基因工程药物概述培训课件.ppt

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纲,发展历史,应用现状,今后研发方向,1,基因工程药物概述,11/22/2025,第一节、基因工程药物发展历史,主要参考资料：汤仲明,.生物技术药物（第1版）.北京：化学工业出版社，2008.,2,基因工程药物概述,11/22/2025,基因工程药物发展历史,1953,年，,Watson,和,Crick,揭示了,DNA,双螺旋结构,1966,年，遗传密码被破译,1970,年，发现了限制性内切酶,1973,年，,Cohen,和,Boyer,用限制性内切酶第一次完成了,DNA,的切割与连接,1977,年，,Genentech,公司在大肠杆菌表达第一个人蛋白生长抑素，随后又成功表达了,rhGH,。,1978,年，,Genentech,公司基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达,1979,年，,FDA,批准了第一个基因重组药物,-,人胰岛素,Humulin,上市（,Genentech,公司）,3,基因工程药物概述,11/22/2025,基因工程药物发展历史（续,-1,）,1982,年，第一个用酵母表达的基因重组胰岛素,-Novolin,上市,1983,年，,PCR,技术出现,1984,年，嵌合抗体技术创立,1986,年，人源化抗体技术创立,1986,年，第一个重组抗肿瘤药物,-IFN,上市,1987,年，第一个用动物细胞,（中国仓鼠卵巢细胞,CHO,）,表达的基因工程产品,t-PA,（组织型纤溶酶原激活物）,上市,1988,年，第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗，,Recombivax-HB,）,4,基因工程药物概述,11/22/2025,基因工程及制药发展历史（续,-2,）,1990,年，噬菌体展示人源抗体制备技术创立,1994,年，第一个基因重组嵌合抗体,ReoPro,上市,1997,年，,FDA,批准第一个肿瘤治疗性抗体,Rituxan,上市（,IDEC,和,Genentech,公司）（,CHO,表达，抗,CD20,）,2002,年，,EMEA,批准第一个治疗性人源抗体,Humira,上市,（,Abbott,公司，抗,TNF-,抗体，治疗类风湿关节炎）,2004,年，中国批准了第一个基因治疗药物,P53,腺病毒注射液,2006,年，,FDA,批准第一个基因重组,肿瘤疫苗,Gardasil,（佳达修，加德西）上市（用于预防,HPV,感染诱发的宫颈癌）,2011,年，,FDA,批准第一个,抗体药物偶联物（,ADCs,）,抗,CD30-,毒素偶联物上市（,用于霍奇金淋巴瘤的治疗）,5,基因工程药物概述,11/22/2025,第二节、基因工程药物的种类及应用现状,参考文献：,美国食品药物管理局网站：,www.fda.gov/,DragsFDA,：,www.accessdata.Fda.gov/scripts/cder/drugsatfda,中国国家食品药品监督管理局（,SFDA,）网站,胡显文在“基因工程药物与抗体药物研发与质量控制关键技术研讨会”上的报告。,6,基因工程药物概述,11/22/2025,一、基因工程药物的种类,基因重组多肽及蛋白药物,核酸类重组药物,重组活载体药物,7,基因工程药物概述,11/22/2025,（一）基因重组多肽及蛋白类药物,是将具有药物活性的,多肽及蛋白的编码基因,与载体,DNA,重组后转入受体细胞表达并分离纯化生产的药物。,常用种类：,蛋白多肽类激素、细胞因子、抗体、酶、可溶性受体、亚单位疫苗、血浆蛋白等,8,基因工程药物概述,11/22/2025,细胞因子（,cytokine，ck）,由机体多种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、,调节免疫功能等生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质。,9,基因工程药物概述,11/22/2025,抗体,免疫系统在抗原刺激下，由,B,淋巴细胞增殖分化为浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合、具有免疫功能的,蛋白质。