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1 “迅猛新分子”白皮书 药明康德内容团队出品 2023 年 11 月 2 卷首语卷首语 当新分子浪潮汹涌而至当新分子浪潮汹涌而至 以细胞疗法、基因疗法、抗体偶联药物以及 RNA 疗法等为代表的新分子治疗模式，正迎来快速发展期。对于整个医药行业的研发格局，这些疗法无疑带来颠覆性的变革。从近年来已获批准新药和生物医药公司最新研发管线来看，新分子类型（New Modality）疗法的研发步伐越发疾进。全球监管机构也认识到其潜能，为其开发进程提供了众多指导及促进措施。毫无疑问，新分子疗法在疾病治疗中的优势备受瞩目。首先，如基因疗法、反义寡核苷酸（ASO）及 RNAi疗法等，能够靶向传统疗法无法靶向的疾病，为应对疾病提供更广泛治疗选择。即使对传统疗法可靶向的疾病，新分子类型疗法也有望提供更安全、更有效的治疗方式，造福更多患者。另一个优势在于，新分子治疗模式可以进行模块化设计，且其模块可根据不同靶点进行更换。这就意味着，随着技术平台的成熟，新疗法可以在相对较短时间内开发出精准的治疗方案。更重要的是，基因疗法与细胞疗法为“治愈”难治疾病提供了可能性，如通过一次治疗即有可能“治愈”疾病。例如，全球首位接受 CAR-T 治疗的患者 Emily Whitehead 已健康 10 年，另两名接受 CAR-T 治疗的成年患者也已健康十载。我们相信，随生物医药技术日新月异，各种创新治疗模式层出不穷，将对生物医药行业产生深远影响。不难预见，细胞和基因疗法发展迅猛，正在引领新一轮产业浪潮。同时，包括寡核苷酸疗法、蛋白降解剂、肽类药物等创新疗法也在同时积极发展，有望为患者提供更丰富的治疗选择。在此“迅猛新分子”白皮书中，我们将展现来自全球领域 50 多位新分子疗法先锋的独家访谈。他们将带来对于新分子类型药物研发现状、挑战和趋势的深刻洞见。让我们掀开新的篇章，并一道期盼，在创新力量的驱动下，生物医药产业的未来会更加蓬勃发展，也将更好地造福人类健康！3 目录目录 卷首语卷首语 .2 2 当新分子浪潮汹涌而至.2 综述综述 .5 5 一图看懂：新分子治疗大潮汹涌而来.5 攻克“不可成药”，这些进展你都知道吗？.9 批准数创新高，一文看懂细胞和基因疗法最新趋势.15 RNA 疗法时代，谁能成为产业“新宠儿”？.20 奇迹 or 契机？细胞与基因疗法的破局之道.24 人物访谈人物访谈 .2929 俞立教授领衔创立，天使轮融资超亿元，迈格松生物有何特色？.29 姜伟东博士创立，Pre-A 轮融资超 1 亿元，这家新锐有何特色？.34 立凌生物王文博博士：未来十年，TCR 疗法有望百花齐放！.38 领诺医药韩照中博士：创新药研发道路虽曲折，但前途是光明的！.43 吸引罗氏子公司超 1.9 亿美元合作，神曦生物有何特色？.48 邦耀生物郑彪博士：未来细胞可变成“微型药房”.53 让细胞疗法成为一劳永逸的治愈性疗法！这家新锐的策略是？.58 3 年攻克不可成药靶点进入临床，新锐凭何快速实现飞跃？.63 新景智源彭松明博士：两年内将推动 24 款 TCR-T 产品进入临床.71 1 亿美元助推反义寡核苷酸疗法，这家 RNA 新锐如何增强基因表达？.76 AAV 也能递送大型基因，这家新锐如何突破载体局限？.80 利用深度学习技术挑战“不可成药”界限，这家新锐打算怎么做？.83 首款基因疗法获批临床，C 轮融资达数亿元，辉大基因有何特色？.87 当 XDC 遇上纳米技术，将碰撞出怎样的火花？丨专访张富尧博士.92 泽生科技周明东博士：专注 23 年，只为患者开发中国原研新药！.96 柏全生物创始人许杰博士：抗肿瘤新靶点的探寻需要敬畏生命之心.101 聚焦“难以成药”靶点，3 款产品已进入临床，勤浩医药有何独特之处？.105 A+轮融资超亿元，首款产品即将申报上市，宁丹新药有何特色？.111 A+轮融资超 2 亿元，开发创新 rAAV 基因疗法，至善唯新有何特色？.116 贝斯生物徐天宏博士：立足碱基编辑等底层技术，开发突破性 CGT 疗法！.121 手握基因组“铅笔和橡皮”，我们能为患者带来什么？.126 可瑞生物谢兴旺博士：未来 10 年，TCR 疗法有望迎来这些里程碑进展！.131 更快发现新靶点，这种技术能打开研发新大门吗？.136 融资近一亿美元攻克“不可成药”，这家新锐打算怎么做？.139 用微生物攻克肿瘤微环境，他们是怎么做到的？|迅猛新分子.141 癌症为什么难治？