在,COH,过程中，,LH,阈值窗的意义与自然周期有所不同,。,朱桂金，聂睿，徐蓓,.,生殖医学杂志,.2008(12);17(6):401-404.,洪新壬 刘超斌,.,中华临床医师杂志,.2012(2);6(3):558-561.,随着卵泡晚期,E2,分泌呈指数上升，,2,3,天内,LH,升高约,10,倍，,FSH,升高约,4,倍。,女性生理周期,LH,分泌特点,LH,上升支,14h,，高峰,14h,，下降支,20h,；,LH,峰通常持续,48-50h,；,LH,在阈值浓度,14-27h,才能确保排卵前卵泡的成熟；,脉冲式分泌：,早卵泡期：,90-100min/,次,中晚卵泡期：,60min/,次,黄体期：,4h/,次,自然周期和卵巢刺激周期中,LH,水平差异,32,LH,阈值窗难以界定,Frank Nawroth,Michael Ludwig.,Womens,health.,2006 May;2(3):375-84.,如何评价,LH,的“水平”？,COH,过程中的,LH,评价方法：,在,COH,过程中，内源性,LH,呈脉冲式分泌，同时可能有外源性,LH,存在，难以界定,LH,的阈值窗。我们在缺乏一个明确的,LH,标准阈值窗的同时，怎样去判断,LH,是否不足过过量？,卵泡生长情况：,在有足够,FSH,作用下的卵泡数目、直径、生长速率。,E2,水平,卵泡期的孕激素升高,COH,过程中,P,值升高的可能影响因素：,窦卵泡情况,FSH,因素,LH,因素,COH,过程中,P,值升高的意义,:,早卵泡期,P,值升高,:,受前次周期黄体分泌的,P,影响（主要）；,LH,作用于卵泡膜细胞，通过,4,途径生成,P,（少量）。,晚卵泡期,P,值升高,:,颗粒细胞是,P,值来源的主体（,FSH,及,LH,直接作用）。,哪个因素更加重要,?,Andersen and Ezcurra.Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.,Fleming R,Jenkins J.Reproductive BioMedicine Online.2010;21:446 449,.,阈值窗内,FSH,促进多个卵泡同步发育及大量颗粒细胞增殖，在晚卵泡期分泌,P,在前期,FSH,作用下，晚卵泡期颗粒细胞出现,LH,受体，具备了对,LH,的敏感性，在,LH,作用下分泌,（存在争议）,晚卵泡期的孕激素提前升高,晚卵泡期,P,值升高的主要原因：,在“窦卵泡数”，“,FSH,作用”，“,LH,作用”当中，由于,FSH,刺激大量的卵泡发育（颗粒细胞增殖）,是晚卵泡期,P,值升高的主要原因。,LH,对,P,的贡献有限，存在争议，并非晚卵泡期,P,值升高的主要原因（仍存在争议）。,Andersen and Ezcurra.Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.,Fleming R,Jenkins J.Reproductive BioMedicine Online.2010;21:446 449,.,36,晚卵泡期高,P,值升高的可能影响,：在高、正常、低不同反应人群可能造成累积活产率下降,Bu,Z.J et al.Plos one.2014;9(6):e100011,晚卵泡期的孕激素升高对临床结局的可能影响,晚卵泡期的孕激素提前升高的意义,COH,卵泡期升高的孕激素包括,P,及,17-OH,孕酮,在卵泡期,17-OH,孕酮甚至为,P,的,4,倍或以上，而升高的,17-OH,孕酮对临床结局的影响存在争议。,Andersen and Ezcurra.Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.,晚卵泡期的孕激素提前升高的意义,Andersen and Ezcurra.Reproductive Biology and Endocrinology.2014;12:128.,Fleming R,Jenkins J.Reproductive BioMedicine Online.2010;21:446 449,.,晚卵泡期,P,值升高的意义（研究现状总结）：,主要原因：,晚卵泡期孕激素升高的主要原因是，,FSH,刺激多个卵泡同时发育，与卵泡数量、大小及颗粒细胞总数相关,。,争议：,晚卵泡期,P,升高的对临床结局的影响存在争议（,研究结论不一致,），研究中所界定的,P,值上限各不相同，没有统一的标准。,可能的原因：,患者自身状况不同，同一,P,值水平对不同卵巢反应患者的意义不同（如,P1.5ng/ml,对于高反应患者的临床结局影响不明显）；升高的孕激素种类不同（,P,和,17-OH,孕酮），使得孕激素升高的意义值得商榷。,结论：,晚卵泡期,P,值升高的意义，,仅做为临床决策的参考,，需要结合患者自身状况、促排方案、卵泡数目等综合考虑。,39,LH,在卵泡发育过程中发挥重要作用：早卵泡期、中晚卵泡期。,COH,周期中的,LH,阈值窗难以界定，不能完全依靠,LH,水平评价,LH,在卵泡刺激过程中的实际效果。,晚卵泡期,P,值升高的主要原因是,FSH,的作用（卵泡数目、体积、颗粒细胞总数），,LH,对,P,值的贡献有限，存在争议。,晚卵泡期,P,值升高的意义值得商榷，不能单纯依靠,P,值水平进行决策。,小结,总结,女性生理基础是生殖医学前进的基石和动力！,41,Thank You!,