,组成主要为,球蛋白，也称为免疫球蛋白（,Immunoglubulin，Ig,）。,10,基因工程药物概述,11/22/2025,可溶性受体,（,soloble receiptors,）,为膜表面受体的胞外部分，由于呈游离可溶状态，被称为可溶性受体。,外源治疗性可溶性受体可与相应的膜受体竞争配体,而起到抑制作用，借此发挥治疗作用。,11,基因工程药物概述,11/22/2025,亚单位疫苗,用病原体上能够诱发保护性反应的蛋白（而非完整病原体）生产的疫苗。,传统疫苗：,完整病原体制备的,灭活疫苗（死疫苗）、,减毒,活疫苗（,弱毒疫苗）和细菌外毒素,经一定浓度甲醛处理后生产的,类毒素（,toxiod),疫苗。,12,基因工程药物概述,11/22/2025,（二）核酸类重组药物,利用重组核酸进行疾病防治的药物。,DNA,疫苗（,DNA vaccine,）：是把编码病原体保护性抗原的基因连接到真核表达载体上，用重组载体制成的疫苗。又称为基因疫苗（,genetic vaccine,）、核酸疫苗（,nucleic acid immunizaiton,）等。,13,基因工程药物概述,11/22/2025,（三）重组活载体疫苗,将编码病原体,有效抗原,的基因插入无致病性的活病毒（如,痘病毒疱疹病毒、腺病毒等,),或细菌（,沙门氏菌、结核杆菌,),基因组，利用,重组病毒或重组细菌制成的疫苗,。也称为重组活疫苗。,14,基因工程药物概述,11/22/2025,二、重组激素类药物应用现状,（一）,FDA,激素类上市产品,胰岛素及各种突变体：,治疗糖尿病,甲状旁腺激素：调节钙磷代谢，,治疗绝经期妇女的骨质疏松,人生长激素：,治疗生长激素缺乏性矮小症,胰高血糖素：,治疗胰岛素使用过量的低血糖症,人绒毛膜促性腺激素（,HCG,）：促进女性排卵，,治疗不育症,促卵泡激素（,FSH,）,：促进卵泡发育和排卵，,治疗不育症,促黄体素（,LH,）：,治疗严重缺乏,LH,和,FSH,的不育症患者。,鲑鱼降钙素：,预防骨质疏松症及骨折、,Paget,疾病、恶性高钙血症。,治疗疾病：糖尿病、不育症、矮小症、骨质疏松,15,基因工程药物概述,11/22/2025,胰岛,细胞破坏与糖尿病,16,基因工程药物概述,11/22/2025,我国,CFDA2013,年,9,月登记的重组激素类药物,国产：,胰岛素及各种突变体、,人生长激素（,rhGF,）。,进口：,瑞士、蛋白、韩国产,生长激素,；瑞士产,人促黄体激素,；瑞士和荷兰产,人促卵泡激素,；意大利产,人绒毛膜促性腺激素,。,治疗疾病：糖尿病、矮小症、不育症,17,基因工程药物概述,11/22/2025,三、重组细胞因子类药物应用现状,（一）细胞因子分类,白细胞介素（,interleukin，IL,）,干扰素（,interferon，IFN,）,肿瘤坏死因子（,tumor necrosis factor，TNF,）,集落刺激因子（,colony stimulating factor，CSF,）,生长因子（,growth factor，GF,）,趋化性细胞因子（,chemokine,）,18,基因工程药物概述,11/22/2025,1,、白细胞介素,定义：由白细胞产生并主要介导白细胞间相互作用的细胞因子命名为,白细胞介素,（,interleukin，IL,）。已发现,33,种，,IL-1IL-33。,功能：,刺激免疫细胞增殖、免疫调节（抑制或增强）、促进炎症等作用。,19,基因工程药物概述,11/22/2025,2,、干扰素,定义：,具有干扰病毒感染和复制的低分子可溶性糖蛋白。,分类：根据稳定性（耐热耐酸性）、天然来源细胞、氨基酸组成和序列差异，分为不同的型（,型和,型）,、类（,、,、,）、,亚类（,1,25,、,1,4,、,1,4,）及次亚类（如,2a,2c,）,。,生物活性：不同种类,IFN,生物活性相似，具有抗病毒和免疫调节活性（,干扰病毒复制、增强细胞免疫、抑制体液免疫）,。,型（主要为,和,类）稳定性较好。,20,基因工程药物概述,11/22/2025,21,基因工程药物概述,11/22/2025,干扰素的免疫调节作用,22,基因工程药物概述,11/22/2025,3,、肿瘤坏死因子,定义：,一种能使肿瘤组织发生出血坏死的细胞因子。,分类：,TNF-,和,TNF-,功能：抗肿瘤作用（,引起肿瘤细胞凋亡、肿瘤组织坏死）,、免疫调节作用、,炎症介质,。