要怪就怪这种 DNA.144 标新生物杨小宝博士：未来 10 年，蛋白降解药物将进入百花齐放的时代.147 重建人体免疫平衡，这种“活疗法”能如何治愈疾病？.151 利用表观遗传调控技术，打造新一代基因编辑疗法！.154 能啃下实体瘤这块硬骨头，新型细胞疗法有哪些独到之处？.159 坚持“源头创新，靶点前移”，做真正有临床价值的新药！.162 从根源治疗脱发！这家新锐正在开发让毛囊再生的独特方法.166 启明创投等看好，超 10 款 CAR-T 产品在开发，原启生物有何独特之处？.169 4 探索“无法治愈”疾病治愈可能性，开发新一代化学诱导通用型细胞药物.174 近 10 款新药在开发，旨在改写肿瘤免疫治疗，汉康生技的底气是什么？.179 可延长动物模型寿命 4 倍！听大咖说这种基因疗法有什么不同？.183 开发全球首创 Bi-XDC，这家公司的底气是什么？|专访黄保华博士.186 另辟蹊径，全新策略能否突破实体瘤细胞治疗挑战？|专访孙敏敏博士.190 单一疗法覆盖多种癌症抗原，“全能型”肿瘤 NK 细胞疗法是如何诞生的.195 半年内连获两轮融资，这家新锐如何攻坚核药“硬骨头”？.198 拓领博泰尹航教授：加速实验室成果转化，开发全新机制自免疾病药物.203 穿越“寒冬”，迎接基因治疗的光辉未来|专访微光基因 CEO 胡洋博士.209 克服递送难关，这种基因疗法如何针对疾病源头？.214 格博生物 CEO 卢刚博士：蛋白降解药物研发道阻且长，但未来可期.217 如何完全发挥基因疗法潜力？新锐公司创始人这么看.222 如何突破核酸药物递送瓶颈？听听大咖怎么说.225 下一代免疫疗法即将问世，体内细胞重编程技术有望引领潮流.228 环码生物王泽峰教授：环形 RNA 技术还“年轻”，未来“大有可为”！.231 治疗神经退行性疾病，基因疗法成功的关键是什么？.235 每年批准上百款基因疗法，关键是什么？.238 对话赛岚医药 CEO 吴海平博士：改变细胞“命运”，表观遗传药物开发未来可期！.240 加速干细胞疗法产业化，我们还需要做些什么？|对话血霁生物创始人.246 解决细胞疗法来源瓶颈，这家新锐打算这么做.252 礼来亚洲基金、启明创投、红杉中国等看好，士泽生物有何独特之处？.255 A 轮融资近一亿美元，这家新锐如何突破核酸药物递送瓶颈？.259 映恩生物朱忠远博士：以三代 ADC 为起点，在创新药物开发路上用心奔跑.262 5 综述 一图看懂：一图看懂：新分子治疗大潮汹涌而来新分子治疗大潮汹涌而来 日前，一张来自行业媒体 BioCentury 的图片在朋友圈里传开，引起广泛关注。这张图总结了细胞疗法、基因疗法、抗体偶联药物等新兴的新分子治疗模式，自 2011 年以来的获批趋势。趋势表明这些全新类型疗法问世的速度正不断加快，更好地造福全球病患。图片来源：BioCentury 官网（https:/ 地递送到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞的影响。早在 2000 年，首款 ADC 疗法 Mylotarg 就获得 FDA 加速批准上市，用于治疗急性髓系白血病患者。然而由于毒副作用，它在获批 10 年之后退市。抗体偶联药物的开发也一度陷入沉寂。这是因为，这个概念看似简单，但是在实际操作中面临多重挑战。其中将细胞毒性药物与抗体偶联在一起的连接子的作用至关重要。如果连接子太早释放药物，就会在血液中产生脱靶毒性；如果在靶细胞区域不能够有效释放载荷药物，又会影响对癌细胞的杀伤作用。因此，一个优秀的连接子要做到，对于载荷药物“不该释放时绝不放手，该释放时当机立断”。近年来，业界投入了大量的研发精力和资源用于优化抗体偶联药物的结构。随着关键技术的突破，抗体偶联药物终于破茧成蝶，接连获批。双特异性抗体的开发也需要面对疗法稳定性、递送模式和制造工艺方面的挑战。首款获批的双特异性 T细胞衔接蛋白 Blincyto 需要患者长时间持续接受静脉输注。随着双特异性抗体结构设计的完善，具有更长半衰期的双特异性抗体疗法不断出现，已经有上百款双抗疗法进入临床开发阶段。这些新分子治疗模式问世速度的加快，不但得益于研发瓶颈方面的突破，也体现了它们在治疗疾病上的优势。新分子治疗模式如何更好地造福病患？新分子治疗模式如何更好地造福病患？新分子治疗模式在治疗疾病方面上的优势体现在多个方面。首先，它们可以用于靶向传统治疗模式无法靶向的靶点，比如基因疗法，反义寡核苷酸（ASO）和 RNAi 疗法治疗的疾病中，致病基因突变虽然已经被发现很久，但是它们无法用传统小分子或者抗体疗法进行靶向，新治疗模式提供了靶向这些靶点的新手段。即便是针对可以被传统治疗模式靶向的靶点，新治疗模式也可以提供更安全、有效、造福更多患者的疗法。这在 HER2 靶向疗法上得到充分的体现，靶向 HER2 的多款 ADC 表现出卓越的疗效。近日，阿斯利康和第一三共联合开发的 Enhertu 首次给 HER2 低表达的乳腺癌患者提供了 HER2 靶向治疗选择。其次，多种新分子治疗模式具有可编程的模块式设计方式，这意味着随着技术平台的成熟，它们可以在较短的时间里根据不同的靶点，替换疗法设计中的模块，迅速开发出具有针对性的疗法。比如 RNAi 疗法和ASO 疗法都通过与 mRNA 序列的互补结合来产生治疗效果。只要改变寡核苷酸的序列，就可以针对不同的靶点，开发出全新的疗法。在今年的药明康德全球论坛上，Laronde 公司首席执行官 Diego Miralles 博士表示，这种可编程的疗7 法开发是提高生物医药产业研发效率的重要驱动力之一。这些可编程的新治疗模式，也给罕见病患者带来了希望。很多罕见病是由于基因中出现了罕见的基因突变，它们的患者人数稀少，甚至世界上只有一名患者。ASO 疗法可以通过与特定 RNA 结合，防止有毒蛋白的表达，或者改变 mRNA 的剪接，生成具有功能的蛋白。致力于开发 ASO 疗法的 Ionis 公司创始人 Stanley T.Crooke 博士已经成立了 n-Lorem 基金会，与学术机构和行业合作伙伴携手开发治疗超级罕见病患者的个体化 ASO 疗法。细胞疗法和基因疗法还提供了通过一次性治疗，“治愈”疾病的可能性。今年，首位接受 CAR-T 疗法治疗的儿童患者 Emily Whitehead 已经 10 年无癌了。今年在学术期刊 自然 上发表的论文中，全球知名 CAR-T 疗法专家 Carl June 教授领衔的团队发现，接受 CAR-T 治疗的两名成人患者也已经 10 年无癌。他表示：“基于这些结果，我们现在能总结说，CAR-T 疗法真的可以治愈癌症患者。”近日获得欧盟批准的基因疗法 Upstaza 的临床试验数据也显示，接受一次治疗后，患者的运动和认知功能改善可以持续 10 年之久。它们让“一次治疗，终身获益”的理想成为可能。展望未来展望未来 目前，多款双特异性抗体疗法处于 3 期临床开发阶段，不少双特异性抗体已经进入监管审评阶段，有望近日获得批准。比如，杨森公司的双特异性抗体 Tecvayli（teclistamab）已经获得欧洲药品管理局的人用药品委员会（CHMP）的推荐，有条件上市用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。罗氏的 Lunsumio（mosunetuzumab）已在欧盟获得批准，今年年底之前有望获得美国 FDA 的批准。艾伯维也计划在今年递交与 Genmab 合作开发的双特异性抗体疗法 epcoritamab 的上市申请。在基因疗法方面，未来一年中多款疗法可能获批上市，包括用于治疗 Leber遗传性视神经病变的 Lumevoq（lenadogene nolparvovec），治疗 地中海贫血的 betibeglogene autotemcel，治疗血友病 B 的etranacogene dezaparvovec，治疗血友病 A 的 valoctocogene roxaparvovec 等。更多的新分子治疗模式也在不断涌现，比如 CRISPR 基因编辑作为摘得诺奖桂冠的突破性发现，催生的体外基因编辑疗法 CTX001 有望今年递交监管申请，成为首个获批的基因编辑疗法。Intellia Therapeutics开发的体内编辑疗法也已经表现出治愈潜力。mRNA 技术在新冠疫苗开发领域获得成功之后，正在扩展到其它传染病和肿瘤学领域。全球的监管机构也认识到新分子治疗模式的潜力，并就其开发提供了多重指导和加速开发措施。比如，日前欧盟发布的优先药品（PRIME）认定 5 年分析报告显示，包含基因疗法和细胞疗法在内的先进治疗药物8 获得 PRIME 认定的比例最高。根据药明康德数据库的统计，最近 3 年里，基于新分子治疗模式的 23 款疗法和疫苗获得美国 FDA 的批准，约为 2019 年以前 FDA 批准的所有这类疗法总数的 150%。这些数据显示了新分子治疗浪潮汹涌而来的趋势。期待更多创新疗法早日问世，造福广大病患。