,23,基因工程药物概述,11/22/2025,TNF,的功能,24,基因工程药物概述,11/22/2025,4,、集落刺激因子,定义：,能够刺激造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化、在半固体培养基上形成相应细胞集落的细胞因子。又称为,造血刺激因子,或,造血调节因子,。,25,基因工程药物概述,11/22/2025,集落刺激因子分类,粒细胞集落刺激因子（,granulocyte CSF，G-CSF）,粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子（,granulocytemacrophage CSF，GM-CSF,）,巨噬细胞集落刺激因子（,macrophage CSF，M-CSF）,干细胞因子（,stem cell factor，SCF,）,红细胞生成素（,erythropoietin，EPO,血小板生成素（,thrombopoietin，TPO,）,26,基因工程药物概述,11/22/2025,5,、生长因子,定义：,具有刺激细胞生长作用的细胞因子。,种类：,表皮生长因子（,epidermal growth factor，EGF,）；,成纤维细胞生长因子（,fibroblast growth factor，FGF,）；,血管内皮细胞生长因子（,vascular endothelial growth factor，VEGF,）；,神经生长因子（,nerve growth factor，NGF,）；,血小板衍生的生长因子（,platelet derived growth factor，PDGF,）；,肝细胞生长因子（,hepatic growthfactor,，,HGF,）,27,基因工程药物概述,11/22/2025,6,、趋化性细胞因子,定义,：对多种白细胞（单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞）具有趋化作用和激活活性的小分子蛋白质,。,趋化作用（,chemotaxis,）：是指化学刺激物（趋化因子）刺激细胞沿浓度上升梯度向着化学刺激物定向移动的作用（移动的速度为每,min520,m,）,28,基因工程药物概述,11/22/2025,（二）,美国,FDA,上市的,CK,产品及适应症,IL-2,：,肿瘤。,IL-11,：,血小板减少症。,各种类型干扰素（,IFN,）：,治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病,。,EPO,：,肾性贫血。,TPO,：血小板减少性紫癜。,rhG-CSF,：白细胞减少症,IL-2,：,T,细胞生长因子，刺激,T,细胞增殖。,IL-11,：血小板刺激因子，促进血小板产生。,29,基因工程药物概述,11/22/2025,美国,FDA,上市的,CK,产品及适应症（续）,血小板源性生长因子（,PDGF,）：,促进创伤愈合，治疗糖尿病足溃疡。,骨成型蛋白,2,（,BMP-2,）：,促进骨质形成，治疗脊骨退行性融合。,角化细胞生长因子,-1,（,KGF-1,）：,促进上皮细胞移行及再生，用于治疗化疗引起的重度口腔黏膜炎。,胰岛素样生长因子,-1,（,IGF-1,）：,儿童,IGF,缺乏性生长不良,30,基因工程药物概述,11/22/2025,（三）我国,CFDA2013,年,9,月登记的国产重组细胞因子类药物,IL-2,相关产品,IL-11,相关产品,各种类型,IFN,TNF,：,注射用重组改构人肿瘤坏死因子（天恩福）,EPO,TPO,rhG-CSF,rhGM-CSF,rEGF,（重组表皮生长因子）及,rFGF,（,重组成纤维细胞生长因子）,：,创伤、烧伤、眼科疾病等。,31,基因工程药物概述,11/22/2025,（四）我国,CFDA2013,年,9,月登记的进口重组细胞因子类药物,rhIFN 2a,注射液：,罗荛愫，,Roferon-A,：,瑞士,。,PEG,化,rhIFN,-2,a,注射液：,派罗欣，,Pegasys,，,瑞士,。,PEG,化,rhIFN-2b,注射剂：,佩乐能，,Peg-Intron,，,新加坡,。,rhIFN-1b,：,倍泰龙，,Betaferon,，美国,rhIFN-1a,注射液：,利比，,Rebif,，,意大利。