（本文于 2022-08-10 发表于药明康德微信公众号）参 考 资 料：1 Letter from the Editor:new modalities to decorate your wall.Retrieved August 9,2022,from https:/ 9 攻克攻克“不可成药不可成药”，这些进展你都知道吗？，这些进展你都知道吗？纵观新药开发历史，“难以成药”的靶点始终是科学家们想要挑战的圣杯。随着首个 KRAS 抑制剂在去年获批上市，这一领域又掀起了一波新的热潮。在这篇文章中，我们将为大家回顾 2022年在解决“难以成药”难题上的诸多进展和突破，并展望这一领域的未来发展趋势。值得一提的是，今年这一领域共有 43 家新锐获得约 28.5 亿美元的早期融资。FDAFDA 新药：共价或别构抑制新药：共价或别构抑制 2022 年，FDA 批准了多款与“难以成药靶点”相关的新药，其中不乏一些具有里程碑式的创新疗法。考虑到这些疗法多为“first-in-class”新药，或是治疗某类疾病的“首款”疗法，这也表明一些“不可成药”或“难以成药”的靶点已成为过去，许多原先“无药可用”的患者的困境也将得到改善。20222022 年获年获 FDAFDA 批准的一些利用共价或别构机制结合靶点的新药（药明康德内容团批准的一些利用共价或别构机制结合靶点的新药（药明康德内容团队制图）队制图）今年 9 月，Sotyktu（deucravacitinib）成为首款获 FDA 批准上市的 TYK2 抑制剂。这款疗法在去年就被预测是今年的诸多重磅疗法之一，一方面，这是因为它是中重度银屑病口服疗法上，近 10 年来的首个创新；另一方面，这也是因为 TYK2 这个靶点的特殊性。10 作为 JAK 家族成员之一，TYK2 是一种介导 IL-23、IL-12 和 I 型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。由于激酶催化蛋白域结构上的相似性，靶向催化位点的激酶抑制剂往往不能获得很高的特异性。先前，科学家们就发现针对 TYK2 的抑制剂，也会抑制 JAK 家族的其他激酶，带来额外的副作用。而 deucravacitinib 则表明通过靶向结合假激酶（pseudokinase）蛋白域，可以更特异地抑制激酶活性，并生成具有临床效益的新药。这一全新的药物开发思路有望用于其他激酶，解决其他同样“难以成药”靶点的药物开发难题。今年 12 月，FDA 也批准了第二款直接抑制 KRAS 突变体活性的靶向疗法Mirati 公司 KRAS G12C 抑制剂 Krazati（adagrasib）。这一疗法的问世不仅为携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者提供新的治疗选择，也进一步宣告 KRAS 抑制剂的成功不是偶然。未来针对 KRAS 其他突变，乃至其他传统上“不可成药”靶点的疗法同样值得期待。除了这两款药物外，今年 FDA 批准的新药中还有数款药物同样使用共价抑制或别构抑制的机制（详见上表）。展望未来，辉瑞（Pfizer）开发的一款用于治疗斑秃的共价双激酶抑制剂ritlecitinib，以及 Sage Therapeutics 和渤健（Biogen）开发的用于治疗产后抑郁症和抑郁症的 GABAA 受体阳性别构调节剂 zuranolone 均已在美国递交上市申请，有望在 2023 年获得回复。这些疗法的进展，也从侧面反映了当下产业开发小分子药物的一些策略。蛋白降解疗法，未来的生力军蛋白降解疗法，未来的生力军 在共价抑制剂和别构抑制剂之外，以 PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解疗法在近年来取得飞速发展，也成为了未来攻克“难以成药”靶点的新希望。今年，此类技术朝着攻克“难以成药”靶点的目标迈出了勇敢的步伐，比如 Kymera Therapeutics 的 KT-333 已在今年正式进入临床，挑战知名的难成药靶点 STAT3。根据该公司最新信息，这款疗法已在剂量递增试验中显示出了实质性的靶点敲低作用，且未观察到剂量限制毒性。又比如 Plexium 公司今年获得 1.02 亿美元的融资开发新一代靶向蛋白降解疗法，而其中就包括一款选择性降解 IKZF2 转录因子的分子胶传统意义上说，转录因子是一类难成药的靶点。除了这些进展外，其他一些蛋白降解疗法主要集中于已知可成药的靶点，以做概念的进一步验证。譬如 Arvinas 开发的靶向降解雌激素受体（ER）的 PROTAC 蛋白降解剂 ARV-471 日前公布了最新数据，在治疗晚期或转移性 ER+/HER2-乳腺癌患者的 2 期临床试验中取得了 38%的临床获益率（CBR）。Nurix Therapeutics 的 BTK 靶向降解剂 NX-2127 在接受过多种前期治疗的复发/难治11 性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，也显示可以强力而且持久地降解 BTK，让多名患者获得有意义的临床获益。多项科学突破引人关注，未来可期多项科学突破引人关注，未来可期 2022 年，对于诸如 p53、Myc、WEE1 等“老大难”的不可成药靶点，多个科研团队设计出了可靠的针对性策略，并获得了令人欣喜的初步成果，为后续类似靶点的药物开发提供了可借鉴的路径。在靶向 p53 上，加州大学旧金山分校（UCSF）的 Kevan M.Shokat 教授团队开发了一款能够与 p53 Y220C 突变体结合的小分子共价化合物，并实现了把其热稳定性恢复到和野生型 p53 相当的程度。这一突破性研究有望打开靶向 p53 这一历史上“不可成药”靶点的大门。这一进展正是源自 KRAS 抑制剂带来的启示Shokat 教授的课题组已在靶向 KRAS 领域深耕多年。考虑到 RAS 蛋白本身缺乏可供药物结合的活性口袋，其团队在 2013 年的一篇自然论文中描述了将 KRAS G12C 突变体“锁死”在失活构象的“口袋”，为特异性抑制 KRAS G12C 突变体的活性提供了潜在靶标。这一思路有望同样应用于 p53 这个靶点。由 Shokat 教授联合创建的Nested Therapeutics 公司也在今年获得 9000 万美元助力，朝着这个目标发起冲击。与 RAS 蛋白类似，Myc 蛋白也缺乏典型的活性口袋，而且在有些情况下甚至没有固定的构象，很难被小分子药物靶向。耶鲁大学的蛋白降解先驱 Craig M.Crews 教授团队在其之前开发的PROTAC 蛋白降解技术基础上，又开发了一种靶向降解目标蛋白的新策略。由于 Myc 蛋白是一种转录因子，该团队将 Myc 结合的保守 DNA 序列与能够招募 E3 泛素连接酶的化学基团连接在一起，以求通过这种方式降解 Myc。体外实验显示，此种蛋白降解剂能够有效降低细胞内的 Myc 水平。研究人员表示，这种新技术不但可以降解 Myc 蛋白，同样也很容易拓展到靶向其它难以成药的转录因子。除了靶点抑制和蛋白降解，反向利用泛素化酶，稳定靶标蛋白也是一种极具潜力的成药策略。加州大学伯克利分校的 Daniel Nomura 教授团队与诺华生物医学研究所（NIBR）的研究人员合作开发了一种称为去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTACs）的新治疗模式，该方法能利用去泛素化酶，去除会被降解的靶标蛋白表面的泛素链，从而防止它们的降解并稳定蛋白水平。基于该机制，研究人员已开发了一款能够稳定肿瘤抑制蛋白 WEE1 激酶的 DUBTAC。今年 7 月，一家名为 Vicinitas Therapeutics 的新锐公司获得 6500 万美元的 A 轮融资，拓展这一技术。12 投资赋能技术，别开蹊径解决不可成药投资赋能技术，别开蹊径解决不可成药 今年，针对解决“不可成药”靶点，投资人们也展现出了相当的热忱。对新锐公司的早期（B轮及 B 轮前）投融资活动分析表明，投资人关注该领域的多种发展方向2022 年，这一领域共计有 43 家新锐获得了约 28.5 亿美元的融资。从早期投资结果我们可以发现，专注于开发赋能性技术的公司或平台更受亲睐。这些新锐公司的创新药物发现技术可能更好地模拟生物系统，提高研发速度和规模，让对化学空间的探索更为有效和广泛。2022 年，多家“平台型”或“发现引擎”公司获得了投资人的关注，以下列举几家典型的公司：Odyssey Therapeutics 在 B 轮融资中获得了 1.68 亿美元。通过结合人工智能和机器学习，该公司期望能更好地设计分子，并挑战那些已被验证但尚无上市的解决方案的靶点；OMass Therapeutics 在 B 轮融资中获得了 1 亿美元。它则利用天然质谱技术（Native MS）观察天然状态下的膜蛋白生物学，发现这些蛋白靶点上的天然变构结合位点，从而筛选可用于经过高度验证但难以成药的靶点的先导化合物；由诺奖得主 Robert Lefkowitz 教授共同创建的 Septerna 在 A轮融资中获得了 1 亿美元。