,rhEPO,注射液：,利血宝，,ESPO,，,日本；,阿司伯根，,Espogen,，,韩国；,罗可曼，,Recormon,，,瑞士。,rhG-CSF,：,惠尔血，,GRAN,，,日本；,格拉诺赛特，,Granocyte,，,日本。,32,基因工程药物概述,11/22/2025,四、重组抗体类型及应用现状,（一）抗体基本结构：,按同一方向排列的,4,条肽链（两条相同的长链称之为重链，两条,相同的短链称为轻链）经二硫键连接组成的形态呈“,Y,”的单体。,（二）分类：,5,类，,IgG,、,IgM,、,IgA,、,IgD,、,IgE,。,其中在血液中含量最高、功能最全的为,IgG,。,33,基因工程药物概述,11/22/2025,（三）,IgG,的功能区及功能,1,、抗原结合位点,：位于,N,段可变区。,2,、补体结合位点,：位于,IgG,分子,Fc,段的,CH2,，可与补体结合。,3,、,Fc,受体结合位点,：位于,IgG,分子,Fc,段的,CH3,，可与,IgG,的,FcR,结合。,4,、母体胎盘结合位点,：位于,IgG,分子,Fc,段的,CH2,，可与母体胎盘滋养层细胞上的受体结合，介导,IgG,从母体一侧穿过胎盘到达胎儿。,34,基因工程药物概述,11/22/2025,IgG,尚有母体胎盘结合位点；,IgA,有,35,基因工程药物概述,11/22/2025,IgG,类抗体的功能,1、识别和结合抗原产生中和、封闭等作用,。,2、活化补体,，产生溶菌、溶细胞作用及补体的调理作用。,3、结合,Fc,受体（,IgG,和,IgE,）,，介导抗体的调理作用（,IgG,）、,ADCC,作用（,IgG,）等。,4,、通过胎盘（,IgG,）：,参与胎儿及初生儿被动免疫,36,基因工程药物概述,11/22/2025,37,基因工程药物概述,11/22/2025,抗体的中和作用和封闭作用,中和作用：,抗体与,病原微生物和毒素,等有害抗原物质结合，阻止其与细胞受体结合而保护细胞免受危害的作用。具有中和作用的抗体称为中和抗体。,封闭作用：,抗体与,功能细胞表面抗原或可溶性抗原,结合阻止其发挥效应的作用。这类抗体被称为封闭抗体。,38,基因工程药物概述,11/22/2025,CVB3,：柯萨奇,B3,病毒,中和抗体结合位点,两个思考题：,1,、能与病原表面抗原结合的抗体是否都是中和抗体？,2,、用来制备中和抗体的抗原应具备什么基本条件？,39,基因工程药物概述,11/22/2025,抗体的调理作用,（,opsonization）,由抗体的,Fc,段及吞噬细胞表面的相应受体结合介导的,促进吞噬细胞吞噬,细菌等颗粒性抗原作用。,一些细菌的荚膜具有抗吞噬作用,40,基因工程药物概述,11/22/2025,41,基因工程药物概述,11/22/2025,抗体的,ADCC,作用,ADCC,即,antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,的缩写，中文含义是：,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,。指表达,Fc,受体的,细胞毒性,效应细胞,通过识别抗体,Fc,段杀伤被,抗体包被的,靶细胞,的作用。,42,基因工程药物概述,11/22/2025,M,：巨噬细胞（,macrophage,）,；,Mo,：单核细胞（,monocytes,）,；,Eo,：嗜酸性粒细胞（,eosinophilic granulocytes,，,Eo,）,；,PMN,：中性粒细胞（,polymorphonuclear neutrophil,，,PMN,）；,NK,：自然杀伤细胞。,43,基因工程药物概述,11/22/2025,（四）重组抗体意义及抗体免疫原性的主要来源,重组抗体的意义：,减少单克隆抗体的鼠源部分，降低其免疫原性；,减小抗体分子量，提高其作为导向抗体的靶向渗透性。,抗体免疫原性的主要来源：抗体分子恒定区,44,基因工程药物概述,11/22/2025,（五）重组抗体的主要类型,完整抗体,：,人鼠嵌合抗体；人源化抗体（改型抗体）、人源抗体,抗体片段：,Fab,抗体,（,Fab,片断）,；,Fv,抗体,；,ScFv,抗体,（单链抗体可变区片段，,Single Chain Antibody Variable Region Fragments,，,ScFv,），简称,单链抗体,。,抗体融合蛋白,45,基因工程药物概述,11/22/2025,人,46,基因工程药物概述,11/22/2025,人鼠嵌合抗体（,Chimeric antibodies）,用人的恒定区基因片段代替鼠的恒定区基因，所得到的抗体同时含有人和鼠抗体的部分，称为人鼠嵌合抗体。,人,47,基因工程药物概述,11/22/2025,人源化抗体（,Humanized Antibodies),用鼠单克隆抗体的,CDR,替换人抗体的,CDR,所产生的抗体。,其编码基因大约包含,95,的人,DNA,和,5,的鼠,DNA,。,人源化抗体也称为改型抗体（,reshaped antibody,）,免疫原性更低,48,基因工程药物概述,11/22/2025,complimentarity determining regions,，,互补决定区。,是,Ig,分子上与抗原表位互补结合的区域,。,也是,可变区中氨基酸组成和排列顺序在不同,Ig,分子中变化更大的区域，又称为,高变区,（,hypervariable region,，,HVR）,或超变区。,CDR,49,基因工程药物概述,11/22/2025,50,基因工程药物概述,11/22/2025,Fab,抗体,只含抗体重链,VH,、,CH1,和轻链,VL、CL,的抗体。,如果恒定区片段是人源性的，称之为重组,Fab。,渗透性增强，免疫原性小,半衰期缩短（比全,IgG1,缩短,10,倍）,用于肿瘤成像诊断准确性达,95%,以上,Fab,段：即抗原结合片段（,fragment of antigen binding，Fab）。,51,基因工程药物概述,11/22/2025,ScFv,抗体,是由抗体轻链和重链可变区基因（,V,H,、V,L,）,通过一段编码连接肽基因拼接后表达形成的单链重组抗体。,VH,连接肽,VL,是具有抗原结合能力的最小抗体片段。,渗透性更强，半衰期缩短（比全,IgG1,缩短,10,倍）,对实体瘤显像明显强于传统单克隆抗体和,Fab,片段,缺点是抗原亲和力降低。,52,基因工程药物概述,11/22/2025,抗体融合蛋白,抗体基因片段与其他有治疗功能的蛋白基因的融合表达产物。可以增加治疗药物的靶向性。,例：抗体,-,细胞因子融合蛋白,53,基因工程药物概述,11/22/2025,（六）上市的治疗性抗体,重组抗体药物是基因重组药物的主体和生物制药业的支柱！,截止,2012,年底，美国,FDA,已批准上市,40,多种,治疗性抗体药物，种类占上市基因重组药物的,1/3,。,54,基因工程药物概述,11/22/2025,55,基因工程药物概述,11/22/2025,续上表,56,基因工程药物概述,11/22/2025,商品名,批准时间,说明,适应症,公司,Simponi(golimumab),2009-4-24,NS0,表达的,anti-TNF-,人源抗体,类风湿关节炎，强直性脊柱炎，银屑病,Centocor,Ilaris(canakinumab),2009-6-17,SP2/0,表达的,anti-IL-1,人源抗体,家族冷因性自体发炎症候和穆,-,韦二氏综合征,(CAPS),Novartis,Stelara(ustekinumab),2009-9-25,NS0,表达的,anti-P40(IL-12,和,IL-23,的亚基,),人源抗体,银屑病,Centocor,Arzerra(ofatumumab),2009-10-26,NS0,表达的,anti-CD20,的人源抗体,慢性淋巴细胞白血病,GlaxoSmithKline,Actemra(tocilizumab),2010-1-8,CHO,表达的,anti-IL6R,人源化抗体,类风湿关节炎,Genentech/Roche,2009,年,1,月,-2013,年,1,月,FDA,批准上市的治疗性抗体,-1,57,基因工程药物概述,11/22/2025,商品名,批准时间,说明,适应症,公司,Prolia(denosumab),2010-6-1,CHO,表达的,anti-RANKL,人源抗体,女性绝经后的骨质疏松,Amgen,Benlysta(belimumab),2011-3-10,动物细胞表达的,anti-BlyS,人源抗体,systemic lupus erythematosus(SLE),Human Genome Sciences and GSK,Xgeva(denosumab),2010-11-18,CHO,表达的,anti-RANKL,人源抗体,Osteolytic