该公司基于其独有的 Native Complex 技术平台，能够在细胞环境之外重现 GPCR 的天然结构、功能和动力学，并基于结构进行药物筛选和设计。除了创新药物开发平台，使用新方式抑制或降解具挑战性靶点的公司也是投融资的热点。Triana Biomedicines 公司在 A 轮融资中获得了 1.1 亿美元。该公司致力于开发基于 E3 泛素连接酶的分子胶，其药物发现引擎能够搜索 600 多种不同的 E3 连接酶，根据适应症和靶点挑选最佳E3 连接酶进行药物开发；Bonum Therapeutics 是一家专注于开发基于其专有别构调节平台的条件性活化药物的公司，在 A 轮融资中获得了 9300 万美元。其新闻稿称，其开发的创新抗癌药物能在接触到肿瘤靶点后主动“变形”，精准抗癌的同时还能避免药物的副作用；GluBio Therapeutics 也在今年完成了两次 A 轮融资，总计获得近 7200 万美元。该公司正在开发分子胶和双特异性靶向蛋白降解剂。结语结语 2022 年，朝着攻克“难以成药”靶点的难题，医药产业们迈出了多个坚实的步伐无论是新药获批、临床进展、学术研究，都有一些可圈可点的进展。此外，多家具有潜力的公司也获得了资金的积极支持，有望为未来带来崭新的活力。我们相信，这些阶段性的进展，仅仅只是开始，13 还有太多”不可成药“的靶点等着我们去攻克。我们也期待在 2023 年能看到更多在这一领域上的好消息！（本文于 2022-12-28 发表于药明康德微信公众号）分析方法论：本次统计包括 2022 年 1 月 1 日12 月 19 日发布投融资新闻，且针对“难以成药”靶点的新锐公司（定义为针对 KRAS 等知名不可成药靶点，或使用共价抑制、别构抑制、蛋白降解、蛋白稳定等创新技术开发主要管线），仅统计融资轮次在 B 轮及之前，且融资金额大于 1000 万美元的融资事件。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。考虑到汇率会随时间发生变化，融资总数仅做参考，详细融资情况还请见附件。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额）未被纳入列表。参考资料：1 U.S.Food and Drug Administration Approves Sotyktu(deucravacitinib),Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis.Retrieved September 9,2022,from https:/ 2 Mirati Therapeutics Announces U.S.FDA Accelerated Approval of KRAZATI(adagrasib)as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)with a KRASG12C Mutation.Retrieved December 12,2022,from https:/ 3 FDA and EMA Accept Regulatory Submission for Pfizers Ritlecitinib for Individuals 12 Years and Older with Alopecia Areata.Retrieved September 9,2022 from https:/ 4 Sage Therapeutics and Biogen Present Further Analyses from Phase 3 SKYLARK Study of Zuranolone in Postpartum Depression at the European College of Neuropsychopharmacology(ECNP)Congress.Retrieved October 17,2022 from https:/ 5 Kymera Therapeutics Doses First Patients in Phase 1 Oncology Trials of STAT3 and IRAKIMiD Degraders KT-333 and KT-413.Retrieved June 15,2022 from https:/ 6 Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38%in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial(VERITAC).Retrieved