Bone Metastases of Solid Tumors,Amgen,Yervoy(ipilimumab),2011-3-25,CHO,表达的,anti-CTLA-4,人源抗体,Melanoma-Metastatic,Bristol-Myers Squibb,Nulojix(belatacept)Injection,2011-6-15,CHO(CTLA4-Ig),突变体,(L104 to E;A29 to Y),，,Fc,融合蛋白,抗移植排斥,Bristol-Myers Squibb,Adcetris(brentuximab vedotin)Injection,2011-8-19,anti-CD30,的抗体，与毒素偶联,主要用于霍奇金淋巴瘤的治疗,Seattle Genetics,Inc.,2009,年,1,月,-2013,年,1,月,FDA,批准上市的治疗性抗体,-2,58,基因工程药物概述,11/22/2025,商品名,批准时间,说明,适应症,公司,Adcetris(brentuximab vedotin)Injection,2011-8-19,anti-CD30,的抗体，与毒素偶联,主要用于霍奇金淋巴瘤的治疗,Seattle Genetics,Inc.,Eylea(aflibercept)Injection,2011-11-18,CHO,表达的,VEGFR-Fc,融合蛋白，相当于,anti-VEGF,抗体,用于黄斑变性，与,Lucentis,相似,Regeneron/Bayer,Perjeta(pertuzumab),2012-6-8,CHO,表达的另一种,anti-Her2,的产品，与,Herceptin,联用,治疗乳腺癌,Genentech,Zaltrap(ziv-aflibercept)Injection,2012-8-3,和,Eylea(aflibercept)Injection,是同一种产品,用于治疗结直肠癌,Regeneron/sanofi,ABthrax,，,2012-12-14,anti-PA,抗体,炭疽防治,GlaxoSmithKline,2009,年,1,月,-2013,年,1,月,FDA,批准上市的治疗性抗体,-3,59,基因工程药物概述,11/22/2025,我国,CFDA2013,年,9,月登记在案的国产治疗性抗体类药物,尼妥珠单抗注射液：,泰欣生，百泰生物药业有限公司。,为人源化,抗人表皮生长因子受体（,EGFR,）,单克隆抗体，,用于,EGFR,阳性表达的,/,期鼻咽癌。,碘,131I,肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液：,唯美生，上海美恩生物技术有限公司。,为,131,I,标记的重组抗肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体，,用于晚期肺癌的放射免疫治疗。,重组抗,CD25人源化单克隆抗体注射液,：,健尼哌,，上海中信国健药业股份有限公司。用于预防肾移植急性排斥反应的发生。,为我国自主研发的创新产品。,种类有限，主要依赖进口,60,基因工程药物概述,11/22/2025,我国,CFDA2013,年,9,月登记在案的,进口,治疗性抗体,类药物,托珠单抗注射液：,雅美罗，,Actemra,，,日本,。为,重组人源化,抗,IL-6,抗体,。,AR,治疗。,贝伐珠单抗注射液：,安维汀，,Avastin,，,瑞士,。人源化,抗,-VEGF,。,雷珠单抗注射液：,诺适得，,Lucentis,，,瑞士,。重组人源化,抗,VEGFR,单克隆抗体。,老年湿性黄斑变性。,利妥昔单抗注射液：,美罗华，,MabThera,，,瑞士,。重组鼠人嵌合,抗,CD20,抗体,。,注射用英夫利西单抗：,类克，,Remicade,，,荷兰,。,重组鼠人嵌合,抗,TNF-,抗体,。,阿达木单抗注射液：,修美乐，,HUMIRA,，,英国,。重组人源,抗,TNF-,抗体,。,西妥昔单抗注射液：,爱必妥，,Erbitux,，,德国,。,抗,EGFR,人鼠嵌合单克隆抗体，抗肿瘤。,注射用曲妥珠单抗：,赫赛汀，,Herceptin,，,瑞士,。,抗,HER2,人源化单抗，乳腺癌。,61,基因工程药物概述,11/22/2025,（七）上市抗体药物治疗靶点,CD3,、,CD11a,、,CD20,、,CD25,、,CD30,、,CD33,、,CD52,IL-1R,、,IL1-,、,IL-6,、,IL-6R,、,P40,（,IL-12,和,IL-23,的亚基）,TNF,、,TNFR,VEGF,、,VEGFR,、,EGFR,、,HER2,（,Human epidermal growth factor receptor2,，,人表皮生长因子受体,2,）,C,TLA-4,、,LFA-3,、,C5,、,IgE,、,RANKL,（,Receptor Activator for Nuclear Factor-,B Ligand,，核因子,B,受体活化因子配体）、,Blys,（,B lymphocyte stimulator,，,B,淋巴细胞刺激因子）、,PA,、,TPO,、呼吸道合胞病毒,F,蛋白、,4-integrin,（整合素）,作业：查阅上述治疗靶点的生物学意义及与对应抗体所治疗疾病的关系。,62,基因工程药物概述,11/22/2025,五、重组酶类药物应用现状,用于治疗,酶作用底物积累,或,酶促产物缺乏,导致的疾病。,63,基因工程药物概述,11/22/2025,酶底物积累导致疾病的例子,戈谢病（,Gaucher,s,病）：,-,葡萄糖脑苷脂酶活性异常,引起葡萄糖脑苷脂在组织巨噬细胞内蓄积而引发的疾病。,常见症状：肝、脾、骨髓中出现,Gauchers,细胞（饱含,葡萄糖脑苷脂的细胞）,，引发进行性肝、脾肿大、严重贫血和血小板减少等症状。,囊性纤维化：,是一种威胁生命的遗传病，是由跨膜调节因子,CFTR,蛋白的功能障碍性纤维化引起的疾病。气管中有含,高浓度,DNA,的黏稠脓性分泌物,，降低了肺功能并增加了感染机会。,64,基因工程药物概述,11/22/2025,酶促产物缺乏导致疾病的例子,纤溶酶缺乏,：,凝血与溶血,过程,失衡，血纤维蛋白凝块堵塞血管引起的,脑梗和心肌梗死等疾病。,65,基因工程药物概述,11/22/2025,FDA,重组上市的酶类药物,组织型纤溶酶原激活物（,tPA,）及其突变体：,用于急性心梗,溶栓,DNA,酶（,dornase alfa,）,：囊性纤维化。,葡糖脑苷脂酶（,Imiglucerase,）,：,Gauchers,病（戈谢病，高歇病）,尿酸水解酶（,rasburicase,）,：血浆尿酸症,粘多糖,-,-L-,艾杜糖醛酸水解酶,（,laronidase,）：粘多糖贮积病,半乳糖苷酶,-,（,Algasidase beta,）,：,Febry,病，法布里病。,葡萄糖苷酶：,庞培氏病，糖元病或糖元贮积症。心肌糖元贮积。,凝血酶（,rhThrombin,）,：,外科止血。,其他：,66,基因工程药物概述,11/22/2025,我国,CFDA2013,年,9,月登记的国产基因重组,酶类药物,注射用重组链激酶：,斯凯通，上海凯茂生物医药有限公司；国大欣通，青岛国大生物制药股份有限公司。,溶栓,注射用重组葡激酶：,依力通，成都地奥九泓制药厂；施爱克，通化玉金药业股份有限公司。,溶栓,注射用重组人尿激酶原：,普佑克，上海天士力药业有限公司；我国自行研制，拥有自主知识产权。,溶栓,重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物,：,瑞通立,，山东阿华生物药业有限公司。,溶栓,产品种类少，适应症少（仅限于溶栓）,67,基因工程药物概述,11/22/2025,血栓性疾病,血栓性疾病是由于,凝血与溶血,过程,失衡,所致血纤维蛋白凝块堵塞血管引起的疾病。,凝血：,血纤维蛋白原（溶解度很大）,血纤维蛋白单体（溶解度很低）,血纤维（血栓，溶解度更低）。,溶血:,纤溶酶水解纤维蛋白,68,基因工程药物概述,11/22/2025,溶栓药物作用的机制,激活无活性的血浆纤溶酶原,，形成有活性的纤溶酶，后者催化血栓主要基质纤维蛋白水解，使血栓溶解，血管再通。,纤溶酶原,（,plasminogen，Plg）,纤溶酶（,plasmin，Plm）,纤维蛋白水解,血栓溶解,69,基因工程药物概述,11/22/2025,mucopolysaccharidoses,，,MPS,。,是一种因,先天性粘多糖酶缺乏,、粘多糖贮积而累及多脏器的新陈代谢异常性疾病。,粘多糖贮积症,根据主要伤及的器官，分为肝型、心脏型、骨骼肌型等，,引起肝肥大、心脏肥大、骨骼肌无力等症状。,70,基因工程药物概述,11/22/2025,为遗传性,半乳糖苷酶活性降低,引起糖鞘脂在人体重要器官聚集诱发的疾病。