November 22,2022 from https:/ 7 Nurix Therapeutics Announces Positive Dose Finding Data in Chronic Lymphocytic Leukemia and Advances NX-2127 to Next Phase of Clinical Development.Retrieved May 26,2022,from https:/ 8 Guiley and Shokat,(2022).A small molecule reacts with the p53 somatic mutant Y220C to rescue wild-type thermal stability.Cancer Discovery,https:/doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0381 14 9 Nested Therapeutics Launches With$125 Million Financing.Retrieved October 7,2022,from https:/ 10 Samarasinghe et al.,(2022).OligoTRAFTACs:A generalizable method for transcription factor degradation.RSC Chemical Biology,DOI:10.1039/d2cb00138a 11 Henning et al.,(2022).Deubiquitinase-targeting chimeras for targeted protein stabilization.Nature Chemical Biology,https:/doi.org/10.1038/s41589-022-00971-2 12 Vicinitas Therapeutics Launches With$65 Million in Series A Financing to Advance Precision Medicines to Stabilize Key Proteins to Treat Disease.Retrieved July 28,2022 from https:/ 13 ODYSSEY THERAPEUTICS ANNOUNCES OVERSUBSCRIBED$168 MILLION SERIES B FINANCING.Retrieved October 13,2022,from https:/ OMass Therapeutics Raises$100 Million in Series B Financing to Progress Drug Pipeline in Immunology and Rare Diseases.Retrieved December 26,2022，from https:/ Septerna Launches With$100 Million Series A Financing to Expand the Frontier of GPCR-Targeted Medicines Using the Native Complex Platform.Retrieved January 27,2022,from https:/ TRIANA Biomedicines Launches With$110M to Unlock the Full Potential of Molecular Glues.Retrieved April 7,2022,from https:/ 17 Bonum Therapeutics Announces a$93M Series A Financing to Advance a Novel and Validated Class of Conditionally Active Therapies.Retrieved November 15,2022 from https:/ 18 GluBio Completes Series A+Financing of$22 Million to Advance the Development of Novel TPD Drugs.Retrieved December 26,2022,from https:/ 15 批准数创新高，一文看懂细胞和基因疗法最新趋势批准数创新高，一文看懂细胞和基因疗法最新趋势 2022 年对于全球生物医药产业来说并不容易。如果要从这特殊的一年中寻找闪光点，则一定有细胞和基因疗法的一席之地。今年在全球范围内，共有至少 8 款创新的细胞和基因疗法获批，为历年来新高。多家新锐在 2022 年获得风投融资，致力于解决细胞和基因疗法领域创新疗法开发面对的挑战。在今天的这篇盘点中，药明康德内容团队也将和大家一道回顾这一领域近期的进展，并展望这一领域的未来发展趋势。目标：每年批准目标：每年批准 2020 款细胞和基因疗法款细胞和基因疗法 作为一类新兴的治疗模式，细胞和基因疗法自诞生起就得到了产业的厚望。几年前，美国 FDA曾预计到 2025 年，每年批准的细胞和基因疗法能达到 10-20 个！而今年，全球共有 8 款细胞和基因疗法获批，朝着这个目标迈出了坚实的一步。从获批的适应症上看，今年问世的基因疗法大多以治疗罕见病为主。其中不少基因疗法在各自疾病领域实现零的突破，成为针对这些疾病批准的首款基因疗法，这包括了首款直接注入大脑的基因疗法，以及首款治疗血友病 B 成人患者的基因疗法等。值得一提的是，今年也有一款治疗膀胱癌的基因疗法获批，昭示着这一疗法类型有望突破罕见病的局限，造福更多病患。根据 FDA 的新闻稿，它也是治疗这一适应症的首款基因疗法。再将视线切换到细胞疗法。本年度，全球首个“现货型”同种异体 T 细胞免疫疗法获批，代表了细胞疗法领域的新突破。另一款获批的细胞疗法则由传奇生物与 Janssen 共同带来。它靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。后浪已至，未来已来后浪已至，未来已来 未来的突破，源自今日的创新。当前，细胞和基因疗法仍面临着递送、治疗效力、以及安全性等多个方面的挑战。针对这些瓶颈，医药产业也从未停止创新的脚步。今年取得硕果的多项进展，有望在未来转化为击败病魔的利器。今年在这一领域最受关注的新闻之一，莫过于个体化 TCR-T 疗法的曙光了。利用 CRISPR/Cas9基因编辑技术，科学家们成功改造了免疫细胞，使其能特异性识别每名患者的癌细胞，并发动集中攻击。该研究在顶级学术期刊自然上发表，其官方新闻也指出，这是个体化基因编辑和抗16 癌细胞疗法这两大热门领域的首次交汇，有望给癌症治疗带来深远的影响。88 款细胞和基因疗法在款细胞和基因疗法在 20222022 年得到年得到 FDAFDA 或欧盟委员会的批准（药明康德内容团队制或欧盟委员会的批准（药明康德内容团队制图）图）17 另一项发表在科学上的研究同样值得关注。该研究使用创新的 mRNA 技术，直接在小鼠体内生成 CAR-T 细胞。这也有望解决离体细胞疗法在制造工艺方面的挑战。同期的一篇观点文章指出，它使得个体化免疫疗法向着易获取、廉价的方向，迈出了重要一步。此外在今年底，细胞疗法也与单碱基编辑擦出了完美的火花。一名患有 T 细胞急性淋巴细胞白血病的小女孩在用尽了所有的治疗方案后，接受了一种特殊 CAR-T 疗法的治疗。这种疗法采用了单碱基编辑技术，去除了 T 细胞表面的一些特定蛋白，使其能在精准攻击癌细胞的同时不会“自相残杀”。截至目前，这名幸运的小患者已经半年不受癌症的侵扰。主导这项疗法背后的团队也期望将其疗法尽快应用于临床。除了让细胞疗法“如虎添翼”，基因编辑疗法在 2022 年也迎来了临床应用的新机遇。今年，一款治疗高血脂的单碱基编辑疗法进入临床，完成首名患者给药。这不仅是单碱基编辑疗法的突破，也是使用这一工具治疗常见疾病的新尝试。正如不少行业媒体所言，这是基于 CRISPR 的基因编辑技术用于治疗常见病迈出的重要一步。布局未来，投资人看好哪些方向？布局未来，投资人看好哪些方向？细胞和基因疗法的未来发展趋势将是如何？在今年的投融资趋势中，我们或许可以管中窥豹，得见一二。在 2022 年，细胞和基因疗法领域共有 95 起融资事件，涉及 94 家新锐公司（有一家公司同年获得两轮融资），总计获得 43.6 亿美元融资。从这些新锐公司的技术平台上看，其核心技术均剑指制约领域发展的诸多瓶颈。在所有的公司中，数目最多的当属专注于开发专有载体的新锐，体现基因疗法的递送依然是行业中最为关注的问题。在传统的 AAV、腺病毒、慢病毒和脂质纳米颗粒之外，这些新锐有的在开发全新的病毒载体，以求实现精准的组织递送，或是