,法布里病（,Fabry diseases,）,该病主要累及肾脏及心脏,。,71,基因工程药物概述,11/22/2025,我国,CFDA2013,年,9,月登记的进口基因重组,酶类药物,无。,问题：除了血栓性疾病，,FDA,用酶治疗的一些代谢性疾病在我国是否发生？我国临床对这些疾病是如何治疗的？,72,基因工程药物概述,11/22/2025,六、可溶性受体应用现状,我国,CFDA2013,年,9,月登记在案的国产可溶性受体上市产品：,注射用重组人,型肿瘤坏死因子受体,-,抗体融合蛋白,（益赛普，上海中信国健药业股份有限公司，,2012,）,用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎。机制：,TNF-,水平异常增高增加了这几种疾病的,严重程度。,73,基因工程药物概述,11/22/2025,类风湿性关节炎（,rheumatoid arthritis,，,RA,）,是一种以关节滑膜病变为主的慢性、全身性的炎性自身免疫病,病因尚未完全明确。但目前认为，最终引起病理变化的主要机制是：,自身变性,IgG,与其诱发的,IgM,类抗体（,类风湿因子，,RF,）形成的复合物沉积于小关节处引起机体损伤。,74,基因工程药物概述,11/22/2025,强直性脊柱炎（,ankylosing spondylitis,，,AS,）,是一种以骶髂关节、椎间关节病变为主的慢性炎性疾病，,临床主要表现为腰背颈臀髋部疼痛以及关节肿痛，严重者可发生,脊柱畸形和强直,。,75,基因工程药物概述,11/22/2025,银屑病（,psoriasis,）,是一种慢性、炎症性皮肤病，以角质形成细胞（,KC,）高度增生和炎症反应为特征。,俗称牛皮癣。,病因尚未完全明了，但众多研究表明，免疫因素与银屑病的发生及病理生理有密切关系。,76,基因工程药物概述,11/22/2025,七、基因重组亚单位疫苗应用现状,FDA,批准上市的疫苗（截止,2013,年,1,月）,酵母表达乙肝疫苗,(1986),。,酵母表达,HPV,（,人乳头瘤病毒）,疫苗（,Gardasil,）：预防宫颈癌。,昆虫细胞表达,HPV,双价疫苗：,Cervarix,，用于预防宫颈癌。,昆虫细胞表达流感疫苗：,Flublok,（,influenza vaccine,）：预防季节性流感。,77,基因工程药物概述,11/22/2025,宫颈癌是全球第二大妇女常见恶性肿瘤。,上世纪,70,年代，德国科学家哈拉尔德,楚尔,豪森,(Harald zur Hausen),发现，,感染人类乳头瘤病毒,(HPV),是诱发宫颈癌的主要病因。,HPV,病毒有,200,多型，约,70%,的宫颈癌病例由,HPV16,型和,HPV18,型病毒引起。,宫颈癌与,HPV,78,基因工程药物概述,11/22/2025,中文名“加卫苗”、“佳达修”等,，,是,FDA,批准的唯一一种预防,子宫颈癌,的疫苗。,可预防由,6,、,11,、,16,、,18,型,HPV,引起的宫颈癌、癌前病变或不典型增生病变以及生殖器疣。,接种对象：,9,岁女性。,Gardasil,79,基因工程药物概述,11/22/2025,中文名“卉研康”，,为葛兰素史克（,GSK,）研发生产的,二价（,16,、,18,型,HPV,）宫颈癌疫苗,。获,FDA,、欧盟、台湾、香港等批准上市。,接种对象：,9,岁女性。,Cervarix,80,基因工程药物概述,11/22/2025,重组乙肝疫苗：,酿酒酵母表达，,深圳康泰生物制品股份有限公司、北京天坛生物制品股份有限公司；,汉逊酵母表达，,华兰生物疫苗有限公司，大连汉信生物制药有限公司；,CHO,表达，,北京华尔盾生物技术有限公司、成都生物制品研究所有限责任公司、华北制药金坦生物技术股份有限公司、兰州生物制品研究所有限责任公司。,重组,B,亚单位,/,菌体霍乱疫苗（肠溶胶囊）：,可唯适，上海联合赛尔生物工程有限公司。,重组戊型肝炎疫苗,益可宁,：,大肠埃希菌表达，,厦门万泰沧海生物技术有限公司。,我国,CFDA2013,年,9,月登记在案的国产重组亚单位疫苗,81,基因工程药物概述,11/22/2025,可唯适,82,基因工程药物概述,11/22/2025,可唯适接种对象,83,基因工程药物概述,11/22/2025,益可宁,戊型肝炎是一种易发于青壮年和孕妇的病毒性肝炎,，通过食物、